Ingrédients actifs : Témozolomide
Temodal 5 mg gélules
Temodal 20 mg gélules
Temodal 100 mg gélules
Temodal 140 mg gélules
Temodal 180 mg gélules
Temodal 250 mg gélules
Pourquoi utiliser Temodal ? Pourquoi est-ce?
Temodal contient un médicament appelé témozolomide. Ce médicament est un agent anticancéreux.
Temodal est utilisé pour traiter des formes spécifiques de tumeur cérébrale :
- chez les adultes ayant un glioblastome multiforme diagnostiqué pour la première fois. Temodal est initialement utilisé en association avec la radiothérapie (phase de traitement concomitante) puis seul (phase de traitement en monothérapie).
- chez les enfants de 3 ans et plus et chez les patients adultes atteints d'un gliome malin, tel qu'un glioblastome multiforme ou un astrocytome anaplasique. Temodal est utilisé dans ces cancers qui rechutent ou progressent après un traitement standard.
Contre-indications Quand Temodal ne doit pas être utilisé
Ne prenez pas Temodal
- si vous êtes allergique au témozolomide ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
- si vous avez déjà eu une réaction allergique à la dacarbazine (un médicament anticancéreux, parfois appelé DTIC). Les signes d'une réaction allergique comprennent des démangeaisons, un essoufflement ou une respiration sifflante, un gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge.
- si le nombre de certains types de cellules sanguines est sévèrement réduit (myélosuppression), comme le nombre de globules blancs et de plaquettes. Ces cellules sanguines sont importantes pour lutter contre les infections et pour une bonne coagulation du sang. Votre médecin fera des analyses de sang pour s'assurer qu'il y a suffisamment de cellules pour commencer le traitement.
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Temodal
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Temodal,
- car il doit être soigneusement observé pour le développement d'une forme sévère d'infection pulmonaire appelée pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PCP). Si vous êtes un patient diagnostiqué pour la première fois (glioblastome multiforme), vous pouvez recevoir Temodal pendant 42 jours en association avec une radiothérapie. Dans ce cas, votre médecin vous prescrira également des médicaments pour vous aider à prévenir ce type de pneumonie (PCP).
- si vous avez déjà eu ou pourriez avoir actuellement une infection par l'hépatite B. En effet, Temodal peut provoquer la réactivation de l'hépatite B, qui dans certains cas peut être fatale. Avant de commencer le traitement, les patients seront soigneusement examinés par leur médecin pour vérifier s'il existe des signes de cette infection.
- si vous avez un faible nombre de globules rouges (anémie), de globules blancs et de plaquettes, ou des problèmes de coagulation sanguine avant de commencer le traitement, ou si vous les développez pendant le traitement.Votre médecin peut décider de réduire votre dose, d'arrêter, d'arrêter ou de modifier votre traitement. Vous pouvez également avoir besoin d'autres traitements. Dans certains cas, il peut être nécessaire d'arrêter de prendre Temodal.Des échantillons de votre sang seront testés fréquemment pendant le traitement pour vérifier les effets secondaires de Temodal sur vos cellules sanguines.
- car vous pouvez avoir un faible risque de développer d'autres troubles des cellules sanguines, y compris la leucémie.
- si vous avez des nausées (envie de vomir) et/ou des vomissements qui sont des effets indésirables très fréquents de Temodal (voir rubrique 4), votre médecin peut vous prescrire un médicament (un antiémétique) pour aider à prévenir les vomissements. Si vous vomissez fréquemment avant ou pendant le traitement, demandez à votre médecin quel est le meilleur moment pour prendre Temodal jusqu'à ce que les vomissements soient maîtrisés. Si vous vomissez après avoir pris une dose, n'en prenez pas une deuxième le même jour.
- si vous avez de la fièvre ou des symptômes d'infection, contactez immédiatement votre médecin.
- si vous avez plus de 70 ans, vous pourriez être plus sujet aux infections, aux ecchymoses ou aux saignements.
- si vous avez des problèmes de foie ou de rein, votre dose de Temodal devra peut-être être ajustée.
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce médicament aux enfants de moins de 3 ans car il n'a pas été étudié. Les informations concernant les patients de plus de 3 ans ayant pris Temodal sont limitées.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet de Temodal
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.
Avertissements Il est important de savoir que :
Grossesse, allaitement et fertilité
Si vous êtes enceinte, pensez l'être ou envisagez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament. En effet, il ne doit pas être traité par Temodal pendant la grossesse, sauf indication claire de votre médecin.
Des précautions contraceptives efficaces doivent être prises tant par les hommes que par les femmes qui prennent Temodal (voir également « Fécondité masculine » ci-dessous).
Vous devez arrêter d'allaiter si vous êtes traitée par Temodal.
Fertilité masculine
Temodal peut provoquer une infertilité permanente. Les patients de sexe masculin doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces et ne pas essayer d'avoir un enfant pendant 6 mois après l'arrêt du traitement. Il est recommandé de se renseigner sur le stockage du sperme avant de commencer le traitement.
Conduire et utiliser des machines
Temodal peut vous rendre fatigué ou somnolent. Dans ce cas, ne conduisez pas et n'utilisez pas d'outils, de machines ou de vélos jusqu'à ce que vous voyiez les effets de ce médicament sur vous (voir rubrique 4).
Temodal contient du lactose
Temodal contient du lactose (un type de sucre). Si votre médecin vous a dit que vous aviez une « intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament.
Posologie et mode d'utilisation Comment utiliser Temodal : Posologie
Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
Posologie et durée du traitement
Votre médecin déterminera votre dose de Temodal. Cela dépend de votre taille (taille et poids) et, si vous avez une tumeur récurrente, de tout traitement de chimiothérapie antérieur.
D'autres médicaments (antiémétiques) peuvent être prescrits à prendre avant et/ou après la prise de Temodal pour prévenir ou contrôler les nausées et les vomissements.
Les patients atteints de glioblastome multiforme ont été diagnostiqués pour la première fois :
Si vous êtes un patient qui a reçu un diagnostic de cancer pour la première fois, le traitement se déroulera en deux étapes :
- Temodal est initialement associé à la radiothérapie (phase concomitante)
- Par la suite, Temodal est administré seul (phase de monothérapie).
Pendant la phase concomitante, votre médecin commencera Temodal à la dose de 75 mg/m2 (dose habituelle). Vous prendrez cette dose tous les jours pendant 42 jours (jusqu'à un maximum de 49 jours) en association avec la radiothérapie. Votre dose de Temodal peut être retardée ou arrêtée en fonction du nombre de vos cellules sanguines et de la façon dont vous gérez le médicament pendant la phase concomitante.
