Ingrédients actifs : Follitropine alfa
GONAL-f 75 UI (5,5 microgrammes) poudre et solvant pour solution injectable
Pourquoi Gonal F est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
GONAL-f contient une substance active appelée « follitropine alfa ». La follitropine alfa est une « hormone folliculostimulante » (FSH), appartenant à la famille des hormones appelées « gonadotrophines ». Les gonadotrophines sont impliquées dans la reproduction et la fertilité.
Chez la femme adulte, GONAL-f est utilisé
- pour aider à libérer un ovule de l'ovaire (ovulation) chez les femmes qui n'ovulent pas et qui n'ont pas répondu au traitement par un médicament appelé « citrate de clomifène ».
- avec un autre médicament appelé « lutropine alfa » (« hormone lutéinisante » ou LH) pour aider à libérer un ovule de l'ovaire (ovulation) chez les femmes qui n'ovulent pas parce que leur corps produit très peu de gonadotrophines (FSH et LH).
- pour favoriser le développement de plusieurs follicules (contenant chacun un ovule) chez les femmes subissant des procédures de procréation assistée (procédures pouvant aider à tomber enceinte), telles que la "fécondation in vitro", le "transfert intratubaire de gamètes" ou le "transfert intratubaire de zygotes".
Chez l'homme adulte, GONAL-f est utilisé
- avec un autre médicament appelé « gonadotrophine chorionique humaine » (hCG) pour aider à produire des spermatozoïdes chez les hommes infertiles en raison de faibles niveaux de certaines hormones.
Contre-indications Quand Gonal F ne doit pas être utilisé
Avant de commencer le traitement, la fertilité du couple doit être correctement étudiée par un médecin expérimenté dans le traitement des troubles de la fertilité.
Ne pas utiliser GONAL-f
- si vous êtes allergique à l'hormone folliculostimulante ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
- si vous avez une tumeur de l'hypothalamus ou de l'hypophyse (les deux parties du cerveau).
- si vous êtes une femme - avec de gros ovaires ou des poches de liquide dans l'ovaire (kystes ovariens) d'origine inconnue - avec des saignements vaginaux d'origine inconnue - avec un cancer de l'ovaire, de l'utérus ou du sein - avec une affection qui rend généralement une grossesse normale est impossible, comme une insuffisance ovarienne (ménopause prématurée) ou des malformations de l'appareil reproducteur.
- si c'est un homme - avec des dommages irréversibles aux testicules. N'utilisez pas GONAL-f si vous souffrez de l'une de ces conditions. Si vous n'êtes pas sûr, demandez à votre médecin avant d'utiliser ce médicament.
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Gonal F.
Porphyrie
Informez votre médecin avant de commencer le traitement si vous ou un membre de votre famille souffrez de porphyrie (une incapacité à décomposer les porphyrines, qui peut être transmise des parents aux enfants).
Informez immédiatement votre médecin si :
- la peau se fragilise et se boursoufle facilement, notamment sur les zones fréquemment exposées au soleil, et/ou
- vous avez mal au ventre, aux bras ou aux jambes.
Dans ces cas, votre médecin peut vous recommander d'arrêter le traitement.
Syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO)
Si vous êtes une femme, ce médicament augmente le risque de SHO. Dans ce cas, les follicules se développent trop et se transforment en gros kystes. Informez immédiatement votre médecin si vous ressentez des douleurs abdominales basses, une prise de poids rapide, des nausées ou des vomissements ou des difficultés respiratoires ; votre médecin peut vous demander d'arrêter de prendre le médicament (voir rubrique 4).
Si vous êtes un patient anovulatoire et si la posologie et le schéma d'administration recommandés sont bien suivis, le risque de SHO est moins probable.
Le traitement par GONAL-f ne provoque un SHO grave que dans de rares cas si vous ne recevez pas de médicament (contenant de la gonadotrophine chorionique humaine - hCG) pour induire l'ovulation. Si vous développez un SHO, votre médecin peut ne pas vous l'administrer. traitement et vous recommandons d'éviter les rapports sexuels ou d'utiliser un contraceptif barrière pendant au moins quatre jours.
Grossesse multiple
En utilisant GONAL-f, vous courez un risque plus élevé d'avoir une grossesse multiple, dans la plupart des cas des jumeaux, qu'une conception naturelle. La grossesse multiple peut entraîner des complications pour vous et vos enfants. Elle peut réduire le risque de grossesse multiple en utilisant le bon dose de GONAL-f au bon moment Dans les procédures de procréation assistée, le risque de grossesse multiple est lié à l'âge, à la qualité et au nombre d'ovules ou d'embryons fécondés qui leur sont transférés .
