Zeffix - Notice d'emballage

Indications Contre-indications Précautions d'emploi Interactions Mises en garde Posologie et mode d'utilisation Surdosage Effets indésirables Durée de conservation et conservation

Ingrédients actifs : Lamivudine

Zeffix 100 mg comprimés pelliculés

Les notices d'emballage Zeffix sont disponibles pour les tailles d'emballage :
  • Zeffix 100 mg comprimés pelliculés
  • Zeffix 5 mg/ml solution buvable

Pourquoi Zeffix est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?

L'ingrédient actif contenu dans Zeffix est la lamivudine.

Zeffix est utilisé pour traiter l'hépatite B chronique (de longue durée) chez l'adulte.

Zeffix est un médicament antiviral qui supprime le virus de l'hépatite B et appartient à un groupe de médicaments appelés inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI).

L'hépatite B est causée par un virus qui infecte le foie, provoque une infection chronique (de longue durée) et peut endommager le foie. Zeffix peut être utilisé chez les personnes dont le foie est endommagé mais fonctionne toujours normalement (maladie hépatique compensée) et en association avec d'autres médicaments chez les personnes dont le foie est endommagé et ne fonctionne pas normalement (maladie hépatique décompensée).

Le traitement par Zeffix peut réduire la quantité de virus de l'hépatite B dans le corps. Cela devrait entraîner une réduction des dommages au foie et une amélioration de la fonction hépatique. Toutes les personnes ne répondent pas au traitement par Zeffix de la même manière. Votre médecin vérifiera l'efficacité du traitement par des analyses de sang régulières.

Contre-indications Quand Zeffix ne doit pas être utilisé

Ne prenez pas Zeffix

  • si vous êtes allergique à la lamivudine ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament
    • Parlez-en à votre médecin si vous pensez que cela s'applique à vous.

Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Zeffix

Certaines personnes prenant Zeffix ou d'autres médicaments similaires présentent un risque accru d'effets secondaires graves. Vous devez être conscient de ces risques supplémentaires :

  • si vous avez déjà eu d'autres types de maladie du foie comme l'hépatite C
  • si vous êtes gravement en surpoids (surtout si vous êtes une femme).
    • Informez votre médecin si l'un de ces cas s'applique à vous. Vous devrez peut-être subir d'autres contrôles, y compris des analyses de sang, pendant que vous prenez le médicament.

N'arrêtez pas de prendre Zeffix sans l'avis de votre médecin, car il existe un risque d'aggravation de votre hépatite.Si vous arrêtez de prendre Zeffix, votre médecin vous surveillera pendant au moins quatre mois pour vérifier tout problème. Cela impliquera de prélever des échantillons de sang pour vérifier toute augmentation des niveaux d'enzymes hépatiques, ce qui peut indiquer des dommages au foie. Voir la rubrique 3 pour plus d'informations sur la façon de prendre Zeffix.

Protection d'autrui

L'infection par l'hépatite B se transmet par des rapports sexuels avec des personnes infectées ou par le transfert de sang infecté (par exemple, par l'échange d'aiguilles d'injection). Zeffix n'empêchera pas la transmission de l'infection par l'hépatite B à d'autres personnes. Pour protéger les autres personnes de l'infection par l'hépatite B :

  • utiliser un préservatif pour les relations sexuelles orales ou avec pénétration.
  • ne risquez pas le contact avec le sang - par exemple, n'échangez pas d'aiguilles.

Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet de Zeffix

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris des médicaments à base de plantes ou d'autres médicaments achetés sans ordonnance. N'oubliez pas d'informer votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez un nouveau médicament pendant que vous prenez Zeffix. Ces médicaments ne doivent pas être pris avec Zeffix :

  • d'autres médicaments contenant de la lamivudine, utilisés pour traiter l'infection par le VIH (parfois appelé virus du sida)
  • emtricitabine utilisée pour traiter l'infection par le VIH ou l'infection par le virus de l'hépatite B
  • cladribine utilisée pour traiter la leucémie à tricholeucocytes
    • Informez votre médecin si vous êtes traité par l'un de ces médicaments.

Avertissements Il est important de savoir que :

Grossesse

Si vous êtes enceinte, suspectez ou envisagez de devenir enceinte :

  • discutez des risques et des avantages de la prise de Zeffix pendant la grossesse avec votre médecin.N'arrêtez pas de prendre Zeffix sans l'avis de votre médecin.

L'heure du repas

Zeffix peut passer dans le lait maternel. Si vous allaitez ou prévoyez allaiter :

  • parlez-en à votre médecin avant de prendre Zeffix.

Conduire et utiliser des machines

Zeffix peut provoquer une sensation de fatigue, ce qui peut affecter votre aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

  • Ne conduisez pas et n'utilisez pas de machines si vous vous sentez fatigué.

Dose, mode et heure d'administration Comment utiliser Zeffix : Posologie

Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Restez en contact permanent avec votre médecin

Zeffix aide à contrôler l'infection par l'hépatite B. Vous devez le prendre tous les jours pour contrôler l'infection et empêcher l'aggravation de la maladie.

  • Restez en contact avec votre médecin et n'arrêtez pas de prendre Zeffix sans l'avis de votre médecin.

Quantité à prendre

La dose habituelle de Zeffix est d'un comprimé (100 mg de lamivudine) une fois par jour.

Votre médecin peut vous prescrire une dose plus faible si vous avez des problèmes rénaux. Une solution buvable de Zeffix est disponible pour les personnes qui ont besoin d'une dose inférieure à celle recommandée ou qui ne peuvent pas prendre de comprimés.

  • Parlez-en à votre médecin si cela s'applique à vous.

Si vous prenez déjà un autre médicament contenant de la lamivudine pour l'infection par le VIH, votre médecin continuera à vous traiter à la dose la plus élevée (généralement 150 mg deux fois par jour), car la dose de lamivudine de Zeffix (100 mg) n'est pas suffisante pour traiter infection par le VIH. Si vous envisagez de modifier votre traitement anti-VIH, parlez-en d'abord à votre médecin.

Avalez le comprimé entier avec de l'eau. Zeffix peut être pris avec ou sans nourriture.

Si vous oubliez de prendre Zeffix

Si vous oubliez de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en souvenez. Continuez ensuite le traitement comme précédemment. Ne prenez pas de dose double pour compenser une dose oubliée.

N'arrêtez pas de prendre Zeffix

Vous ne devez pas arrêter de prendre Zeffix sans consulter votre médecin. Il existe un risque d'aggravation de votre hépatite (voir rubrique 2). Lorsque vous arrêterez de prendre Zeffix, votre médecin vous surveillera pendant au moins quatre mois pour vérifier tout problème. Cela impliquera de prélever des échantillons de sang pour vérifier toute augmentation des niveaux d'enzymes hépatiques, ce qui peut indiquer des dommages au foie.