Une fois la radiothérapie terminée, vous arrêterez le traitement pendant 4 semaines. Cela donnera à votre corps une chance de récupérer.
Ensuite, elle commencera la monothérapie.
Pendant la phase de monothérapie, la dose et la façon dont vous prenez Temodal seront différentes. Votre médecin déterminera votre dose correcte. Il peut y avoir jusqu'à 6 périodes de traitement (cycles). Chacun dure 28 jours. Vous prendrez votre nouvelle dose de Temodal seule une fois par jour pendant les 5 premiers jours (« jours de thérapie ») de chaque cycle. La première dose sera de 150 mg/m2. Ensuite, 23 jours sans Temodal suivront. Ainsi les 28 jours du cycle de traitement sont atteints.
Après le jour 28, le cycle suivant commencera. Vous prendrez à nouveau Temodal une fois par jour pendant 5 jours suivis de 23 jours sans Temodal. La dose de Temodal peut être ajustée, retardée ou arrêtée en fonction de votre numération formule sanguine et de la façon dont vous gérez le médicament au cours de chaque cycle de traitement.
Patients atteints de tumeurs réapparues ou aggravées (gliomes malins, tels que glioblastome multiforme ou astrocytome anaplasique) traités par Temodal seul :
Une cure de Temodal dure 28 jours. Vous prendrez Temodal seul une fois par jour pendant les 5 premiers jours. Cette dose quotidienne dépend des traitements chimiothérapeutiques antérieurs.
Si vous n'avez pas été préalablement traité par chimiothérapie, votre première dose de Temodal sera de 200 mg/m2 une fois par jour pendant les 5 premiers jours. Si vous avez déjà été traité par chimiothérapie, votre première dose de Temodal sera de 150 mg/m 2 une fois par jour pendant les 5 premiers jours.
Pendant les 23 prochains jours, vous ne recevrez plus Temodal. Cela complètera le cycle de 28 jours.
Après le jour 28, le cycle suivant commencera. Vous prendrez à nouveau Temodal une fois par jour pendant cinq jours, suivis de 23 jours sans Temodal.
Avant chaque nouveau cycle, vous recevrez des analyses de sang pour voir si la dose de Temodal doit être modifiée. Sur la base des résultats de vos analyses de sang, votre médecin peut modifier votre dose pour le cycle suivant.
Comment prendre Temodal
Prenez votre dose prescrite de Temodal une fois par jour, de préférence à la même heure chaque jour.
Prenez les gélules à jeun ; par exemple, au moins une heure avant le petit déjeuner.
Avalez la ou les gélules entières avec un verre d'eau. Ne pas ouvrir, écraser ou mâcher les gélules. Si la gélule est endommagée, éviter tout contact de la poudre avec la peau, les yeux ou le nez. De la poudre doit entrer en contact avec votre yeux ou le nez, rincez la zone touchée avec de l'eau.
Selon la dose prescrite, il peut être nécessaire de prendre plusieurs gélules à la fois, éventuellement avec des dosages différents (teneur en principe actif en mg). La couleur de l'enveloppe de la gélule est différente pour chaque dosage (voir tableau ci-dessous).
Vous devez vous assurer que vous comprenez et rappelez-vous ce qui suit :
- combien de capsules vous devez prendre pour votre dose quotidienne. Demandez à votre médecin ou pharmacien de l'écrire (y compris la couleur).
- quels sont les jours de prise de la thérapie.
Révisez la dose avec votre médecin chaque fois que vous devez commencer un nouveau cycle, car elle peut être différente du cycle précédent.
Prenez toujours Temodal en suivant exactement les indications de votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien. Des erreurs lors de la prise de ce médicament peuvent nuire gravement à votre santé.
Si vous oubliez de prendre Temodal
Prenez la dose oubliée dès que possible dans la même journée. Si une journée entière s'est écoulée, contactez votre médecin. Ne prenez pas de dose double pour compenser une dose oubliée, à moins que votre médecin ne vous l'ait demandé.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop de Temodal
Si vous avez accidentellement pris plus de gélules que prescrit, contactez immédiatement votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Temodal
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Contactez immédiatement votre médecin si vous ressentez :
- une réaction allergique (hypersensibilité) sévère (urticaire, respiration sifflante ou autre difficulté à respirer),
- saignement incontrôlé,
- crises (convulsions),
- fièvre,
- maux de tête intenses qui ne disparaissent pas.
Le traitement par Temodal peut entraîner une réduction de certains types de cellules sanguines. Cela peut entraîner une augmentation des ecchymoses ou des saignements, de l'anémie (nombre réduit de globules rouges), de la fièvre et une résistance réduite aux infections. La réduction du nombre de cellules sanguines est généralement de courte durée. Dans certains cas, elle peut être prolongée et conduire à une forme très sévère d'anémie (anémie aplasique). Votre médecin contrôlera régulièrement votre sang et décidera si un traitement spécifique est nécessaire. Dans certains cas, la dose de Temodal sera réduite ou le traitement terminé.
Effets secondaires des études cliniques :
Temodal en association avec la radiothérapie dans le glioblastome nouvellement diagnostiqué
Les patients recevant Temodal en association avec la radiothérapie peuvent présenter des effets secondaires différents de ceux rapportés par les patients recevant Temodal seul. Les effets secondaires suivants peuvent survenir et nécessiter des soins médicaux.
Très fréquent (peut affecter plus de 1 personne sur 10) :
perte d'appétit, maux de tête, constipation (difficulté à évacuer les selles), nausées (envie de vomir), vomissements, éruption cutanée, perte de cheveux, fatigue.
Fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
infections de la bouche, infections des plaies, diminution du nombre de cellules sanguines (neutropénie, thrombocytopénie, lymphopénie, leucopénie), augmentation de la glycémie, perte de poids, modifications de l'état mental ou de la vigilance, anxiété/dépression, somnolence, difficulté à parler, problèmes d'équilibre, vertiges, confusion , perte de mémoire, difficulté de concentration, incapacité à s'endormir ou à rester endormi, sensation de picotement, ecchymoses, tremblements, vision anormale ou confuse, vision double, déficience auditive, essoufflement, toux, caillots sanguins dans les jambes, rétention d'eau, jambes enflées , diarrhée, douleurs à l'estomac ou abdominales, brûlures d'estomac, maux d'estomac, difficulté à avaler, bouche sèche, irritation ou rougeur de la peau, peau sèche, démangeaisons, faiblesse douleurs musculaires, douleurs articulaires, douleurs musculaires, uriner fréquemment, difficulté à retenir l'urine, réaction allergique , fièvre, blessure à la roue radio pia, gonflement du visage, douleur, changement de goût, tests de la fonction hépatique anormaux.