Avortement
Si vous subissez des procédures de procréation assistée ou de stimulation ovarienne pour la production d'ovules, le risque de fausse couche est plus élevé que chez les autres femmes.
Troubles de la coagulation sanguine (événements thromboemboliques)
Si dans le passé ou récemment vous avez eu des caillots dans vos jambes ou vos poumons, une crise cardiaque ou un accident vasculaire cérébral, ou si ces événements se sont produits dans votre famille, vous pouvez augmenter le risque que ces problèmes surviennent ou s'aggravent pendant le traitement par GONAL-f.
Hommes avec des niveaux excessifs de FSH dans le sang
S'il s'agit d'un homme, des niveaux excessifs de FSH dans le sang peuvent être le signe d'une lésion testiculaire. Dans ce cas, GONAL-f n'a généralement aucun effet. Si votre médecin décide d'essayer un traitement par GONAL-f, il peut vous demander de fournir des échantillons de sperme pour une analyse de contrôle 4 à 6 mois après le début du traitement.
Enfants
L'utilisation de GONAL-f n'est pas indiquée chez les enfants.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet de Gonal F
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.
- Si vous utilisez GONAL-f avec d'autres médicaments qui favorisent l'ovulation (tels que l'hCG ou le citrate de clomifène), cela peut améliorer la réponse des follicules.
- Si vous utilisez GONAL-f en même temps qu'un agoniste ou un antagoniste de l'« hormone de libération des gonadotrophines » (GnRH) (ces médicaments réduisent les taux d'hormones sexuelles et arrêtent l'ovulation), vous pourriez avoir besoin d'une dose plus élevée de GONAL-f pour produire des follicules. .
Avertissements Il est important de savoir que :
La grossesse et l'allaitement
N'utilisez pas GONAL-f si vous êtes enceinte ou si vous allaitez.
Conduire et utiliser des machines
Ce médicament ne devrait pas affecter l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
Informations importantes concernant certains composants de GONAL-f
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est considéré comme essentiellement « sans sodium ».
Posologie et mode d'utilisation Comment utiliser Gonal F : Posologie
Utilisez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
Comment utiliser le médicament
- GONAL-f se prend par injection juste sous la peau (voie sous-cutanée).
- La première injection de GONAL-f doit être administrée sous la surveillance de votre médecin.
- Votre médecin ou votre infirmier/ère vous montrera comment injecter GONAL-f avant de pouvoir vous injecter vous-même.
- Si vous administrez GONAL-f seul, veuillez lire attentivement et suivre les instructions à la fin de cette notice "Comment préparer et utiliser la poudre et la solution GONAL-f".
Quelle dose utiliser
Votre médecin décidera de la quantité de médicament que vous devez utiliser et à quelle fréquence. Les doses indiquées ci-dessous sont exprimées en Unités Internationales (UI) et en millilitres (mL).
Femmes
Si vous n'ovulez pas et avez des cycles menstruels irréguliers ou absents
- GONAL-f est généralement administré tous les jours.
- Si vous avez des règles irrégulières, commencez à utiliser GONAL-f dans les 7 premiers jours de votre cycle. Si vous n'avez pas de règles, vous pouvez commencer à utiliser le médicament n'importe quel jour.
- La dose initiale habituelle de GONAL-f est comprise entre 75 et 150 UI (0,12-0,24 ml) chaque jour.
- La dose de GONAL-f peut être augmentée tous les 7 jours ou tous les 14 jours de 37,5 à 75 UI jusqu'à l'obtention de la réponse souhaitée.
- La dose quotidienne maximale de GONAL-f ne dépasse généralement pas 225 UI (0,36 ml).
- Lorsque vous obtenez la réponse souhaitée, vous recevrez une injection unique de 250 microgrammes de "hCG recombinante" (r-hCG, une hCG fabriquée en laboratoire utilisant une technique d'ADN particulière) ou de 5 000 à 10 000 UI d'hCG, 24 à 48 heures plus tard. la dernière injection de GONAL-f. Les meilleurs jours pour les rapports sexuels sont le jour de l'injection d'hCG et le lendemain.
Si le médecin ne constate pas la réponse souhaitée après 4 semaines, ce traitement par GONAL-f doit être arrêté. Au cours du prochain cycle de traitement, votre médecin vous prescrira une dose initiale plus élevée de GONAL-f.
Si votre organisme réagit de manière excessive, le traitement sera arrêté et vous ne recevrez pas d'hCG (voir rubrique 2, SHO) Au cours du cycle suivant, votre médecin vous prescrira une dose plus faible de GONAL-f.