Surdosage Que faire si vous avez pris trop de Zeffix

Prendre trop de Zeffix par accident est peu susceptible de causer des problèmes graves. Si vous en prenez trop accidentellement, informez-en votre médecin ou votre pharmacien, ou contactez le service des urgences de l'hôpital le plus proche pour obtenir des conseils supplémentaires.

Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Zeffix

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.

Les effets secondaires qui ont été fréquemment rapportés dans les essais cliniques de Zeffix étaient la fatigue, les infections des voies respiratoires, les maux de gorge, les maux de tête, les maux d'estomac et les douleurs, les nausées, les vomissements et la diarrhée, l'augmentation des enzymes hépatiques et des produits enzymatiques dans les muscles (voir ci-dessous).

Réaction allergique

Ceux-ci sont rares (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 1000). Les signes comprennent :

  • gonflement des paupières, du visage ou des lèvres
  • difficulté à avaler ou à respirer.
    • Contactez immédiatement votre médecin si vous présentez ces symptômes. Arrêtez de prendre Zeffix.

Effets secondaires supposés être causés par Zeffix

Un effet indésirable très fréquent (pouvant affecter plus d'1 personne sur 10) qui peut apparaître dans les tests sanguins est :

  • une augmentation du niveau de certaines enzymes hépatiques (transaminases) qui peut être un signe d'inflammation ou de lésion du foie.

Un effet indésirable fréquent (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) est :

  • crampes et douleurs musculaires
  • éruption cutanée ou urticaire n'importe où sur le corps

Un effet secondaire courant qui peut apparaître dans les analyses de sang est :

  • une augmentation du niveau d'une enzyme produite dans les muscles (créatine phosphokinase), qui peut être le signe d'une lésion tissulaire.

Un effet indésirable très rare (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000) est :

  • acidose lactique (excès d'acide lactique dans le sang).

Autres effets secondaires

D'autres effets indésirables sont survenus chez un très petit nombre de personnes, mais leur fréquence exacte n'est pas connue :

  • dégradation du tissu musculaire
  • aggravation de la maladie du foie après l'arrêt de Zeffix ou pendant le traitement si le virus de l'hépatite B devient résistant à Zeffix, ce qui peut être fatal chez certaines personnes.

Un effet secondaire qui peut apparaître dans les tests sanguins est :

  • une réduction du nombre de cellules impliquées dans la coagulation du sang (thrombocytopénie).

Si vous ressentez des effets secondaires

  • Informez votre médecin ou votre pharmacien. Cela inclut tous les effets secondaires possibles non mentionnés dans cette notice.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien, y compris tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets secondaires directement via le système national de déclaration. En signalant les effets secondaires, vous pouvez contribuer à fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.

Expiration et conservation

Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et le blister.

Ne pas conserver au dessus de 30°C.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.

les autres informations

Ce que contient Zeffix

L'ingrédient actif est la lamivudine. Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de lamivudine.

Les autres composants sont : cellulose microcristalline, glycolate d'amidon sodique, stéarate de magnésium, hypromellose, dioxyde de titane, macrogol 400, polysorbate 80, oxydes de fer synthétique jaune et rouge.

A quoi ressemble Zeffix et contenu de l'emballage extérieur

Les comprimés pelliculés Zeffix sont fournis dans des boîtes scellées de sécurité contenant des plaquettes thermoformées en aluminium de 28 ou 84 comprimés.

Les comprimés sont de couleur caramel, pelliculés, en forme de gélule, biconvexes, avec « GX CG5 » gravé sur une face.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus à jour, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.

Vous trouverez plus d'informations sur Zeffix dans l'onglet "Résumé des fonctionnalités". 01.0 DENOMINATION DU MEDICAMENT 02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 03.0 FORME PHARMACEUTIQUE 04.0 DONNEES CLINIQUES 04.1 Indications thérapeutiques 04.2 Posologie et mode d'administration 04.3 Contre-indications 04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi 04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions04.6 Grossesse et l'allaitement04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines04.8 Effets indésirables04.9 Surdosage05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES05.1 Propriétés pharmacodynamiques05.2 Propriétés pharmacocinétiques05.3 Données de sécurité préclinique06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES 06.1 Excipients 06.2 Incompatibilités 06.3 Durée de conservation 06.4 Précautions particulières pour le stockage 06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage 06.6 Instructions pour l'utilisation et la manipulation 07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE08 .0 NUMERO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 09.0 DATE DE PREMIERE AUTORISATION OU RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION 10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE 11.0 POUR LES RADIOpharmaceutiques, DONNÉES COMPLÈTES SUR LA DOSIMÉTRIE INTERNE DES RAYONNEMENTS 12.0 POUR LES MÉDICAMENTS RADIO, AUTRES INSTRUCTIONS DÉTAILLÉES SUR LA PRÉPARATION ET LE CONTRLE DE L'ESTEMPORANEA

01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

ZEFFIX 100 MG COMPRIMÉS ENROBÉS DE FILM

02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Les comprimés pelliculés de Zeffix contiennent 100 mg de lamivudine

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

03.0 FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé

Couleur caramel, pelliculé, en forme de capsule, biconvexe, gravé "GX CG5" sur une face.

04.0 INFORMATIONS CLINIQUES

04.1 Indications thérapeutiques

Zeffix est indiqué dans le traitement de l'hépatite B chronique chez les patients adultes présentant :

• maladie hépatique compensée avec signes de réplication virale active, taux sériques d'alanine aminotransférase (ALAT) constamment élevés et signes histologiques d'inflammation hépatique active et/ou de fibrose. L'instauration d'un traitement par lamivudine ne doit être envisagée que lorsque l'utilisation d'un autre agent antiviral doté d'une barrière génétique à la résistance plus élevée n'est pas disponible ou appropriée (voir rubrique 5.1).

• maladie hépatique décompensée en association avec un deuxième agent sans résistance croisée à la lamivudine (voir rubrique 4.2).

04.2 Posologie et mode d'administration

Dosage

Le traitement par Zeffix doit être instauré par un médecin expérimenté dans le traitement de l'hépatite B chronique.

Adultes : La dose recommandée de Zeffix est de 100 mg une fois par jour.

Chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée, la lamivudine doit toujours être utilisée en association avec un deuxième agent antiviral sans résistance croisée à la lamivudine afin de réduire le risque de résistance et d'obtenir une suppression virale rapide.

Durée du traitement : La durée optimale du traitement est inconnue.