Peu fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :
symptômes grippaux, taches rouges sous-cutanées, hypokaliémie, prise de poids, changements d'humeur, hallucinations et troubles de la mémoire, paralysie partielle, troubles de la coordination, troubles sensoriels, perte partielle de la vision, yeux secs ou douloureux, surdité, infection de l'oreille moyenne, bourdonnements dans le oreilles, mal d'oreille, palpitations (lorsque vous pouvez entendre votre rythme cardiaque), caillots sanguins dans les poumons, hypertension artérielle, pneumonie, inflammation des voies nasales, bronchite, rhume ou grippe, ballonnements gastriques, difficulté à contrôler les selles, hémorroïdes, desquamation de la peau , sensibilité accrue de la peau au soleil, changements de couleur de la peau, transpiration accrue, lésions musculaires, maux de dos, difficulté à uriner, saignements vaginaux, impuissance sexuelle, menstruations absentes ou abondantes, irritation vaginale, douleurs mammaires, bouffées de chaleur, frissons i, décoloration de la langue, modification de la perception des odeurs, soif, troubles dentaires.
Temodal seul dans le gliome réapparu ou aggravé
Les effets secondaires suivants peuvent survenir et nécessiter des soins médicaux.
Très fréquent (peut affecter plus de 1 personne sur 10) :
diminution du nombre de cellules sanguines (neutropénie ou lymphopénie, thrombocytopénie), perte d'appétit, maux de tête, vomissements, nausées (envie de vomir), constipation (difficulté à évacuer les selles), fatigue.
Fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
perte de poids, somnolence, étourdissements, sensation de picotement, essoufflement, diarrhée, douleurs abdominales, maux d'estomac, éruption cutanée, démangeaisons, perte de cheveux, fièvre, faiblesse, frissons, malaise, douleur, changement de goût.
Peu fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :
diminution du nombre de cellules sanguines (pancytopénie, anémie, leucopénie).
Rare (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000) :
toux, infections, y compris la pneumonie.
Très rare (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000) :
rougeur de la peau, urticaire (papules), éruption cutanée, réactions allergiques.
Autres effets secondaires :
Des cas d'élévation des enzymes hépatiques ont été fréquemment rapportés. Des cas d'augmentation de la bilirubine, des problèmes d'écoulement de la bile (cholestase), des hépatites et des lésions hépatiques, y compris une insuffisance hépatique entraînant la mort, ont été rapportés de manière peu fréquente.
De très rares cas d'éruption cutanée sévère avec gonflement de la peau, y compris sur la paume des mains et la plante des pieds ou des rougeurs douloureuses de la peau et/ou des cloques sur le corps ou dans la bouche ont été observés. Informez immédiatement votre médecin si ces cas surviennent.
De très rares cas d'effets indésirables pulmonaires ont été observés avec Temodal. Les patients présentent généralement un essoufflement et une toux. Informez votre médecin si vous remarquez l'un de ces symptômes.
Dans de très rares cas, les patients prenant Temodal et des médicaments similaires peuvent présenter un faible risque de développer des cancers secondaires, y compris la leucémie.
Des infections à cytomégalovirus nouvelles ou réactivées (récurrentes) et des infections réactivées par le virus de l'hépatite B ont été rapportées peu fréquemment.
Des cas de diabète insipide ont été rarement rapportés. Les symptômes du diabète insipide comprennent l'excrétion d'une grande quantité d'urine et une sensation de soif.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère. Cela inclut tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration (voir Annexe V). effets indésirables que vous pouvez aider fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants, de préférence dans une armoire verrouillée. L'ingestion accidentelle peut causer la mort des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette et la boîte.La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Présentation de la bouteille
Ne pas conserver au dessus de 30°C.
Conservez les gélules dans le flacon d'origine pour les protéger de l'humidité.
Gardez le flacon bien fermé.
Présentation en sachet
Ne pas conserver au dessus de 30°C.
Informez votre pharmacien si vous remarquez des changements dans l'apparence des gélules.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
Les autres informations
Ce que contient Temodal
- La substance active est le témozolomide.
- Temodal 5 mg gélules : chaque gélule contient 5 mg de témozolomide.
- Temodal 20 mg gélules : chaque gélule contient 20 mg de témozolomide.
- Temodal 100 mg gélules : chaque gélule contient 100 mg de témozolomide.
- Temodal 140 mg gélules : chaque gélule contient 140 mg de témozolomide.
- Temodal 180 mg gélules : chaque gélule contient 180 mg de témozolomide.
- Temodal 250 mg gélules : chaque gélule contient 250 mg de témozolomide.
Les autres ingrédients sont :
- contenu de la gélule : lactose anhydre, silice colloïdale anhydre, glycolate d'amidon sodique de type A, acide tartrique, acide stéarique (voir rubrique 2 « Temodal contient du lactose »).
- enveloppe de la gélule :
- Temodal 5 mg gélules : gélatine, dioxyde de titane (E171), laurylsulfate de sodium, oxyde de fer jaune (E172), carmin d'indigo (E132),
- Temodal 20 mg gélules : gélatine, dioxyde de titane (E171), laurylsulfate de sodium, oxyde de fer jaune (E172),
- Temodal 100 mg gélules : gélatine, dioxyde de titane (E171), laurylsulfate de sodium, oxyde de fer rouge (E172),
- Temodal 140 mg gélules : gélatine, dioxyde de titane (E 171), laurylsulfate de sodium, carmin d'indigo (E 132),
- Temodal 180 mg gélules : gélatine, dioxyde de titane (E171), laurylsulfate de sodium, oxyde de fer jaune (E172) et oxyde de fer rouge (E172),
- Temodal 250 mg gélules : gélatine, dioxyde de titane (E171), laurylsulfate de sodium. encre d'imprimerie : gomme laque, propylène glycol, eau purifiée, hydroxyde d'ammonium, hydroxyde de potassium et oxyde de fer noir (E 172).
Description de l'apparence de Temodal et contenu de l'emballage
- Les gélules de Temodal 5 mg ont un corps blanc opaque, une coiffe verte opaque et sont imprimées à l'encre noire.
- Les gélules de Temodal 20 mg ont un corps blanc opaque, une coiffe jaune opaque et sont imprimées à l'encre noire.
- Les gélules de Temodal 100 mg ont un corps blanc opaque, une coiffe rose opaque et sont imprimées à l'encre noire.
- Les gélules de Temodal 140 mg ont un corps blanc opaque, une coiffe bleue et sont imprimées à l'encre noire.
- Les gélules de Temodal 180 mg ont un corps blanc opaque, une coiffe orange opaque et sont imprimées à l'encre noire.
