Schizophrénie : Gènes impliqués et altérations au niveau du système nerveux central

Edité par le Dr Sarah Beggiato

Gènes impliqués dans la schizophrénie

Actuellement, les gènes impliqués dans la schizophrénie sont COMT (cathecol-O-méthyltransférase ; NRG1 (neuréguline 1) et DISC 1 (perturbé dans la schizophrénie 1). Certaines des principales caractéristiques liées aux gènes impliqués seront brièvement expliquées ci-dessous.

  • COMT est le gène qui code pour une enzyme qui dégrade les catécholamines. Elle est exprimée à des concentrations élevées dans le cortex préfrontal et dans l'hippocampe, plus précisément dans l'espace extra-synaptique.Comme il existe peu de transporteurs du neurotransmetteur dopamine dans le cortex préfrontal, il a été émis l'hypothèse que la COMT aurait pour fonction de compenser dopamine dans le cortex Des études préfrontales ont également montré qu'un seul polymorphisme nucléotidique sur le gène COMT provoque une réduction de l'activité enzymatique dans le cerveau et les lymphocytes. Cette diminution de l'activité enzymatique se traduit par un niveau de dopamine plus élevé dans le cortex préfrontal.
  • NRG1 et son récepteur ERB4 jouent un rôle très important lors du développement du système nerveux central. En particulier, ils semblent être importants pour la forme des interneurones GABAergiques qui contiennent de la parvalbumine. Non seulement cela, dans la période post-natale, a été vu pour jouer un rôle important dans la plasticité de la synapse glutamatergique NRG1 et est également impliqué dans la différenciation des oligodendrocytes.
  • DISC1 est une protéine d'ancrage, avec de multiples fonctions. Elle est impliquée dans des processus tels que la prolifération des progéniteurs neuraux, la différenciation et l'arborisation dendritique.Au niveau du cortex préfrontal, elle influence la fluidité verbale.

Anomalies du système nerveux central

Parallèlement aux altérations génétiques décrites, il a également été observé que les individus atteints de schizophrénie présentent des altérations de la structure et du fonctionnement du cerveau.

Par exemple, il a été constaté que la masse et la taille du cerveau des patients schizophrènes sont réduites. Des changements dans la taille du système ventriculaire ou des lobes frontaux sont également apparus. En particulier, l'une des zones cérébrales les plus sensibles à la schizophrénie est le cortex dorsal-latéro-préfrontal, qui, dans des conditions pathologiques, présente des altérations. Concrètement, les populations neuronales touchées dans cette zone cérébrale sont principalement au nombre de trois : les neurones pyramidaux, les interneurones GABAergiques et les axones issus des neurones du thalamus et des neurones dopaminergiques.

  • Les neurones pyramidaux représentent environ 75 % des neurones du cortex. Ce sont des neurones qui utilisent le glutamate, un neurotransmetteur excitateur, important pour la bonne exécution des fonctions cognitives. De nombreuses études ont démontré la présence d'altérations anatomiques au niveau de ces neurones ; par exemple, les patients schizophrènes avaient des épines dendritiques réduites, des dendrites plus courtes et une arborisation plus pauvre qu'un sujet sain. Ceci a conduit à l'hypothèse que l'individu atteint de schizophrénie présente une diminution des entrées excitatrices, et donc une altération du système glutamate.
  • Les interneurones GABAergiques, utilisant le GABA, un neurotransmetteur inhibiteur, représentent environ 25 % des neurones du cortex. Ils régulent l'activité des neurones pyramidaux.On sait aujourd'hui que dans la schizophrénie il y a une altération des neurones inhibiteurs GABAergiques dans le cortex.En particulier, une diminution des taux de GAD67, la principale enzyme synthétisant le GABA, est documentée.
  • Les axones provenant des neurones du thalamus et les neurones dopaminergiques du mésencéphale modulent l'activité des neurones pyramidaux et des interneurones GABAergiques.Il a été démontré que les individus schizophrènes présentent une diminution du signal dopaminergique qui pourrait être due à ou à une diminution du nombre d'axones. ou une synthèse réduite de dopamine.Il a également été émis l'hypothèse que la disponibilité réduite de la dopamine peut être due à une altération du gène COMT, responsable des niveaux de dopamine dans le cortex.

Puisque les déficits liés à la mémoire de travail semblent être une caractéristique particulière de la pathologie examinée, il est logique qu'essayer de comprendre la nature des altérations des circuits neuronaux du cortex puisse être utile pour l'identification de nouvelles molécules cibles.
Récemment, à côté des systèmes de neurotransmetteurs classiques mentionnés ci-dessus, il a été montré que d'autres systèmes de signalisation peuvent également être altérés dans la schizophrénie. Parmi celles-ci, la voie de la kynurénine, responsable de la synthèse de l'acide kynurénique, semble jouer un rôle important. Il a en effet été montré que l'acide kynurénique est présent à des concentrations élevées dans le cerveau des individus atteints de schizophrénie.


Acide kynurénique

L'acide kynurénique est un produit qui dérive du métabolisme de l'acide aminé tryptophane, a une action neuroinhibiteur au niveau du système nerveux central et est impliqué dans certaines maladies neurodégénératives. De nombreuses études suggèrent que des médicaments capables de réduire les niveaux élevés d'acide kynurénique présents dans le cerveau des patients schizophrènes pourraient être combinés avec le régime antipsychotique actuel pour traiter les troubles cognitifs de ce trouble. Les antipsychotiques sont capables d'agir sur des symptômes positifs tels que des hallucinations et délires, mais ils ne sont pas capables d'agir sur le déficit cognitif. Les espoirs sont nombreux pour cette nouvelle stratégie thérapeutique qui fait appel à l'acide kynurénique. En effet, il existe des études menées sur des modèles animaux dans lesquels les capacités cognitives ont été testées suite à un traitement à l'acide kynurénique. De ces études, il est ressorti que seuls 28% des animaux chez lesquels une surproduction d'acide kynurénique a été induite, n'avait pas pu résoudre les problèmes que les animaux témoins ont résolus calmement.


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