• chez les patients atteints d'hépatite B chronique (CHB) AgHBe positive sans cirrhose, le traitement doit être administré pendant au moins 6 à 12 mois après confirmation de la séroconversion AgHBe (disparition de l'AgHBe et de l'ADN du VHB avec détection de l'AbHBe) afin de limiter le risque de rechute virologique ou jusqu'à ce qu'une séroconversion HBsAg ou une perte d'efficacité survienne (voir rubrique 4.4). Les taux sériques d'ALAT et d'ADN du VHB doivent être surveillés régulièrement après l'arrêt du traitement pour détecter toute rechute virologique tardive.

• chez les patients atteints d'HCB AgHBe négatif (mutants pré-core) sans cirrhose, le traitement doit être administré au moins jusqu'à la séroconversion HBs ou s'il existe des preuves de perte d'efficacité. En cas de traitement prolongé, une surveillance régulière est recommandée pour confirmer que la poursuite du traitement choisi reste appropriée pour le patient.

• l'arrêt du traitement n'est pas recommandé chez les patients présentant une maladie hépatique décompensée ou une cirrhose et chez ceux subissant une transplantation hépatique (voir rubrique 5.1).

Après l'arrêt de Zeffix, les patients doivent être surveillés périodiquement pour détecter une hépatite récurrente (voir rubrique 4.4).

Résistance clinique: chez les patients atteints d'HCB, à la fois AgHBe positif et AgHBe négatif, le développement du mutant YMDD (tyrosine-méthionine-aspartate-aspartate) du VHB peut entraîner une diminution de la réponse thérapeutique à la lamivudine, mise en évidence par une augmentation de l'ADN du VHB et de l'ALT par rapport aux niveaux précédents lors du traitement. Pour réduire le risque de résistance chez les patients traités par la lamivudine en monothérapie, une modification du traitement doit être envisagée si l'ADN du VHB reste détectable à 24 semaines ou plus de traitement. Chez les patients présentant un mutant YMDD du VHB, cela doit être envisagé. -résistance à la lamivudine (voir rubrique 5.1).

Populations particulières

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Zeffix chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été établies.Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques 4.4 et 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être faite.

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, les concentrations sériques de lamivudine (ASC) sont augmentées en raison d'une diminution de la clairance rénale. La posologie doit donc être réduite chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 50 ml/minute. Si des doses inférieures à 100 mg sont nécessaires, la solution buvable Zeffix doit être utilisée (voir Tableau 1 ci-dessous).

Tableau 1 : Posologie de Zeffix chez les patients présentant une clairance rénale réduite.

Clairance de la créatinine (ml/min) Dose initiale de Zeffix solution buvable * Dose d'entretien une fois par jour 30 - 20 ml (100 mg) 10 ml (50 mg) 15 - 20 ml (100 mg) 5 ml (25 mg) 5 - 7 ml (35 mg) 3 ml (15 mg) 7 ml (35 mg) 2 ml (10 mg)

* Zeffix solution buvable contenant 5 mg/ml de lamivudine.

Les données disponibles chez les patients sous hémodialyse intermittente (pour une durée inférieure ou égale à 4 heures de dialyse 2 à 3 fois par semaine) indiquent qu'après réduction de la dose initiale de lamivudine pour compenser la clairance de la créatinine, pendant la dialyse il n'y a pas d'autre changements de dosage nécessaires.

Insuffisance hépatique

Les données obtenues chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, y compris ceux atteints d'une maladie hépatique avancée en attente de transplantation, montrent que la pharmacocinétique de la lamivudine n'est pas significativement affectée par un dysfonctionnement hépatique. Sur la base de ces données, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique, sauf s'il s'accompagne d'une insuffisance rénale.

Mode d'administration

Zeffix peut être pris avec ou sans nourriture.

04.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées

La lamivudine a été administrée aux enfants (2 ans et plus) et aux adolescents atteints d'hépatite B chronique compensée. Cependant, en raison des données limitées, l'administration de lamivudine dans cette population de patients n'est actuellement pas recommandée (voir rubrique 5.1).

L'efficacité de la lamivudine chez les patients présentant une infection concomitante par l'hépatite Delta ou l'hépatite C n'a pas été établie et la prudence est recommandée.

Il existe des données limitées sur l'utilisation de la lamivudine chez les patients AgHBe négatifs (mutants pré-core) et chez ceux recevant des traitements immunosuppresseurs concomitants, y compris une chimiothérapie anticancéreuse.La lamivudine doit être utilisée avec prudence chez ces patients.

Les patients doivent être surveillés régulièrement pendant le traitement par Zeffix. Les taux sériques d'ALAT et d'ADN du VHB doivent être surveillés à des intervalles de 3 mois et chez les patients AgHBe positifs, l'AgHBe doit être évalué tous les 6 mois.

Flambée d'hépatite

Flambée pendant le traitement : Les exacerbations spontanées de l'hépatite B chronique sont relativement fréquentes et se caractérisent par des élévations transitoires de l'ALAT sérique. Après le début du traitement antiviral, l'ALAT sérique peut augmenter chez certains patients tandis que les taux sériques d'ADN du VHB diminuent. Chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée, ces élévations de l'ALAT sérique ne s'accompagnaient généralement pas d'une augmentation des concentrations sériques de bilirubine ou de signes de décompensation hépatique.

Avec un traitement prolongé, des sous-populations virales du VHB présentant une sensibilité réduite à la lamivudine (mutant YMDD du VHB) ont été identifiées.Chez certains patients, le développement du mutant YMDD du VHB peut entraîner une exacerbation de l'hépatite qui se manifeste principalement par des valeurs sériques élevées d'ALAT et le retour du VHB. ADN (voir rubrique 4.2). Chez les patients présentant la présence du mutant YMDD du VHB, l'ajout d'un deuxième agent sans résistance croisée à la lamivudine doit être envisagé (voir rubrique 5.1).

Exacerbation après l'arrêt du traitement: une exacerbation aiguë de l'hépatite a été observée chez les patients qui avaient arrêté le traitement contre l'hépatite B et était généralement mise en évidence par l'augmentation des taux sériques d'ALAT et la réapparition de l'ADN-VHB. Dans les études contrôlées de phase III sans traitement de suivi actif, l'incidence des élévations des ALAT après traitement (plus de trois fois la valeur initiale) était plus élevée chez les patients traités par lamivudine (21 %) que chez ceux ayant reçu le placebo (8 %). , le pourcentage de patients ayant présenté des élévations post-traitement associées à des élévations de la bilirubine était plus faible et similaire dans les deux groupes de traitement. Voir le tableau 3 de la rubrique 5.1 pour plus d'informations sur la fréquence des élévations des ALAT post-traitement. la majorité des élévations des taux d'ALAT après le traitement sont survenues entre 8 et 12 semaines après le traitement. La plupart des événements se sont résolus d'eux-mêmes, mais certains décès ont été observés. Si Zeffix est interrompu, les patients doivent être surveillés périodiquement à la fois cliniquement et par des tests fonction hépatique sérique (taux d'ALAT et de bilirubine) pendant au moins quatre mois, et par la suite selon les exigences de la pratique clinique.