Si vous n'ovulez pas, n'avez pas de règles et avez reçu un diagnostic de taux très bas des hormones FSH et LH
- La dose initiale habituelle de GONAL-f est comprise entre 75 et 150 UI (0,12-0,24 ml) avec 75 UI (0,12 ml) de lutropine alfa.
- Vous devrez utiliser ces deux médicaments tous les jours pendant un maximum de cinq semaines.
- La dose de GONAL-f peut être augmentée tous les 7 jours ou tous les 14 jours de 37,5 à 75 UI jusqu'à l'obtention de la réponse souhaitée.
- Lorsque vous obtenez la réponse souhaitée, vous recevrez une injection unique de 250 microgrammes de "hCG recombinante" (r-hCG, une hCG fabriquée en laboratoire utilisant une technique d'ADN particulière) ou de 5 000 à 10 000 UI d'hCG, 24 à 48 heures plus tard, la dernière injection de GONAL-f et de lutropine alfa. Les meilleurs jours pour les rapports sexuels sont le jour de l'injection d'hCG et le lendemain. Alternativement, l'insémination intra-utérine peut être réalisée, avec dépôt de spermatozoïdes directement dans l'utérus.
Si le médecin ne constate aucune réponse après 5 semaines, ce traitement par GONAL-f doit être arrêté. Au cours du prochain cycle de traitement, votre médecin vous prescrira une dose initiale plus élevée de GONAL-f.
Si votre organisme réagit de manière excessive, le traitement sera arrêté et vous ne recevrez pas d'hCG (voir rubrique 2, SHO) Au cours du cycle suivant, votre médecin vous prescrira une dose plus faible de GONAL-f.
Si vous devez développer plusieurs ovules à collecter pour les techniques de procréation assistée
- La dose initiale habituelle de GONAL-f est comprise entre 150 et 225 UI (0,24-0,36 ml) chaque jour, à compter du jour 2 ou 3 de votre traitement.
- La dose de GONAL-f peut être augmentée en fonction de la réponse. La dose quotidienne maximale est de 450 UI (0,72 ml).
- Le traitement se poursuit jusqu'à ce que les œufs aient atteint un certain stade de développement. Ce développement dure typiquement 10 jours, mais la durée peut varier entre 5 et 20 jours. Le médecin déterminera le bon moment avec une prise de sang et/ou une échographie.
- Lorsque les ovules se sont développés, vous recevrez une injection unique de 250 microgrammes de « hCG recombinante » (r-hCG, une hCG fabriquée en laboratoire avec une technique particulière d'ADN recombinant) ou de 5 000 à 10 000 UI d'hCG, 24-48 heures après la dernière injection de GONAL-f. De cette façon, les œufs sont préparés pour la collecte.
Dans d'autres cas, le médecin peut d'abord bloquer l'ovulation avec un agoniste ou un antagoniste de la gonadolibérine (GnRH). Dans ce cas, le traitement par GONAL-f commence environ deux semaines après le début du traitement par l'agoniste. GONAL-f et l'agoniste de la GnRH sont tous deux administrés jusqu'au développement folliculaire souhaité.Par exemple, après deux semaines de traitement avec l'agoniste de la GnRH, 150-225 UI de GONAL-f sont administrés pendant 7 jours. La dose est ensuite ajustée en fonction de la réponse de l'ovaire.
Hommes
- La dose habituelle de GONAL-f est de 150 UI (0,24 ml) avec l'hCG.
- Vous devrez utiliser ces deux médicaments trois fois par semaine pendant au moins 4 mois.
- Si, après 4 mois, vous n'avez pas répondu au traitement, votre médecin pourra vous suggérer de continuer à utiliser les deux médicaments pendant au moins 18 mois.
COMMENT PRÉPARER ET UTILISER LA POUDRE ET LE SOLVANT DE GONAL-f
- Cette section décrit la préparation et l'utilisation de la poudre et du solvant GONAL-f.
- Avant de commencer la préparation, veuillez lire ces instructions dans leur intégralité.
- Pratiquez l'auto-injection à la même heure chaque jour.
1. Lavez-vous les mains et trouvez une surface propre
- Il est important de s'assurer que vos mains et accessoires sont bien nettoyés.
- Une table ou un plan de travail de cuisine propre convient.
2. Préparez et disposez sur une surface tout le nécessaire :
- 1 flacon contenant le solvant (le liquide clair)
- 1 flacon contenant GONAL-f (la poudre blanche)
- 1 aiguille pour la préparation
- 1 aiguille fine pour injection sous-cutanée
Les éléments suivants ne sont pas fournis dans le package :
- 2 boules de coton imbibées d'alcool
- 1 seringue vide pour injection
- 1 conteneur à déchets tranchants
3. Préparez la solution
- Retirez le capuchon protecteur du flacon de solvant.