- Les gélules de Temodal 250 mg ont un corps et une coiffe blancs opaques et sont imprimées à l'encre noire.
Présentation de la bouteille
Les gélules à usage oral sont disponibles dans des flacons en verre ambré contenant 5 ou 20 gélules.
La boîte contient une bouteille.
Présentation en sachet
Les gélules à usage oral sont disponibles dans des boîtes contenant 5 ou 20 gélules, qui sont individuellement scellées dans des sachets.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus récente, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
TEMODAL 100 MG GÉLULES DURES
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule contient 100 mg de témozolomide.
Excipient à effet notoire:
Chaque gélule contient 175,7 mg de lactose anhydre.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule (capsule).
Les gélules ont un corps blanc opaque, une coiffe rose opaque et sont imprimées à l'encre noire.
"Temodal" est imprimé sur la coque. "100 mg", le logo Schering-Plow et deux bandes sont imprimés sur le corps.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
Temodal est indiqué dans le traitement de :
• patients adultes avec un premier diagnostic de glioblastome multiforme en association avec la radiothérapie (RT) et plus tard en monothérapie.
• patients pédiatriques ≥ 3 ans, adolescents et adultes atteints d'un gliome malin, tel qu'un glioblastome multiforme ou un astrocytome anaplasique, qui présentent une rechute ou une progression après un traitement standard.
04.2 Posologie et mode d'administration
Temodal ne doit être prescrit que par des médecins expérimentés dans le traitement oncologique des tumeurs cérébrales.
Un traitement antiémétique peut être administré (voir rubrique 4.4).
Dosage
Patients adultes avec un premier diagnostic de glioblastome multiforme
Temodal est administré en association avec une radiothérapie focale (phase concomitante) puis en monothérapie jusqu'à 6 cycles de témozolomide (TMZ) (phase en monothérapie).
Phase simultanée
Le TMZ est administré par voie orale à la posologie quotidienne de 75 mg/m2 pendant 42 jours en association avec une radiothérapie focale (60 Gy administrés en 30 fractions). Aucune réduction de dose n'est recommandée, mais sur la base de critères de toxicité hématologiques et non hématologiques, des décisions hebdomadaires seront prises pour retarder ou interrompre l'administration de TMZ. L'administration de TMZ peut être poursuivie pendant la période concomitante de 42 jours (jusqu'à un maximum de 49 jours) si toutes les conditions suivantes sont remplies :
• nombre absolu de neutrophiles (NAN) ≥ 1,5 x 109 / L
• nombre de thrombocytes ≥ 100 x 109 / l
• Critères Communs de Toxicité (CTC) pour la toxicité non hématologique ≤ Grade 1 (sauf alopécie, nausées et vomissements).
Une numération formule sanguine complète doit être effectuée chaque semaine pendant le traitement. Le traitement par TMZ doit être interrompu temporairement ou définitivement pendant la phase concomitante sur la base des critères de toxicité hématologiques et non hématologiques indiqués dans le Tableau 1.
a : Le traitement concomitant par TMZ peut être poursuivi lorsque toutes les conditions suivantes sont remplies : nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 109 / L ; nombre de thrombocytes ≥ 100 x 109 / L; Toxicité non hématologique CTC ≤ Grade 1 (sauf alopécie, nausées, vomissements).
Phase de monothérapie
Quatre semaines après la fin de la phase concomitante TMZ + RT, TMZ est administré jusqu'à 6 cycles en monothérapie. La dose du Cycle 1 (monothérapie) est de 150 mg/m2 une fois par jour pendant 5 jours suivis de 23 jours sans traitement. Au début du Cycle 2, la posologie est augmentée à 200 mg/m2 si le CTC de toxicité non hématologique pour le Cycle 1 est de Grade ≤ 2 (sauf alopécie, nausées et vomissements), le nombre absolu de neutrophiles (NAN) est ≥ 1,5 x 109 / l et le nombre de thrombocytes est ≥ 100 x 109 / l. Si la dose n'est pas augmentée jusqu'au cycle 2, aucune augmentation de dose ne peut être effectuée dans les cycles suivants. Une fois augmentée, la dose restera à 200 mg/m2 par jour pendant les 5 premiers jours de chaque cycle suivant, à moins qu'une toxicité ne se produise. Les réductions de dose et les interruptions de traitement pendant la phase de monothérapie doivent être effectuées conformément aux tableaux 2 et 3.
Une numération formule sanguine complète doit être effectuée au jour 22 (21 jours après la première dose de TMZ) pendant le traitement. La posologie doit être réduite ou l'administration interrompue conformément au tableau 3.
Tableau 2. Niveaux de dose de TMZ en monothérapie
Tableau 3. Réduction ou arrêt de la dose de TMZ pendant la monothérapie
a : Les niveaux de dose de TMZ sont répertoriés dans le tableau 2.
b : TMZ doit être arrêté si :
• le niveau de dose -1 (100 mg/m2) provoque toujours une toxicité inacceptable
• la même toxicité non hématologique de grade 3 persiste après réduction de dose (sauf alopécie, nausées, vomissements).
Patients adultes et pédiatriques âgés d'au moins 3 ans atteints d'un gliome malin récurrent ou évolutif :
La thérapie implique un traitement de 28 jours. Chez les patients n'ayant pas préalablement subi de chimiothérapie, le TMZ est administré par voie orale à la posologie de 200 mg/m2 une fois par jour pendant les 5 premiers jours suivi d'une « interruption de traitement de 23 jours pour un total de 28 jours ». la dose est de 150 mg/m2 une fois par jour, à augmenter au deuxième cycle à 200 mg/m2 une fois par jour pendant 5 jours en l'absence de toxicité hématologique (voir rubrique 4.4).
Populations particulières
Population pédiatrique
Chez les patients âgés de 3 ans ou plus, TMZ ne doit être utilisé que dans les cas de gliome malin récurrent ou évolutif. L'expérience chez ces enfants est très limitée (voir rubriques 4.4 et 5.1) La sécurité et l'efficacité de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale
La pharmacocinétique du TMZ chez les patients présentant une fonction hépatique normale est comparable à celle des patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou modérée. Aucune donnée n'est disponible sur l'administration de TMZ chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de l'enfant) ou une insuffisance rénale. Sur la base des propriétés pharmacocinétiques du TMZ, il est peu probable qu'une réduction de dose soit nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou un degré quelconque d'insuffisance rénale. Cependant, TMZ doit être administré avec prudence chez ces patients.
Patients âgés
L'analyse pharmacocinétique de population des patients âgés de 19 à 78 ans a montré que la clairance du TMZ n'est pas affectée par l'âge. Cependant, chez les patients âgés (> 70 ans), il semble y avoir un risque accru de neutropénie et de thrombocytopénie (voir rubrique 4.4).