Exacerbation chez les patients atteints de cirrhose décompensée: Les receveurs de greffe et les patients atteints de cirrhose décompensée présentent un risque accru de réplication virale active. En raison d'une insuffisance hépatique chez ces patients, une réactivation de l'hépatite due à l'arrêt de la lamivudine ou à une perte d'efficacité au cours du traitement peut entraîner une décompensation sévère, voire fatale.Ces patients doivent être surveillés pour les paramètres cliniques, virologiques et sérologiques associés à l'hépatite B, pour la fonction rénale et hépatique et la réponse antivirale pendant le traitement (au moins tous les mois) et, si le traitement est arrêté pour une raison quelconque, pendant au moins 6 mois après le traitement. Les paramètres de laboratoire à surveiller doivent inclure (au minimum) ALT sérique, bilirubine, albumine, BUN, créatinine et statut virologique : antigènes/anticorps du VHB et, si possible, concentrations sériques d'ADN de « VHB. Les patients qui présentent des signes d'insuffisance hépatique pendant ou après le traitement doivent être surveillés plus fréquemment si cela est jugé approprié.

Pour les patients qui présentent des signes d'hépatite récurrente après le traitement, les données sur le bénéfice de la réintroduction de la lamivudine sont insuffisantes.

Co-infection VIH

Chez les patients co-infectés par le VIH recevant, ou sur le point de recevoir, un traitement par lamivudine ou l'association lamivudine/zidovudine, la dose de lamivudine prescrite pour l'infection par le VIH (généralement 150 mg deux fois par jour) doit être maintenue par jour en association avec d'autres antirétroviraux). Chez les patients co-infectés par le VIH qui ne nécessitent pas de traitement antirétroviral, il existe un risque de mutation du VIH lorsque la lamivudine est utilisée seule pour traiter l'hépatite B chronique.

Transmission de l'hépatite B

Il n'existe aucune information sur la transmission materno-fœtale du virus de l'hépatite B chez les femmes enceintes traitées par la lamivudine. Les procédures normales recommandées pour la vaccination contre le virus de l'hépatite B chez les enfants doivent être suivies.

Les patients doivent être informés qu'il n'a pas été démontré que le traitement par lamivudine réduisait le risque de transmission du virus de l'hépatite B. Des précautions adéquates doivent donc continuer à être prises.

Acidose lactique et hépatomégalie sévère avec stéatose

Des cas d'acidose lactique (en l'absence d'hypoxémie), parfois fatales, généralement associées à une hépatomégalie sévère et à une stéatose hépatique, ont été rapportés avec l'utilisation d'analogues nucléosidiques.Zeffix étant un analogue nucléosidique, ce risque ne peut être exclu. Les analogues nucléosidiques doivent être arrêtés en cas d'augmentation rapide des taux d'aminotransférases, d'hépatomégalie progressive ou d'acidose métabolique/lactique d'étiologie inconnue. Des symptômes non graves affectant le système digestif tels que nausées, vomissements et douleurs abdominales peuvent indiquer le développement d'une acidose lactique. . Des cas graves, parfois mortels, ont été associés à une pancréatite, une insuffisance hépatique/une stéatose hépatique, une insuffisance rénale et des taux sériques élevés de lactate. Des précautions doivent être prises lors de la prescription d'analogues nucléosidiques à des patients (en particulier des femmes obèses) présentant une hépatomégalie, une hépatite ou d'autres facteurs de risque connus de maladie du foie et de stéatose hépatique (y compris certains médicaments et l'alcool). Les patients infectés de manière concomitante par l'hépatite C et traités par l'interféron alpha et la ribavirine peuvent présenter un risque particulier. Ces patients doivent être soigneusement suivis.

Dysfonctionnement mitochondrial

Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques sont in vivo cette in vitro causer des dommages mitochondriaux à divers degrés. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nouveau-nés exposés à des analogues nucléosidiques in utero et/ou après la naissance. Les principaux événements indésirables rapportés sont des troubles hématologiques (anémie, neutropénie), des troubles métaboliques (hyperlactatémie et hyperlipasémie). Des troubles neurologiques d'apparition tardive (hypertonie, convulsions, troubles du comportement) ont été rapportés. Les troubles neurologiques peuvent être transitoires ou permanents. Chaque enfant exposé in utero aux analogues nucléosidiques et nucléotidiques, doit faire l'objet d'un suivi clinique et biologique et doit faire l'objet d'une surveillance approfondie afin de détecter un éventuel dysfonctionnement mitochondrial en cas d'apparition de signes et symptômes associés.

Zeffix ne doit pas être pris avec d'autres médicaments contenant de la lamivudine ou des médicaments contenant de l'emtricitabine.

L'association de lamivudine et de cladribine n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

La probabilité d'interactions métaboliques est faible en raison d'un métabolisme limité, d'une faible liaison aux protéines plasmatiques et d'une élimination rénale presque complète de la substance sous sa forme inchangée.

La lamivudine est principalement éliminée par sécrétion cationique active. La possibilité d'interactions avec d'autres médicaments administrés de manière concomitante doit être envisagée, en particulier si leur principale voie d'élimination est la sécrétion rénale active au moyen du système de transport de cations organiques, par exemple le triméthoprime. D'autres médicaments (par exemple la ranitidine, la cimétidine) ne sont que partiellement éliminés par ce mécanisme et n'ont pas montré d'interaction avec la lamivudine.

Les substances principalement excrétées via le système anionique organique actif ou via la filtration glomérulaire ne donnent guère lieu à des interactions cliniquement significatives avec la lamivudine. L'administration de triméthoprime / sulfaméthoxazole 160 mg / 800 mg entraîne une augmentation d'environ 40 % des taux plasmatiques de lamivudine. La lamivudine n'a aucun effet sur la pharmacocinétique du triméthoprime ou du sulfaméthoxazole. Cependant, aucune modification de la dose de lamivudine n'est nécessaire, sauf si le patient présente une insuffisance rénale.

Une légère augmentation de la Cmax (28 %) de la zidovudine a été observée lorsqu'elle est administrée en association avec la lamivudine ; cependant, l'exposition globale (ASC) n'est pas significativement modifiée.La zidovudine n'a aucun effet sur la pharmacocinétique de la lamivudine (voir rubrique 5.2).

La lamivudine ne présente aucune interaction pharmacocinétique avec l'interféron alpha lorsque les deux médicaments sont co-administrés.Cependant, aucune étude formelle d'interaction n'a été réalisée.

Cladribine : in vitro la lamivudine inhibe la phosphorylation intracellulaire de la cladribine, ce qui entraîne un risque potentiel de perte d'efficacité de la cladribine lorsqu'elle est associée en milieu clinique.