- Fixez l'aiguille de préparation à la seringue d'injection vide.
- Aspirez de l'air dans la seringue en tirant le piston jusqu'à la marque indiquant environ 1 ml.
- Insérez l'aiguille dans le flacon contenant le solvant et poussez le piston pour expulser l'air.
- Retourner le flacon et retirer lentement tout le solvant.
- Retirez la seringue du flacon et conservez-la soigneusement. Ne touchez pas l'aiguille et ne la laissez pas entrer en contact avec une surface.
- Préparez la solution pour injection. Retirez le capuchon protecteur du flacon contenant la poudre GONAL-f, prenez la seringue et injectez lentement le solvant dans le flacon de poudre. Agiter doucement sans retirer la seringue. Ne tremblez pas. Une fois la poudre dissoute (ce qui devrait se produire immédiatement), vérifiez que la solution résultante est claire et exempte de particules. Retournez le flacon et aspirez lentement la solution dans la seringue.
(Si plusieurs flacons de GONAL-f ont été prescrits, réinjectez lentement la solution obtenue dans un autre flacon de poudre jusqu'à ce que le nombre prescrit de flacons se dissolve dans la solution. Si la lutropine alfa vous a été prescrite en plus de GONAL-f, vous peut mélanger les deux médicaments ensemble au lieu de les injecter séparément. Après avoir dissous la poudre de lutropine alfa, réinjectez la solution dans la seringue et réinjectez-la dans le flacon contenant GONAL-f. Une fois la poudre dissoute, réinjectez la solution dans la seringue. Vérifiez qu'il n'y a pas de particules et n'utilisez pas la solution si elle n'est pas claire. Jusqu'à 3 récipients de poudre peuvent être dissous dans 1 mL de solvant).
4. Préparez la seringue pour l'injection
- Remplacez l'aiguille par une aiguille fine pour les injections sous-cutanées.
- Éliminez les bulles d'air : s'il y a des bulles d'air dans la seringue, maintenez-la verticale avec l'aiguille dirigée vers le haut et tapotez légèrement jusqu'à ce que les bulles d'air se rassemblent en haut, puis poussez légèrement le piston de la seringue pour chasser l'air.
5. Injectez la dose
- Injectez la solution immédiatement : Votre médecin ou votre infirmier/ère doit vous avoir déjà indiqué où procéder à l'injection (par exemple, le ventre, l'avant de la cuisse) Pour minimiser l'irritation de la peau, choisissez un site d'injection différent chaque jour.
- Nettoyez la zone d'injection avec de l'alcool, dans un mouvement circulaire.
- Tenez fermement la partie où vous avez l'intention de faire l'injection entre vos doigts et insérez l'aiguille à un angle compris entre 45 ° et 90 ° avec un mouvement en forme de flèche.
- Injectez la solution sous la peau en appuyant lentement sur le piston, comme indiqué. Ne pas injecter directement dans une veine. Assurez-vous d'injecter toute la solution.
- Retirez immédiatement l'aiguille et nettoyez la zone d'injection avec de l'alcool dans un mouvement circulaire.
6. Après l'injection
Élimination des objets usagés : Une fois l'injection terminée, jetez immédiatement les aiguilles usagées et les verres vides dans un état sûr, de préférence dans le conteneur pour objets tranchants. Toute solution non utilisée doit être jetée.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop de Gonal F.
Si vous avez utilisé plus de GONAL-f que vous n'auriez dû
Aucun effet lié à l'utilisation d'une trop grande quantité de GONAL-f n'a été décrit ; cependant, un syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO) peut survenir comme décrit dans la rubrique 4. Cependant, un SHO ne surviendra que si de l'hCG a également été administrée (voir paragraphe 2, SHO).
Si vous oubliez d'utiliser GONAL-f
Si vous oubliez d'utiliser GONAL-f, ne prenez pas de dose double pour compenser une dose oubliée. Informez votre médecin dès que vous réalisez que vous avez oublié une dose.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Gonal F
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Effets secondaires graves chez les femmes
- Des douleurs pelviennes associées à des nausées ou des vomissements peuvent être des symptômes du syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO). Cela peut indiquer que les ovaires réagissent de manière excessive au traitement et que de gros kystes ovariens se sont développés (voir également la rubrique 2 sous "Syndrome d'hyperstimulation ovarienne"). Cet effet indésirable est fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10).
- Le SHO peut devenir sévère, avec des ovaires considérablement agrandis, une production d'urine réduite, une prise de poids, des difficultés respiratoires et/ou une accumulation possible de liquide dans l'abdomen ou la poitrine. Cet effet secondaire est rare (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 1). 100) .