Mode d'administration
Les gélules de Temodal doivent être prises à jeun.
Les gélules doivent être avalées entières avec un verre d'eau et ne doivent pas être ouvertes ni mâchées.
Si des vomissements surviennent après l'administration de la dose, une deuxième dose ne peut pas être administrée le même jour.
04.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Hypersensibilité à la dacarbazine (DTIC).
Myélosuppression sévère (voir rubrique 4.4).
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Infections opportunistes et réactivation des infections
Des infections opportunistes (telles que pneumonie à Pneumocystis jirovecii) et une réactivation d'infections (telles que VHB, CMV) ont été observées au cours du traitement par TMZ (voir rubrique 4.8).
Pneumonie de Pneumocystis jirovecii
Les patients qui ont reçu du TMZ en association avec la RT dans une étude pilote après le programme de traitement prolongé de 42 jours se sont avérés particulièrement à risque de développer une pneumonie Pneumocystis jirovecii (PCP). Par conséquent, pour tous les patients recevant TMZ et RT de manière concomitante pendant un schéma thérapeutique de 42 jours (avec un maximum de 49 jours), quel que soit le nombre de lymphocytes, une prophylaxie de la PCP est nécessaire. En cas de lymphopénie, les patients doivent poursuivre la prophylaxie jusqu'à ce que la lymphopénie ait régressé à un grade ≤ 1.
Une récurrence plus large de la PCP peut être observée lorsque le TMZ est administré selon un schéma posologique plus long. Cependant, tous les patients traités par TMZ, en particulier ceux prenant des stéroïdes, doivent être étroitement surveillés pour le développement de PCP, quel que soit le schéma posologique. Des cas d'insuffisance respiratoire fatale ont été rapportés chez des patients recevant du TMZ, en particulier en association avec la dexaméthasone ou d'autres stéroïdes.
VHB
Des cas d'hépatite due à la réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), avec une issue fatale dans certains cas, ont été rapportés.Les experts en maladies hépatiques doivent être consultés avant de commencer le traitement chez les patients ayant une sérologie positive de l'hépatite B (y compris ceux ayant une maladie active). Les patients doivent être surveillés et pris en charge de manière appropriée pendant le traitement.
Hépatotoxicité
Des lésions hépatiques, y compris une insuffisance hépatique mortelle, ont été rapportées chez des patients traités par TMZ (voir rubrique 4.8). Des tests de base de la fonction hépatique doivent être effectués avant de commencer le traitement. Si les résultats sont anormaux, les médecins doivent évaluer le rapport bénéfice/risque, y compris la possibilité d'une insuffisance hépatique mortelle, avant de commencer TMZ. Pour les patients suivant un traitement de 42 jours, les tests de la fonction hépatique doivent être répétés à mi-parcours. Pour tous les patients, des tests de la fonction hépatique doivent être effectués après chaque cycle de traitement. Pour les patients présentant une insuffisance hépatique significative, les médecins doivent peser le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement. Une toxicité hépatique peut survenir plusieurs semaines ou plus après le dernier traitement par le témozolomide.
Tumeurs
Des cas de syndrome myélodysplasique et de tumeurs malignes secondaires, y compris la leucémie myéloïde, ont également été très rarement rapportés (voir rubrique 4.8).
Thérapie antiémétique
Les nausées et les vomissements sont très fréquents avec le TMZ.
Avant ou après l'administration de TMZ, un traitement antiémétique peut être indiqué.
Patients adultes avec un premier diagnostic de glioblastome multiforme
La prophylaxie antiémétique est recommandée avant la dose initiale de la phase concomitante alors qu'elle est fortement recommandée pendant la phase de monothérapie.
Patients atteints de gliome malin récurrent ou évolutif
Chez les patients qui ont présenté des vomissements sévères (grade 3 ou 4) au cours des cycles de traitement précédents, un traitement antiémétique peut être nécessaire.
Paramètres de laboratoire
Une myélosuppression, y compris une pancytopénie prolongée, peut survenir chez les patients traités par TMZ, ce qui peut entraîner une anémie aplasique, conduisant dans certains cas à une issue fatale. Dans certains cas, l'exposition à des médicaments concomitants associés à une anémie aplasique, y compris la carbamazépine, la phénytoïne et le sulfaméthoxazole/triméthoprime, complique l'évaluation.Les paramètres de laboratoire suivants doivent être évalués avant l'administration : NAN 1,5 x 109 / l et numération plaquettaire ≥ 100 x 109 / L. Une numération formule sanguine complète et hebdomadaire doit être effectuée au jour 22 (21 jours après la première administration) ou dans les 48 heures jusqu'à ce que le NAN soit > 1,5 x 109 / l et que la numération plaquettaire soit > 100 x 109 / L. Si l'ANC se réduit en plaquettes, il est de 2, 150 mg/m2 et 200 mg/m2.La dose minimale recommandée est de 100 mg/m2.
Population pédiatrique
Il n'y a pas d'expérience clinique avec l'utilisation de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans. L'expérience clinique chez les enfants plus âgés et les adolescents est très limitée (voir rubriques 4.2 et 5.1).
Patients âgés (> 70 ans)
Les patients âgés semblent être plus à risque de neutropénie et de thrombocytopénie que les plus jeunes. Par conséquent, TMZ doit être administré avec une prudence particulière aux patients âgés.
Patients masculins
Il doit être conseillé aux hommes traités par TMZ de ne pas procréer avant 6 mois après la dernière dose et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant le début du traitement (voir rubrique 4.6).
Lactose
Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Dans une étude de phase I distincte, l'administration de TMZ avec la ranitidine n'a pas modifié l'absorption du témozolomide ni l'exposition à son métabolite actif, le monométhyl triazénoimidazole carboxamide (MTIC).
L'administration de TMZ avec de la nourriture entraîne une diminution de 33 % de la Cmax et une diminution de 9 % de l'aire sous la courbe (AUC).
Comme il ne peut être exclu que la modification de la Cmax ait une signification clinique, Temodal doit être administré sans nourriture.
L'évaluation pharmacocinétique de population des études de phase II a révélé que l'administration concomitante de dexaméthasone, de prochlorpérazine, de phénytoïne, de carbamazépine, d'ondansétron, d'antagonistes des récepteurs H2 ou de phénobarbital n'a pas modifié la clairance du TMZ. L'administration concomitante d'acide valproïque est associée à une diminution légère mais statistiquement significative de la clairance du TMZ.