Certaines preuves soutiennent également une interaction possible entre la lamivudine et la cladribine. Par conséquent, la co-administration de lamivudine et de cladribine n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

04.6 Grossesse et allaitement

Grossesse

Un grand nombre de données sur les femmes enceintes (plus de 1000 cas d'exposition) n'indiquent aucune toxicité liée à des malformations. Zeffix peut être utilisé pendant la grossesse si cela est cliniquement nécessaire.

Pour les patientes traitées par la lamivudine et qui tombent enceintes par la suite, la possibilité d'une récidive de l'hépatite après l'arrêt de la lamivudine doit être envisagée.

L'heure du repas

Sur la base de plus de 130 couples mère/enfant traités pour le VIH, les concentrations sériques de lamivudine chez les nourrissons allaités de mères traitées pour le VIH sont très faibles (environ 0,06 à 4 % des concentrations sériques maternelles) et diminuent progressivement jusqu'à des niveaux indétectables à l'allaitement. les nourrissons atteignent l'âge de 24 semaines. La quantité totale de lamivudine ingérée par un nourrisson allaité est très faible et cela est donc susceptible de conduire à des expositions exerçant un effet antiviral sous-optimal. L'hépatite B maternelle ne conduit pas à une contre-indication à l'allaitement si le nourrisson est correctement pris en charge pour la prévention de l'hépatite B à la naissance et il n'y a aucune preuve que la faible concentration de lamivudine dans le lait maternel entraîne des effets indésirables chez les nourrissons allaités. être envisagée chez les mères allaitantes traitées par lamivudine pour le VHB en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère. En cas de transmission maternelle du VHB, malgré une prophylaxie adéquate, l'interruption de l'allaitement doit être envisagée pour réduire le risque d'émergence de mutants résistants à la lamivudine chez le nouveau-né.

La fertilité

Pas de données disponibles.

Dysfonctionnement mitochondrial

Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques sont in vivo cette in vitro causer des dommages mitochondriaux à divers degrés. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nouveau-nés exposés à des analogues nucléosidiques in utero et/ou après la naissance (voir rubrique 4.4).

04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée.

04.8 Effets indésirables

L'incidence des effets indésirables et des anomalies biologiques (à l'exception des élévations des taux d'ALT et de CPK, voir ci-dessous) était similaire entre les patients traités par placebo et ceux traités par lamivudine. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient un malaise et une fatigue, des infections des voies respiratoires, des maux de gorge et une gêne amygdalienne, des maux de tête, des douleurs ou crampes abdominales, des nausées, des vomissements et de la diarrhée.

Les effets indésirables sont répertoriés ci-dessous par classe de système d'organes et par fréquence. Les catégories de fréquence ne sont attribuées qu'aux effets indésirables considérés comme au moins possiblement liés à la lamivudine. Les fréquences sont définies comme : très fréquente (≥ 1/10), fréquente (≥ 1/100 a

Les catégories de fréquence attribuées aux effets indésirables sont principalement basées sur l'expérience des essais cliniques portant sur un total de 1171 patients atteints d'hépatite B chronique traités par lamivudine 100 mg.

Troubles du système sanguin et lymphatique Pas connu Thrombocytopénie Troubles du système immunitaire Rare Oedème de Quincke Troubles hépatobiliaires Très commun Élévation des taux d'ALT (voir rubrique 4.4) Des exacerbations d'hépatite essentiellement détectées par des élévations des taux sériques d'ALAT ont été rapportées pendant le traitement et après l'arrêt de la lamivudine.La plupart des événements étaient spontanément résolutifs, cependant des cas mortels ont été très rarement observés (voir rubrique 4.4). Affections de la peau et du tissu sous-cutané commun Éruption cutanée, démangeaisons Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif commun Augmentation des niveaux de CPK commun Troubles musculaires, dont myalgies et crampes* Pas connu Rhabdomyolyse

* La fréquence observée dans les essais cliniques de phase III dans le groupe lamivudine n'a pas été supérieure à celle observée dans le groupe placebo.

Des cas de pancréatite et de neuropathie périphérique (ou paresthésie) ont été rapportés chez des patients infectés par le VIH. Chez les patients atteints d'hépatite B chronique, aucune différence dans l'incidence de ces événements n'a été observée entre les patients traités par lamivudine et le placebo.

Des cas d'acidose lactique, parfois fatale, généralement associée à une hépatomégalie sévère et à une stéatose hépatique, ont été rapportés lors d'un traitement en association avec des analogues nucléosidiques chez des patients VIH.

De rares cas d'acidose lactique ont été rapportés chez des patients traités par lamivudine pour l'hépatite B.

04.9 Surdosage

L'administration de lamivudine à des doses particulièrement élevées dans les études de toxicité aiguë chez l'animal n'a entraîné aucune toxicité organique. Les données disponibles sur les conséquences d'un surdosage oral aigu chez l'homme sont limitées. Il n'y a eu aucun décès et aucun patient n'a récupéré. Aucun signe ou symptôme spécifique n'a été identifié suite à un surdosage.

En cas de surdosage, le patient doit être surveillé et recevoir un traitement de soutien standard approprié. L'hémodialyse continue, bien que non étudiée, peut être utilisée dans le traitement du surdosage car la lamivudine est dialysable.

05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

05.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique, inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse.

Code ATC : J05AF05.

La lamivudine est un agent antiviral actif contre le virus de l'hépatite B dans toutes les lignées cellulaires testées et chez les animaux infectés expérimentalement.

Dans les cellules saines et infectées, la lamivudine est métabolisée en son dérivé triphosphate (TP), qui est la forme active du produit parent. La demi-vie intracellulaire du triphosphate dans les hépatocytes est de 17 à 19 heures in vitro. La lamivudine-TP agit comme un substrat pour la polymérase virale du VHB.

La formation d'ADN viral supplémentaire est bloquée par l'incorporation de lamivudine-TP dans la chaîne et sa terminaison ultérieure.

La lamivudine-TP n'interfère pas avec le métabolisme cellulaire normal des désoxynucléotides. Ce n'est également qu'un faible inhibiteur des ADN polymérases alpha et bêta des mammifères. De plus, la lamivudine-TP a peu d'effet sur la teneur en ADN des cellules de mammifères.

Dans les essais sur les effets potentiels des substances sur la structure mitochondriale et le contenu et la fonction de l'ADN, la lamivudine s'est avérée n'avoir aucun effet toxique appréciable. Il a un très faible potentiel de diminution de la teneur en ADN mitochondrial, n'est pas incorporé de façon permanente dans l'ADN mitochondrial et n'agit pas comme un inhibiteur de l'ADN mitochondrial polymérase gamma.