- Des complications du SHO, telles qu'une torsion ovarienne ou une coagulation sanguine, peuvent survenir dans de rares cas (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000).
- Des complications graves de la coagulation sanguine (événements thromboemboliques), indépendantes du SHO, peuvent survenir très rarement (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000). Cela peut provoquer des douleurs thoraciques, un essoufflement, un accident vasculaire cérébral ou une crise cardiaque (voir également la rubrique 2 sous « Troubles de la coagulation sanguine »).
Effets secondaires graves chez les hommes et les femmes
- Parfois, les réactions allergiques telles que réaction cutanée, rougeur, démangeaisons, gonflement du visage avec difficulté à respirer, peuvent être graves. Cet effet indésirable est très rare (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000).
Si vous remarquez l'un des effets indésirables décrits, contactez immédiatement votre médecin, qui pourra vous demander d'arrêter d'utiliser GONAL-f.
Autres effets secondaires chez les femmes
Très fréquent (peut affecter plus de 1 personne sur 10) :
- Poches de liquide dans l'ovaire (kystes ovariens)
- Mal de tête
- Réactions locales au site d'injection telles que douleur, rougeur, ecchymose, gonflement et/ou irritation
Fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
- Douleur abdominale
- Nausées, vomissements, diarrhée, crampes abdominales et ballonnements
Très rare (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000) :
- Des réactions allergiques telles qu'éruption cutanée, rougeur de la peau, urticaire, gonflement du visage avec difficulté à respirer peuvent survenir. Ces réactions peuvent être graves.
- L'asthme peut empirer
Autres effets secondaires chez l'homme
Très fréquent (peut affecter plus de 1 personne sur 10) :
- Réactions locales au site d'injection telles que douleur, rougeur, ecchymose, gonflement et/ou irritation
Fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
- Gonflement des veines au-dessus et derrière les testicules (varicocèle).
- Hypertrophie des glandes mammaires, acné ou prise de poids.
Très rare (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000) :
- Des réactions allergiques telles qu'éruption cutanée, rougeur de la peau, urticaire, gonflement du visage avec difficulté à respirer peuvent survenir. Ces réactions peuvent être graves.
- L'asthme peut empirer.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien, y compris tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration figurant à l'annexe V. En déclarant les effets indésirables, vous contribuez à fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ne pas conserver au-dessus de 25°C.
Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le médicament de la lumière.
N'utilisez pas GONAL-f si vous constatez des signes visibles de détérioration, si le liquide contient des particules ou s'il n'est pas clair.
Le médicament doit être administré immédiatement après sa préparation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
GONAL-f ne doit pas être administré en mélange avec d'autres médicaments dans la même préparation injectable, à l'exception de la lutropine alfa. Des études ont montré que ces deux médicaments peuvent être mélangés et injectés ensemble, sans qu'aucun d'eux ne soit altéré de quelque manière que ce soit.
Composition et forme pharmaceutique
Que GONAL-f
- La substance active est la follitropine alfa.
- Chaque flacon contient 5,5 microgrammes de follitropine alfa.
- Après préparation de la solution injectable finale, chaque millilitre de solution contient 75 UI (5,5 microgrammes) de follitropine alfa.
- Les autres composants sont le saccharose, le phosphate monosodique monohydraté, le phosphate disodique dihydraté, la méthionine, le polysorbate 20, l'acide phosphorique concentré et l'hydroxyde de sodium.
- Le solvant est de l'eau pour préparations injectables.
Description de l'apparence de GONAL-f et contenu de l'emballage extérieur
- GONAL-f se présente sous la forme d'une poudre et d'un solvant utilisés pour préparer une solution injectable.
- La poudre est une pastille blanche dans un flacon en verre.
- Le solvant est un liquide incolore limpide dans un flacon en verre contenant 1 mL.
- GONAL-f est fourni en boîtes de 1 flacon de poudre avec 1 flacon de solvant.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus récente, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
GONAL-F 75 UI
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Un flacon contient 75 UI de follitropine alfa, hormone folliculostimulante humaine (FSH) recombinante. La solution reconstituée contient 75 UI/ml. La follitropine alfa est produite par des cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO) génétiquement modifiées.
Excipients : saccharose 30 mg, phosphate disodique dihydraté 1,11 mg, phosphate monosodique monohydraté 0,45 mg.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre et solvant pour solution injectable.
Aspect de la poudre : pastilles de lyophilisat blanc
Aspect du solvant : solution limpide incolore
Le pH de la solution reconstituée est de 6,5 à 7,5.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
Anovulation (y compris le syndrome des ovaires polykystiques PCOD) chez les femmes qui ne répondent pas au traitement par le citrate de clomifène.