Aucune étude n'a été réalisée pour déterminer l'effet du TMZ sur le métabolisme ou l'élimination d'autres médicaments. Cependant, comme le TMZ ne subit pas de métabolisme hépatique et se caractérise par une faible liaison aux protéines, il est peu probable qu'il affecte la pharmacocinétique d'autres médicaments ( voir paragraphe 5.2).
L'utilisation de TMZ en association avec d'autres agents myélosuppresseurs peut augmenter le risque de myélosuppression.
Population pédiatrique
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
04.6 Grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'y a pas de données sur les femmes enceintes. Une toxicité tératogène et/ou fœtale a été démontrée dans des études précliniques chez le rat et le lapin traités avec 150 mg/m2 de TMZ (voir rubrique 5.3). Temodal ne doit pas être administré aux femmes enceintes. Si une utilisation pendant la grossesse est envisagée, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
L'heure du repas
On ne sait pas si le TMZ est excrété dans le lait maternel ; par conséquent, l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par TMZ.
Femmes en âge de procréer
Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser des méthodes contraceptives efficaces pour éviter une grossesse pendant leur traitement par TMZ.
Fertilité masculine
Le TMZ peut avoir des effets génotoxiques.Par conséquent, il doit être conseillé aux hommes traités par TMZ de ne pas procréer avant 6 mois après la dernière dose et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant le début du traitement en raison d'une possible infertilité irréversible associée au traitement par TMZ.
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
TMZ a une influence minime sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines en raison de l'apparition de fatigue et de somnolence (voir rubrique 4.8).
04.8 Effets indésirables
Expérience des essais cliniques
Chez les patients traités par TMZ, soit en traitement concomitant par RT, soit en monothérapie après RT pour un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué, soit en monothérapie chez les patients présentant un gliome récidivant ou évolutif, les effets indésirables très fréquents rapportés sont similaires et sont : nausées, vomissements, constipation , anorexie, maux de tête et fatigue. Des convulsions ont été très fréquemment rapportées chez les patients avec un glioblastome multiforme diagnostiqué pour la première fois qui ont reçu une monothérapie, et des éruptions cutanées ont été très fréquemment rapportées chez les patients avec un glioblastome multiforme diagnostiqué pour la première fois qui ont pris du TMZ en même temps que la RT et également en monothérapie et fréquemment dans les gliomes récidivants. La plupart des effets indésirables hématologiques sont rapportés comme fréquents ou très fréquents dans les deux indications (Tableaux 4 et 5) ; la fréquence des notes 3-4 des valeurs de laboratoire est donnée après chaque tableau.
Dans les tableaux, les effets indésirables sont classés en fonction de la classe du système d'organes et de leur fréquence. Les classes de fréquence sont définies selon les conventions suivantes : Très fréquent (≥ 1/10) ; Commun (≥ 1/100,
Diagnostic précoce du glioblastome multiforme
Le tableau 4 répertorie les effets indésirables survenus au cours du traitement chez les patients atteints d'un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué pendant les phases de traitement concomitant et en monothérapie.
* Un patient randomisé dans le bras RT seule a reçu TMZ + RT.
Résultats de laboratoire
Une myélosuppression (neutropénie et thrombocytopénie), connue pour sa toxicité dose-limitante pour la plupart des agents cytotoxiques, y compris le TMZ, a été observée. Lorsque des anomalies biologiques s'ajoutent aux effets indésirables pendant la phase concomitante et la phase de monothérapie, des anomalies des neutrophiles de grade 3 ou 4, y compris des événements neutropéniques, ont été observées chez 8 % des patients. Des modifications thrombocytaires de grade 3 ou 4, y compris des événements thrombocytopéniques, ont été observées chez 14 % des patients recevant du TMZ.
Gliome malin récurrent ou évolutif
Dans les études cliniques, les effets indésirables liés au traitement les plus fréquents ont été des troubles gastro-intestinaux, à savoir des nausées (43 %) et des vomissements (36 %). Ces événements étaient généralement de grade 1 ou 2 (0 à 5 épisodes de vomissements en 24 heures), spontanément résolutifs ou rapidement contrôlés par un traitement antiémétique conventionnel. L'incidence des nausées et vomissements sévères était de 4 %.
Le tableau 5 répertorie les effets indésirables retrouvés au cours des essais cliniques dans les gliomes malins récidivants ou évolutifs et suite à la mise sur le marché de Temodal.
Résultats de laboratoire
Une thrombocytopénie et une neutropénie de grade 3 ou 4 sont survenues respectivement chez 19 % et 17 % des patients traités pour un gliome malin. Cela a entraîné une hospitalisation et/ou l'arrêt du traitement par TMZ chez 8 % et 4 % des patients, respectivement. La myélosuppression était prévisible (généralement au cours des premiers cycles, avec un nadir entre le jour 21 et le jour 28), et la récupération était rapide généralement dans les 1 -2 semaines Aucun signe de myélosuppression cumulative n'a été observé. La présence de thrombocytopénie peut augmenter le risque de saignement et la présence de neutropénie ou de leucopénie celui d'infections.
Sexe
Dans une analyse pharmacocinétique de population issue d'essais cliniques, il y avait 101 femmes et 169 hommes pour lesquels la numération des neutrophiles nadir était disponible et 110 femmes et 174 hommes pour lesquelles la numération plaquettaire nadir était disponible. , et une thrombocytopénie (contre 3 %, chez les femmes par rapport aux hommes, au cours du premier cycle de traitement) ont été trouvées. Dans un ensemble de données de 400 sujets atteints de gliome récurrent, une neutropénie de grade 4 est survenue chez 8 % des femmes. vs 4 % des hommes et thrombocytopénie de grade 4 chez 8 % des femmes vs 3% des hommes, dans le premier cycle de thérapie. Dans une étude portant sur 288 sujets atteints d'un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué, une neutropénie de grade 4 est survenue chez 3 % des femmes. vs 0 % des hommes et thrombocytopénie de grade 4 chez 1 % des femmes vs 0% d'hommes, dans le premier cycle de thérapie.
Population pédiatrique
Le TMZ oral a été étudié chez des patients pédiatriques (âgés de 3 à 18 ans) atteints d'un gliome récurrent du tronc cérébral ou d'un astrocytome récurrent de haut grade, selon un schéma posologique quotidien pendant 5 jours tous les 28 jours. Bien que les données soient limitées, la tolérance chez les enfants devrait être similaire à celle des adultes. La sécurité de TMZ chez les enfants âgés de moins de 3 ans n'a pas été établie.