Expérience clinique

Expérience chez les patients atteints d'HCB AgHBe positif et d'une maladie hépatique compensée: Dans des études contrôlées, un an de traitement à la lamivudine a supprimé de manière significative la réplication de l'ADN du VHB [34 à 57 % des patients étaient en dessous des limites de détection du test (test d'hybridation en solution d'Abbott Genostics, LLOD de 2 points selon l'indice d'activité histologique de Knodell [HAI]) et progression réduite vers la fibrose (chez 3 à 17 % des patients) et progression vers la cirrhose.

Le traitement prolongé par lamivudine pendant deux ans supplémentaires chez les patients qui n'ont pas pu obtenir une séroconversion AgHBe dans les études contrôlées initiales d'un an a montré une amélioration supplémentaire de la fibrose en pont. Chez les patients avec mutant YMDD du VHB, 41/82 (50 %) patients ont présenté une amélioration des paramètres d'inflammation hépatique, 40/56 (71 %) patients sans mutant YMDD du VHB ont présenté une amélioration. Une amélioration de la fibrose pontante s'est produite chez 19/30 (63 %) patients sans le mutant YMDD et chez 22/44 (50 %) patients avec le mutant. Cinq pour cent (3/56) des patients sans mutant YMDD et 13 % (11/82) des patients avec mutant YMDD ont présenté une aggravation des paramètres d'inflammation du foie par rapport à la situation avant le traitement. Une progression vers la cirrhose s'est produite chez 4/68 (6 %) patients avec le mutant YMDD, alors qu'aucun patient sans le mutant n'a eu de progression vers la cirrhose.

Dans une étude de traitement prolongée chez des patients asiatiques (NUCB3018), le taux de séroconversion AgHBe et le taux de normalisation de l'ALAT à la fin de la période de traitement de 5 ans étaient de 48 % (28/58) et de 47 % (15/32). La séroconversion AgHBe était augmentée chez les patients présentant des taux élevés d'ALT ; 77 % (20/26) des patients avec des valeurs d'ALAT > 2 LSN avant le traitement présentaient une séroconversion. Au bout de 5 ans, tous les patients avaient des taux d'ADN du VHB indétectables ou inférieurs aux taux avant traitement.

D'autres résultats de l'étude distribués sur la base de la présence du mutant YMDD sont résumés dans

Tableau 2.

Tableau 2 : Efficacité sur 5 ans - Résultats basés sur la présence/l'absence du mutant YMDD (étude asiatique) NUCB3018

Sujets% (nombre) YMDD mutant / non mutant : paramètres du VHB AMJJ1 Pas YMJJ1 Séroconversion AgHBe tous les malades 38 (15/40) 72 (13/18) - valeurs ALT de base ≤ 1 ULN2 9 (1/11) 33 (2/6) - valeurs ALT de base > 2 LSN 60 (9/15) 100 (11/11) Valeurs d'ADN du VHB indétectables - valeur de référence 3 5 (2/40) 6 (1/18) -semaine 2604 négatif 8 (2/25) 0 positif 92 (23/25) 100 (4/4) positif> ligne de base 0 0 Normalisation de l'ALT - valeur de référence Ordinaire 28 (11/40) 33 (6/18) dessus de la normale 73 (29/40) 67 (12/18) - semaine 260 Ordinaire 46 (13/28) 50 (2/4) dessus de la normale 21 (6/28) 0 au-dessus de la normale> la ligne de base 32 (9/28) 50 (2/4)

1 Les patients marqués comme mutants YMDD étaient ceux avec un mutant YMDD du VHB ≥ 5 % lors d'au moins un test annuel au cours de la période de 5. Les patients classés comme mutants non YMDD étaient ceux avec un pourcentage de virus HBV sauvage > 95 % tests au cours de la période d'étude de 5 ans.

2 limites supérieures de la norme

3 tests d'hybridation en solution Abbott Genostics (LLOD pg/mL)

4 Test Chiron Quantiplex (LLOD 0,7 Meq/ml)

Des données comparatives basées sur la présence du mutant YMDD étaient également disponibles pour l'analyse histologique, mais seulement jusqu'à trois ans. Chez les patients sans mutant, 20/27 (74 %) ont présenté une amélioration de l'activité nécro-inflammatoire et 2/27 (7 %) une aggravation.

Après une séroconversion AgHBe, la réponse sérologique et la rémission clinique durent généralement après l'arrêt de la lamivudine. Cependant, une rechute peut survenir après la séroconversion. 39 % des sujets. Par conséquent, après une séroconversion AgHBe, les patients doivent être surveillés périodiquement pour évaluer le maintien des réponses sérologiques et cliniques. Une réponse sérologique prolongée est maintenue. Un nouveau traitement par la lamivudine ou un autre médicament antiviral doit être envisagé pour rétablir le contrôle clinique du VHB .

Chez les patients suivis jusqu'à 16 semaines après l'arrêt du traitement à un an, des élévations des ALAT après le traitement ont été observées plus fréquemment chez ceux traités par lamivudine que chez ceux ayant reçu le placebo. Une comparaison post-traitement des élévations des ALAT entre la semaine 52 et la semaine 68 chez les patients qui ont arrêté la lamivudine à la semaine 52 et les patients qui ont reçu le placebo tout au long du traitement dans les mêmes études est présentée dans le Tableau 3. La proportion de patients qui ont Les élévations du taux d'ALAT associées à l'augmentation des taux de bilirubine étaient faibles et similaires chez les patients exposés à la fois à la lamivudine et au placebo.

Tableau 3 : Élévations des ALAT après traitement dans 2 études contrôlées par placebo chez l'adulte

Valeurs aberrantes Patients avec élévation des ALAT / Patients observés * Lamivudine Placebo ALAT 2 fois la valeur de référence 37/137 (27 %) 22/116 (19 %) ALAT ≥ 3 fois la ligne de base † 29/137 (21 %) 9/116 (8 %) ALAT ≥ 2 fois les valeurs de base et absolues d'ALAT > 500 UI/L 21/137 (15 %) 8/116 (7 %) ALAT ≥ 2 fois la valeur de référence ; et bilirubine > 2 fois la LSN et ≥ 2 fois la valeur initiale 1/137 (0.7 %) 1/116 (0.9 %)