Stimulation du développement folliculaire multiple chez les femmes subissant des techniques de procréation assistée (ART), telles que la fécondation in vitro (FIV), transfert de gamètes dans les trompes de Fallope (GIFT) ou transfert de zygotes dans les trompes de Fallope (ZIFT).
GONAL-f, en association avec une préparation à base d'hormone lutéinisante (LH), est recommandé pour la stimulation du développement folliculaire et de l'ovulation chez les femmes présentant une insuffisance sévère en LH et en FSH. Dans les essais cliniques, ces patientes ont été identifiées sur la base des taux sériques de LH endogène
GONAL-f est indiqué dans l'induction de la spermatogenèse chez les hommes atteints d'hypogonadisme hypogonadotrope congénital ou acquis, en association avec la gonadotrophine chorionique humaine (hCG).
04.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement par GONAL-f doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement des problèmes de fertilité.
GONAL-f doit être administré par voie sous-cutanée.
La poudre doit être reconstituée immédiatement avant utilisation avec le solvant fourni.Pour éviter l'injection de volumes excessifs, jusqu'à 3 récipients de produit peuvent être dissous dans 1 ml de solvant.
Les posologies recommandées pour GONAL-f sont celles utilisées pour la FSH urinaire. Les preuves cliniques de GONAL-f indiquent que ses doses quotidiennes, ses schémas d'administration et ses méthodes de surveillance du traitement ne doivent pas différer de ceux normalement utilisés pour les préparations contenant de la FSH urinaire. Cependant, lorsque ces doses ont été utilisés dans une étude clinique comparative entre GONAL-f et la FSH urinaire, GONAL-f s'est avéré plus efficace que la FSH urinaire en termes de dose totale plus faible et de durée de traitement plus longue, courte nécessaire pour obtenir des conditions pré-ovulatoires. Il est conseillé de suivre les doses initiales recommandées indiquées ci-dessous.
Femmes présentant une anovulation (y compris le syndrome des ovaires polykystiques de la SOPK) :
L'objectif du traitement par GONAL-f est de stimuler la maturation d'un seul follicule de De Graaf qui ovulera après l'administration d'hCG. Le traitement par GONAL-f peut être effectué avec des injections quotidiennes et le traitement doit commencer dans les 7 premiers jours du cycle menstruel.
La posologie doit être adaptée en fonction de la réponse individuelle qui doit être appréciée par une surveillance échographique de la taille du follicule et/ou par une mesure des œstrogènes. Le schéma posologique le plus courant implique des injections quotidiennes de 75-150 UI de FSH qui peuvent être augmentées, si nécessaire, de 37,5 UI ou 75 UI à des intervalles de 7 ou 14 jours pour obtenir une réponse adéquate mais non excessive. La dose quotidienne maximale ne dépasse généralement pas 225 UI de FSH. Si le patient ne répond pas de manière adéquate après 4 semaines de traitement, le cours du traitement doit être interrompu ; le cycle thérapeutique suivant doit commencer par une dose plus élevée que celle précédemment interrompue.
Une fois la réponse optimale obtenue, 5 000 à 10 000 UI d'HCG doivent être administrées en une seule prise 24 à 48 heures après la dernière injection de GONAL-f. Il est préférable que la patiente ait des rapports sexuels à des fins procréatrices le jour même. d'administration. HCG que la suivante. Alternativement, une insémination intra-utérine (IIU) peut être réalisée. Si une réponse excessive est obtenue, le traitement par GONAL-f doit être arrêté et l'administration d'HCG abandonnée (voir rubrique 4.4). Au cours du cycle suivant le traitement doit être repris à une dose plus faible.
Femmes subissant une stimulation ovarienne pour un développement folliculaire multiple qui précède la fécondation in vitro ou d'autres techniques de procréation assistée :
Le régime couramment adopté en superovulation implique l'administration de 150-225 UI de GONAL-f par jour à partir du 2ème ou 3ème jour du cycle.
Le traitement est poursuivi jusqu'à l'obtention d'un développement folliculaire adéquat (tel qu'évalué par une surveillance de la concentration en œstrogènes et/ou une surveillance échographique) en ajustant la dose en fonction de la réponse du patient jusqu'à un maximum généralement de 450 UI par jour. Généralement, un développement folliculaire adéquat est atteint vers le 10e jour de traitement (intervalle entre 5 et 20 jours).
Pour induire la maturation folliculaire finale, jusqu'à 10 000 UI de gonadotrophine chorionique (hCG) doivent être administrées, en une seule dose, 24 à 48 heures après la dernière administration de GONAL-f.
Généralement, la régulation à la baisse est provoquée par un agoniste de la gonadolibérine (GnRH) afin de supprimer la poussée endogène de LH et de contrôler sa sécrétion tonique.