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables graves supplémentaires suivants ont été identifiés au cours de l'exposition post-commercialisation :
† Y compris les cas avec issue fatale
* Fréquences estimées sur la base d'études cliniques pertinentes.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après l'autorisation du médicament est importante, car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament.Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via l'Agence italienne du médicament. , site web : http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Surdosage
Des doses de 500, 750, 1 000 et 1 250 mg/m2 (dose totale par cycle sur 5 jours) ont été évaluées cliniquement chez les patients. La toxicité hématologique était dose-limitante et rapportée à chaque dose, mais devrait être plus sévère à des doses plus élevées. Un patient a reçu un surdosage de 10 000 mg (dose totale en cycle unique, sur 5 jours) et les effets indésirables rapportés étaient la pancytopénie, la pyrexie, l'échec multifonctionnel et le décès. Des cas de patients prenant la dose recommandée pendant plus de 5 jours (jusqu'à 64 jours) ont signalé des effets indésirables, notamment une ablation de la moelle osseuse, avec ou sans infection, dans certains cas graves et prolongés et entraînant la mort. En cas de surdosage, une évaluation hématologique est nécessaire. Des mesures de soutien devraient être instituées au besoin.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques - Autres agents alkylants, code ATC : L01A X03.
Mécanisme d'action
Le témozolomide est un triazène qui subit une conversion chimique rapide, à pH physiologique, en le composé actif monométhyl triazénoimidazole carboxamide (MTIC). On pense que la cytotoxicité du MTIC est principalement due à l'alkylation en position O6 7 de la guanine avec une alkylation supplémentaire en position N. On pense que les lésions cytotoxiques qui se développent par la suite impliquent une réparation aberrante de l'adduit méthylique.
Efficacité et sécurité cliniques
Diagnostic précoce du glioblastome multiforme
Un total de 573 patients ont été randomisés pour recevoir soit TMZ + RT (n = 287) soit RT seul (n = 286). Les patients du bras TMZ + RT ont reçu simultanément du TMZ (75 mg/m2) une fois par jour, du premier jour de RT jusqu'au dernier jour de RT, pendant 42 jours (avec un maximum de 49 jours). de TMZ en monothérapie (150 à 200 mg/m) les jours 1 à 5 de chaque cycle de 28 jours, jusqu'à un maximum de 6 cycles, commençant 4 semaines après la fin de la RT. Le bras témoin n'a reçu que la RT. La prophylaxie contre la pneumonie a été requis pendant la RT et la thérapie combinée avec TMZ. Pneumocystis jirovecii (PCP).
TMZ a été administré comme traitement de secours dans la phase de suivi chez 161 patients sur les 282 (57 %) du bras RT seule et chez 62 patients sur les 277 (22 %) du bras TMZ + RT.
L"Taux de dangerosité (HR) pour la survie globale était de 1,59 (IC à 95% pour HR = 1,33 - 1,91) avec un log-rank p vs 10%) est plus élevé dans le bras RT + TMZ. L'ajout concomitant de TMZ à la RT, suivi de TMZ seul, dans le traitement des patients atteints d'un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué, a démontré une augmentation statistiquement significative de la survie globale (OS) par rapport à la RT seule.
Les résultats de l'étude n'étaient pas cohérents dans le sous-groupe de patients présentant un indice de performance faible (OMS PS = 2, n = 70), chez qui la survie globale et le délai de progression étaient similaires dans les deux bras. Cependant, un niveau de risque inacceptable ne semble pas être présent dans ce groupe de patients.
Gliome malin récurrent ou évolutif
Les données d'efficacité clinique chez les patients atteints de glioblastome multiforme en progression ou en rechute (statut de performance de Karnofsky [KPS] ≥ 70) après chirurgie et RT ont été obtenues dans deux essais cliniques avec le TMZ oral. L'une menée sur 138 patients (dont 29 % avaient déjà reçu une chimiothérapie) était non comparative et l'autre, menée avec TMZ vs procarbazine chez 225 patients (dont 67 % avaient déjà subi une chimiothérapie à base de nitrosourée) ont été randomisés dans le groupe témoin actif. Dans les deux études, le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP) définie par IRM ou l'aggravation neurologique. Dans l'étude non comparative, la SSP à 6 mois était de 19 %, la survie sans progression médiane était de 2,1 mois et la la survie était de 5,4 mois.L'incidence de la réponse objective (ORR) basée sur l'IRM était de 8 %.
Dans l'étude randomisée contrôlée par traitement actif, la SSP à 6 mois était significativement plus élevée pour le TMZ que pour la procarbazine (21 % contre 8 %, respectivement - Pchi-carré p = 0,008) avec une SSP médiane de 2,89 et 1,88, respectivement. mois ( test du log-rank p = 0,0063). La survie médiane pour le TMZ et la procarbazine était de 7,34 et 5,66 mois, respectivement (test du log rank p = 0,33). A 6 mois, le pourcentage de patients survivants était significativement plus élevé dans le bras TMZ (60 %) que dans le bras procarbazine (44 %) (Khi-carré p = 0,019). Un bénéfice a été observé chez les patients ayant déjà subi une chimiothérapie avec un KPS ≥ 80.
Les données sur le délai d'aggravation de l'état neurologique étaient favorables pour le TMZ par rapport à la procarbazine ainsi que les données sur le délai d'aggravation de l'état de performance (diminution du KPS à
Astrocytome anaplasique récurrent
Dans une étude prospective multicentrique de phase II évaluant l'innocuité et l'efficacité du TMZ oral dans le traitement des patients atteints d'astrocytome anaplasique à la première rechute, la SSP à 6 mois était de 46 %. La SSP médiane était de 5, 4 mois. Survie globale médiane Le taux de réponse, basé sur l'évaluation du réviseur central, était de 35% (13 RC et 43 PR) pour la population en intention de traiter (ITT) n = 162 Une maladie stable a été rapportée pour 43 patients. la survie sans événement pour la population ITT était de 44% avec une médiane de survie sans événement de 4,6 mois ; ces résultats sont similaires à ceux de la survie sans progression. Pour la population éligible à l'histologie, les résultats d'efficacité étaient similaires. Réalisation d'un objectif radiologique la réponse ou le maintien de l'absence de progression était fortement associé au maintien ou amélioration de la qualité de vie.
Population pédiatrique
Le TMZ oral a été étudié chez des patients pédiatriques (âgés de 3 à 18 ans) atteints d'un gliome récurrent du tronc cérébral ou d'un astrocytome récurrent de haut grade, selon un schéma posologique quotidien pendant 5 jours tous les 28 jours. La tolérance au TMZ était similaire chez les adultes.