* Chaque patient peut être représenté dans une ou plusieurs catégories

† Comparable à la toxicité de grade 3 selon les critères modifiés de l'OMS

LSN = limite supérieure de la normale

Expérience chez les patients avec CHB AgHBe négatif : Les données préliminaires indiquent que l'efficacité de la lamivudine chez les patients CHB AgHBe négatifs est similaire à celle des patients CHB AgHBe positifs, avec 71% des patients ayant une suppression de l'ADN du VHB en dessous de la limite de détection du test, 67 % de normalisation ALT et 38% avec une amélioration de IHA après un an de traitement. Lorsque la lamivudine a été retirée, la plupart des patients (70 %) ont présenté une reprise de la réplication virale. Les données sont dérivées d'une étude de traitement prolongée (NUCAB3017) chez des patients AgHBe négatifs traités par lamivudine. Après deux ans de traitement dans cette étude, une normalisation de l'ALAT et un ADN du VHB indétectable sont survenus chez 30/69 (43%) et 32/68 (47%) patients respectivement, tandis que l'amélioration du score nécro-inflammatoire a été mise en évidence chez 18/49 (37%) ) les patients. Chez les patients sans le mutant YMDD du VHB, 14/22 (64%) patients ont montré une amélioration de l'indice nécro-inflammatoire et 1/22 (5 %) patients avaient une aggravation par rapport à la situation avant traitement. Chez les patients porteurs du mutant, 4/26 (15%) patients ont montré une amélioration de l'indice nécro-inflammatoire et 8/26 (31%) patients ont présenté une aggravation par rapport à la situation pré-traitement.Aucun patient des deux groupes n'a évolué vers une cirrhose.

Fréquence d'urgence du mutant YMDD du VHB et impact sur la réponse au traitement : La lamivudine en monothérapie conduit à la sélection du mutant YMDD du VHB chez environ 24 % des patients après un an de traitement, ce taux passant à 69 % après 5 ans de traitement.Le développement du mutant YMDD du VHB est associé à une réponse réduite au traitement chez certains patients, comme en témoignent les taux accrus d'ADN du VHB et l'élévation d'ALT par rapport aux taux précédents sous traitement, la progression des signes et symptômes d'hépatite et/ou l'aggravation de indices de nécro-inflammation hépatique. La prise en charge thérapeutique optimale des patients porteurs d'un mutant YMDD du VHB n'a pas encore été établie (voir rubrique 4.4).

Dans une étude en double aveugle, chez des patients atteints de CHB mutant YMDD du VHB et d'une maladie hépatique compensée (NUC20904), avec une réponse virologique et biochimique réduite à la lamivudine (n = 95), l'ajout d'adéfovir dipivoxil 10 mg une fois par jour à la date actuelle Le régime de lamivudine 100 mg pendant 52 semaines a entraîné une réduction médiane de l'ADN du VHB de 4,6 log10 copies/ml par rapport à une augmentation médiane de 0,3 log10 copies/ml chez les patients traités par lamivudine seule. Une normalisation des taux d'ALT est survenue chez 31 % (14/45) des patients traités par thérapie combinée contre 6 % (3/47) des patients traités par lamivudine seule. La suppression virale a été maintenue (étude de suivi NUC20917) avec un traitement combiné au cours de la deuxième année de traitement à la semaine 104, la réponse virologique et biochimique des patients continuant à s'améliorer.

Dans une étude rétrospective visant à déterminer les facteurs associés à l'élévation de l'ADN du VHB, 159 patients asiatiques AgHBe positifs ont été traités par lamivudine et suivis pendant une moyenne d'au moins 30 mois. Les patients ayant des taux d'ADN du VHB supérieurs à 200 copies/mL à 6 mois (24 semaines) de traitement par lamivudine avaient 60 % de chances de développer le mutant YMDD contre 8 % de ceux ayant des taux d'ADN du VHB inférieurs à 200 copies/mL à 24 semaines de traitement par lamivudine Le risque de développer le mutant YMDD était de 63 % contre 13 % avec une limite de 1000 copies/mL (NUCB3009 et NUCB3018).

Expérience chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée: aucune étude contrôlée contre placebo n'a été menée chez des patients atteints d'une maladie hépatique décompensée car elles ont été considérées comme inappropriées. Dans des études non contrôlées, dans lesquelles la lamivudine a été administrée avant et pendant la transplantation, une "suppression efficace" de l'ADN du VHB et une normalisation de l'ALAT ont été démontrées. Perte d'HBsAg et taux de survie à un an de 76 à 100 %.

Comme prévu, en raison de l'immunosuppression concomitante, le taux d'apparition des mutants YMDD du VHB après 52 semaines de traitement était plus élevé (36 % - 64 %) dans la population ayant subi une transplantation hépatique que chez les patients immunocompétents atteints de CHB (14 % - 32 %).

Quarante patients (AgHBe négatif ou AgHBe positif) atteints d'une maladie hépatique décompensée ou d'une récidive du VHB après transplantation hépatique et mutant YMDD ont été inclus dans un bras ouvert de l'étude NUC20904. Ajout de 10 mg d'adéfovir dipivoxil une fois par jour au régime actuel de lamivudine de 100 mg pendant 52 semaines, a montré une diminution médiane de l'ADN du VHB de 4,6 log10 copies / ml. Il y avait également une amélioration de la fonction hépatique après un an de traitement. La suppression virale a été maintenue (étude de suivi NUC20917) avec un traitement combiné pendant la deuxième année de traitement à la semaine 104 et la plupart des patients ont présenté une amélioration des marqueurs de la fonction hépatique et ont continué à bénéficier des résultats cliniques.

Expérience chez les patients atteints de CHB avec une fibrose ou une cirrhose avancée : dans une étude contrôlée contre placebo chez 651 patients atteints d'hépatite B chronique compensée cliniquement et de fibrose ou de cirrhose confirmée histologiquement, le traitement par la lamivudine (durée médiane de 32 mois) a significativement réduit le niveau de progression globale de la maladie (34/436, 7,8% pour la lamivudine versus 38/ 215, 17,7% pour le placebo, p = 0,001), démontrée par une réduction significative de la proportion de patients ayant des valeurs de Child-Pugh augmentées (15/436, 3, 4% versus 19/215, 8,8%, p = 0,023) ou ayant développé un carcinome hépatocellulaire (17/436, 3,9 % versus 16/215, 7,4 %, p = 0,047). Le taux global de progression de la maladie dans le groupe lamivudine était plus élevé chez les sujets avec la présence du mutant YMDD du VHB (23/209, 11 %) que chez ceux sans la présence du mutant YMDD du VHB (11/221, 5 %). Cependant, la progression de la maladie chez les sujets mutants YMDD dans le groupe lamivudine était inférieure à la progression de la maladie dans le groupe placebo (23/209, 11 % contre 38/214, 18 % respectivement). Une séroconversion HBeAg confirmée s'est produite chez 47 % (118/252) des sujets traités par lamivudine et 93 % (320/345) des sujets prenant de la lamivudine sont devenus négatifs pour l'ADN du VHB (VERSANT [version 1], test bDNA, LLOD

Expérience chez les enfants et les adolescents: La lamivudine a été administrée à des enfants et des adolescents atteints d'une CHB compensée dans une étude contrôlée par placebo portant sur 286 patients âgés de 2 à 17 ans. Cette population se composait principalement d'enfants atteints d'hépatite B minime. Une posologie de 3 mg/kg une fois par jour (jusqu'à un maximum de 100 mg par jour) a été utilisée chez les enfants de 2 à 11 ans et une posologie de 100 mg une fois par jour chez les adolescents de 12 ans ou plus. Ce test doit encore être validé. La différence des indices de séroconversion AgHBe (disparition de l'AgHBe et de l'ADN du VHB avec détection d'AcHBe) entre les groupes placebo et lamivudine n'était pas statistiquement significative dans cette population (les indices à un an étaient de 13 % (12/95) pour le groupe placebo versus 22 % (42/191) pour le groupe lamivudine ; p = 0,057) L'incidence du mutant VHB YMDD était similaire à celle observée chez l'adulte avec une fourchette de 19 %, à la semaine 52, jusqu'à 45 % chez les patients traités en continu pendant 24 mois.