Le schéma thérapeutique le plus courant implique l'utilisation de GONAL-f environ 2 semaines après le début du traitement par agoniste, les deux traitements sont poursuivis jusqu'à l'obtention d'un développement folliculaire adéquat.
Par exemple, après 2 semaines de traitement agoniste, administrer 150-225 UI de GONAL-f pendant les 7 premiers jours. La dose est ensuite ajustée en fonction de la réponse ovarienne. L'expérience acquise en FIV indique généralement que le pourcentage de succès reste stable au cours des quatre premières tentatives, puis diminue progressivement par la suite.
Femmes présentant une anovulation due à une insuffisance sévère en LH et FSH :
Chez les femmes déficientes en LH et FSH (hypogonadisme hypogonadotrope), le but du traitement par GONAL-f en association avec la lutropine alfa est le développement d'un seul follicule de De Graaf mature à partir duquel l'ovocyte sera libéré après administration de gonadotrophine chorionique humaine (hCG). ). GONAL-f doit être administré en injections quotidiennes en même temps que la lutropine alfa.Étant donné que ces patientes sont en aménorrhée et ont une faible sécrétion d'œstrogènes endogènes, le traitement peut être commencé n'importe quel jour.
Le traitement doit être adapté à la réponse individuelle du patient qui doit être évaluée par une surveillance échographique de la taille des follicules et une mesure des œstrogènes. Un schéma posologique recommandé commence par 75 UI de lutropine alfa par jour et 75 à 150 UI de FSH.
Si une augmentation de la dose de FSH est jugée appropriée, l'ajustement de la posologie doit de préférence être effectué par incréments de 37,5 UI à 75 UI à des intervalles de 7 à 14 jours. La durée de stimulation d'un cycle peut être prolongée jusqu'à 5 semaines une fois la réponse optimale obtenue. , 24 à 48 heures après la dernière injection de GONAL-f et de lutropine alfa, 5 000 à 10 000 UI d'hCG doivent être administrés en une seule dose. Il est recommandé au patient d'avoir des rapports sexuels à des fins procréatrices le jour de l'administration de l'hCG et le lendemain.
Alternativement, l'insémination intra-utérine (IIU) peut être effectuée. Afin d'éviter une insuffisance précoce du corps jaune après l'ovulation, due au déficit en substances à activité lutéotrope (LH/hCG), l'opportunité d'une prise en charge de la phase lutéale doit être évaluée.
En cas de réponse excessive, le traitement doit être arrêté et l'hCG ne doit pas être administrée. Au cycle suivant, le traitement doit être repris avec des doses de FSH plus faibles que lors du cycle précédent.
Hommes atteints d'hypogonadisme hypogonadotrope :
GONAL-f doit être administré à la posologie de 150 UI trois fois par semaine, en association avec l'hCG, pendant au moins 4 mois.
Si après cette période le patient ne répond pas, le traitement combiné peut être poursuivi ; L'expérience clinique actuelle indique qu'un traitement d'au moins 18 mois peut être nécessaire pour induire la spermatogenèse.
04.3 Contre-indications
GONAL-f ne doit pas être utilisé en cas de :
hypersensibilité à la substance active follitropine alfa, à la FSH ou à l'un des excipients ;
tumeurs de l'hypothalamus ou de l'hypophyse;
et chez les femmes :
hypertrophie ovarienne ou kyste non dû au syndrome des ovaires polykystiques ;
hémorragies gynécologiques d'étiologie inconnue;
carcinome de l'ovaire, de l'utérus ou du sein.
GONAL-f ne doit pas non plus être utilisé lorsqu'une réponse efficace ne peut pas être obtenue en raison :
insuffisance ovarienne primaire;
malformations des organes sexuels incompatibles avec la grossesse;
fibromes de l'utérus incompatibles avec la grossesse.
Chez les hommes :
en cas d'insuffisance testiculaire primitive.
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
GONAL-f est une gonadotrophine puissante capable de provoquer des effets indésirables légers à graves et ne doit être utilisé que par des médecins expérimentés dans les problèmes d'infertilité et leur traitement. Le traitement par gonadotrophine nécessite un certain engagement du médecin, le soutien du personnel infirmier et la disponibilité d'un équipement de surveillance adéquat. Chez les femmes, l'utilisation sûre et efficace de GONAL-f implique la surveillance de la réponse ovarienne par échographie, de préférence associée à une mesure régulière de l'œstradiol sérique. Un certain degré de variabilité individuelle peut se produire dans la réponse FSH, et chez certaines patientes, la réponse peut être médiocre. Chez les femmes comme chez les hommes, la dose efficace la plus faible par rapport aux objectifs du traitement doit être utilisée.