05.2 Propriétés pharmacocinétiques
Le TMZ est spontanément hydrolysé à pH physiologique principalement sous sa forme active, le 3-méthyl-(triazén-1-yl) imidazole-4-carboxamide (MTIC). Le MTIC est spontanément hydrolysé en 5-amino-imidazole-4-carboxamide (AIC), un intermédiaire connu dans la biosynthèse des purines et des acides nucléiques, et en méthylhydrazine, que l'on pense être la forme alkylante active. ADN principalement dans les positions O6 7 et N de la guanine. Concernant l'AUC de TMZ, l'exposition au MTIC et à l'AIC est respectivement de 2,4% et 23%. In vivo, t1/2 du MTIC était similaire à celui du TMZ, et égal à 1,8 h.
Absorption
Après administration orale chez des patients adultes, le TMZ est rapidement absorbé, avec des pics de concentration atteints dès 20 minutes après l'administration (temps moyens compris entre 0,5 et 1,5 heures). Après l'administration orale de TMZ marqué au 1414C, l'excrétion fécale moyenne de C sur 7 jours après la dose était de 0,8 %, démontrant une absorption complète.
Distribution
Le TMZ se caractérise par une faible tendance à se lier aux protéines (10 % à 20 %) et ne devrait donc pas interagir avec des agents qui se lient fortement aux protéines.
Les études TEP chez l'homme et les données précliniques suggèrent que le TMZ traverse rapidement la barrière hémato-encéphalique et est présent dans le LCR. La pénétration du LCR a été confirmée chez un patient ; l'exposition au LCR calculée sur la base de l'ASC du TMZ était d'environ 30 % de celle du plasma, conforme aux données animales.
Élimination
La demi-vie (t1 / 2) dans le plasma est d'environ 1,8 heures. La principale voie d'élimination du 14C est par les reins. Après administration orale, environ 5 à 10 % de la dose sont récupérés sous forme inchangée dans les urines en 24 heures. heures et le reste est excrété sous forme d'acide témozolomide, de 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC) ou de métabolites polaires non identifiés.
Les concentrations plasmatiques augmentent en fonction de la dose. La clairance plasmatique, le volume de distribution et la demi-vie sont indépendants de la dose.
Populations particulières
L'analyse pharmacocinétique de population a montré que la clairance plasmatique du TMZ était indépendante de l'âge, de la fonction rénale et de l'usage du tabac. Dans une étude pharmacocinétique distincte, les profils pharmacocinétiques plasmatiques chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée étaient similaires à ceux observés chez les patients présentant une fonction hépatique normale.
Les patients pédiatriques avaient une ASC plus élevée que les patients adultes ; cependant, la dose maximale tolérée (MDT) était de 1 000 mg/m2 par cycle chez les enfants et les adultes.
05.3 Données de sécurité précliniques
Des études de toxicité à cycle unique (5 jours de traitement et 23 jours sans traitement), 3 et 6 cycles chez le rat et le chien ont été menées. Les cibles de toxicité primaires comprenaient la moelle osseuse, le système lymphoréticulaire, les testicules et le tractus gastro-intestinal, et à des doses plus élevées, qui ont été fatales chez 60 à 100 % des rats et des chiens testés, une dégénérescence rétinienne s'est produite. La plupart des effets toxiques étaient réversibles, à l'exception des effets indésirables affectant le système reproducteur masculin et la dégénérescence rétinienne. Cependant, étant donné que les doses conduisant à une dégénérescence rétinienne se situent dans la fourchette des doses létales et qu'aucun effet comparable n'a été observé dans les essais cliniques, aucune pertinence clinique n'a été attribuée à ce résultat.
Le TMZ est un agent alkylant embryotoxique, tératogène et génotoxique. Le TMZ est plus toxique chez les rats et les chiens que chez les humains, et la dose clinique approche la dose létale la plus faible pour les rats et les chiens. La réduction liée à la dose des leucocytes et des plaquettes semble être un indicateur significatif de toxicité. Dans l'étude de 6 études Dans les cycles chez le rat, divers néoplasmes ont été observés, notamment un carcinome du sein, un kératoacanthome de la peau, un adénome basocellulaire, tandis que dans les études chez le chien, aucune tumeur ni aucun changement pré-néoplasique n'ont été observés. Les rats semblent être particulièrement sensibles aux effets oncogènes du TMZ. les premières tumeurs apparaissent dans les 3 mois suivant le début de l'administration. Cette période de latence est également très courte pour un agent alkylant.
Les résultats du test d'Ames/Salmonella et du test d'aberration chromosomique des lymphocytes du sang périphérique humain (HPBL) ont montré une réponse de mutagénicité positive.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Contenu de la gélule :
lactose anhydre,
silice colloïdale anhydre,
glycolate d'amidon sodique de type A,
l'acide tartrique,
acide stéarique.
Enveloppe de la gélule :
gelée,
dioxyde de titane (E 171),
laurylsulfate de sodium,
oxyde de fer rouge (E172)
Encre à imprimer:
gomme laque,
propylène glycol,
eau purifiée,
l'hydroxyde d'ammonium,
l'hydroxyde de potassium,
oxyde de fer noir (E 172).
06.2 Incompatibilité
Non pertinent.
06.3 Durée de validité
3 années
06.4 Précautions particulières de conservation
Présentation de la bouteille
Ne pas conserver au dessus de 30°C.
Conservez les gélules dans le flacon d'origine pour les protéger de l'humidité.
Gardez le flacon bien fermé.
Présentation en sachet
Ne pas conserver au dessus de 30°C.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
Présentation de la bouteille
Flacons en verre ambré de type I avec bouchons sécurité enfant en polypropylène contenant 5 ou 20 gélules.
La boîte contient une bouteille.
Présentation en sachet
Les sachets sont composés de polyéthylène linéaire basse densité (couche la plus interne), d'aluminium ou de polyéthylène téréphtalate.
Chaque sachet contient 1 gélule et est fourni dans une boîte en carton.
La boîte contient 5 ou 20 gélules, en sachets scellés individuellement.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
N'ouvrez pas les gélules. Si une gélule est endommagée, évitez le contact de la poudre qu'elle contient avec la peau ou les muqueuses. En cas de contact avec la peau ou les muqueuses, laver immédiatement et abondamment la zone affectée avec de l'eau et du savon.
Il faut conseiller aux patients de garder les gélules hors de la vue et de la portée des enfants, de préférence dans une armoire verrouillée. L'ingestion accidentelle peut être mortelle pour les enfants.
Les médicaments non utilisés et les déchets dérivés de ce médicament doivent être éliminés conformément aux réglementations locales.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Merck Sharp & Dohme Limitée
Chemin Hertford, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Royaume-Uni
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
UE/1/98/096/005
UE/1/98/096/006
UE/1/98/096/015
UE/1/98/096/016
034527059
034527061
034527150
034527162
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 26 janvier 1999
Date du dernier renouvellement : 26 janvier 2009
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
27 mai 2015