05.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption : La lamivudine est bien absorbée par le tractus gastro-intestinal et la biodisponibilité de la lamivudine orale chez l'adulte se situe normalement entre 80 et 85 %. Après administration orale, le temps moyen pour atteindre le pic (Tmax) de la concentration sérique maximale (Cmax) est d'environ 1 heure. Aux doses thérapeutiques, soit 100 mg/jour, la Cmax est de l'ordre de 1,1-1,5 mcg/ml, et les valeurs minimales sont de 0,015-0,020 mcg/ml.

La co-administration de lamivudine avec de la nourriture entraîne un retard du Tmax et une diminution de la Cmax (réduite jusqu'à 47 %). Cependant, étant donné que le taux (calculé à partir de l'ASC) de lamivudine absorbée n'est pas affecté, la lamivudine peut être administrée avec ou sans nourriture.

Distribution : Les études après administration intraveineuse montrent que le volume moyen de distribution est de 1,3 l/kg. La lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire dans la plage de doses thérapeutiques et présente un faible pourcentage de liaison plasmatique à l'albumine.

Des données limitées montrent que la lamivudine pénètre dans le système nerveux central et atteint le liquide céphalo-rachidien. Le rapport moyen entre la concentration de lamivudine dans le LCR et le sérum, 2 à 4 heures après administration orale, est d'environ 0,12.

Biotransformation : La lamivudine est excrétée, sous forme inchangée, principalement par les reins. En raison d'un métabolisme hépatique limité (5 à 10 %) et d'une liaison réduite aux protéines plasmatiques, la probabilité d'interactions métaboliques d'autres substances avec la lamivudine est faible.

Élimination : La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d'environ 0,3 l/h/kg. Le temps d'élimination moyen observé est compris entre 5 et 7 heures. La lamivudine est principalement excrétée sous forme inchangée dans les urines par filtration glomérulaire et sécrétion active (système de transport de cations organiques). La clairance rénale représente 70 % de l'élimination de la lamivudine.

Catégories particulières de patients :

Des études chez des patients insuffisants rénaux montrent que l'élimination de la lamivudine est affectée par un dysfonctionnement rénal.Une réduction de dose est nécessaire chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min (voir rubrique 4.2).

La pharmacocinétique de la lamivudine n'est pas affectée par un dysfonctionnement hépatique. Des données limitées chez les patients transplantés hépatiques montrent que la décompensation hépatique n'affecte pas de manière significative la pharmacocinétique de la lamivudine à moins qu'elle ne s'accompagne d'un dysfonctionnement rénal.

Sur la base du profil pharmacocinétique de la lamivudine, il est concevable que chez les patients âgés, un vieillissement normal avec déclin concomitant de la fonction rénale n'ait pas d'effet clinique significatif sur l'exposition à la lamivudine, si l'on exclut les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min (voir rubrique 4.2).

05.3 Données de sécurité précliniques

Dans les études de toxicité chez l'animal, l'administration de lamivudine à fortes doses n'a été associée à aucune toxicité organique significative. À des doses plus élevées, des effets mineurs sur les indicateurs de la fonction hépatique et rénale ont été observés, ainsi que des réductions occasionnelles du poids du foie.

Une réduction du nombre d'érythrocytes et de neutrophiles a été identifiée comme l'effet probablement le plus pertinent sur le plan clinique.Ces événements ont été rarement rapportés dans les essais cliniques.

La lamivudine n'était pas mutagène dans les tests bactériens mais, comme de nombreux analogues nucléosidiques, a montré une activité dans un test cytogénétique in vitro et dans le test du lymphome de la souris. La lamivudine n'est pas génotoxique in vivo à des doses qui induisent des concentrations plasmatiques environ 60 à 70 fois supérieures aux concentrations plasmatiques attendues en milieu clinique. Comme l'activité mutagène in vitro de lamivudine n'a pas été confirmé par des tests in vivo, il s'ensuit que la lamivudine ne devrait pas présenter de risque génotoxique pour les patients sous traitement.

Les études sur la reproduction animale n'ont montré aucune tératogénicité ni effet sur la fertilité mâle ou femelle. Lorsqu'elle est administrée à des lapines gravides, à des niveaux d'exposition comparables à ceux atteints chez l'homme, la lamivudine induit une létalité embryonnaire précoce. Cela ne se produit pas chez le rat, même à des expositions systémiques très élevées. .

Les résultats des études de cancérogénicité à long terme avec la lamivudine chez le rat et la souris n'ont montré aucun potentiel cancérigène.

06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES

06.1 Excipients

Noyau de la tablette:

La cellulose microcristalline

Glycolate d'amidon sodique

Stéarate de magnésium

Revêtement du comprimé:

Hypromellose

Le dioxyde de titane

Macrogol 400

Polysorbate 80

Oxydes de fer synthétiques jaunes et rouges

06.2 Incompatibilité

Non pertinent.

06.3 Durée de validité

3 années.

06.4 Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage

Boîte contenant 28 ou 84 comprimés pelliculés sous plaquettes al/PVC.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation

Les médicaments non utilisés doivent être éliminés conformément aux réglementations locales.

07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Groupe Glaxo Ltée

980 chemin Great West

Brentford

Moyen-sexe

TW8 9GS

Royaume-Uni

08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

UE/1/99/114/001

034506016

UE/1/99/114/002

034506028

09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 29 juillet 1999

Date du dernier renouvellement : 27 août 2009

10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE

Janvier 2014

11.0 POUR LES MÉDICAMENTS RADIO, DONNÉES COMPLÈTES SUR LA DOSIMÉTRIE INTERNE DES RAYONNEMENTS

12.0 POUR LES MÉDICAMENTS RADIO, INSTRUCTIONS DÉTAILLÉES SUPPLÉMENTAIRES SUR LA PRÉPARATION EXEMPORAIRE ET LE CONTRLE DE QUALITÉ

Mots Clés:  traumatologie la conservation des aliments entraînement