L'auto-administration de GONAL-f ne doit être effectuée que par des patients bien motivés, suffisamment formés et pouvant consulter un expert. La première injection de GONAL-f doit être effectuée sous surveillance médicale directe. Patients atteints de porphyrie ou familiers de la porphyrie. doit être étroitement surveillé pendant le traitement par GONAL-f. L'aggravation ou l'apparition de cette affection peut nécessiter l'arrêt du traitement.
GONAL-f contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose et est donc pratiquement « sans sodium ».
Traitement chez les femmes:
Avant de commencer le traitement, l'infertilité du couple doit être adéquatement vérifiée et toute contre-indication à la grossesse doit être évaluée.En particulier, les patientes doivent être examinées pour la présence d'hypothyroïdie, d'insuffisance corticosurrénale, d'hyperprolactinémie, de tumeurs hypothalamiques ou hypophysaires et mettre en place un traitement approprié. Les patientes subissant une stimulation de la croissance folliculaire dans le cadre d'un traitement d'infertilité anovulatoire ou de techniques de procréation assistée peuvent développer une hypertrophie ou une hyperstimulation ovarienne. Le respect des posologies et des méthodes d'administration recommandées de GONAL-f et une surveillance attentive du traitement réduiront l'incidence de tels événements. L'interprétation exacte des indices de développement et de maturation folliculaire nécessite l'expérience d'un médecin spécialisé dans leur interprétation.
Dans les études cliniques, il y a eu une augmentation de la sensibilité ovarienne à GONAL-f lorsqu'il est administré en association avec la lutropine alfa. Si une augmentation de la dose de FSH est jugée appropriée, l'ajustement de la posologie doit de préférence être effectué par incréments de 37,5 à 75 UI à des intervalles de 7 à 14 jours.
Une comparaison directe entre GONAL-f/LH et la gonadotrophine ménopausique humaine (hMG) n'a pas été réalisée. Une comparaison réalisée sur des données historiques indique que le taux d'ovulation obtenu avec GONALf/LH est similaire à celui obtenu avec hMG.
Syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO):
Le SHO est un événement médical distinct de l'hypertrophie ovarienne non compliquée. Le SHO est un syndrome qui peut survenir à divers degrés de gravité. Il comprend une hypertrophie ovarienne marquée, des taux sériques élevés d'hormones stéroïdiennes et une augmentation de la perméabilité vasculaire qui peut évoluer vers une accumulation de liquide. dans le péritoine, la plèvre et, rarement, dans les cavités péricardiques. Dans les cas graves de SHO, les symptômes suivants peuvent être observés : douleur abdominale, distension abdominale, hypertrophie ovarienne grave, prise de poids, dyspnée, oligurie et symptômes troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhée. L'évaluation clinique peut révéler une hypovolémie, une hémoconcentration, un déséquilibre électrolytique, une ascite, un hémopéritoine, un épanchement pleural, un hydrothorax, une insuffisance pulmonaire aiguë et des événements thromboemboliques. Très rarement, un SHO sévère peut se compliquer d'une embolie pulmonaire, d'un accident vasculaire cérébral ischémique et d'un infarctus du myocarde. « réponse ovarienne excessive ». ica entraîne rarement un SHO si l'administration d'hCG pour induire l'ovulation est évitée. Par conséquent, en cas d'hyperstimulation ovarienne, il est prudent de ne pas administrer d'hCG et de conseiller à la patiente de s'abstenir de rapports sexuels ou d'utiliser des méthodes de contraception barrière pendant au moins 4 jours. Le SHO peut évoluer rapidement (sur 24 heures et sur plusieurs jours) et devenir un événement clinique grave, les patients doivent donc être surveillés pendant au moins deux semaines après l'administration d'hCG.
Les échographies pelviennes et la mesure des taux sériques d'estradiol sont recommandées afin de réduire le risque de SHO ou de grossesses multiples.Les principaux facteurs de risque de SHO et de grossesse multiple chez les patientes anovulatoires sont des taux d'estradiol plus élevés de 900 pg/ml (3 300 pmol/l) et la présence de plus de trois follicules d'un diamètre égal ou supérieur à 14 mm Dans les techniques de reproduction assistée (AMP) les principaux facteurs de risque sont représentés par des taux d'estradiol supérieurs à 3 000 pg/ml (11 000 pmol/l) et par la présence de 20 follicules ou plus d'un diamètre égal ou supérieur à 12 mm. Lorsque les taux d'estradiol dépassent 5 500 pg/ml (20 200 pmol/l) et en présence de 40 follicules ou plus, il est conseillé d'éviter l'administration d'hCG Le respect des posologies recommandées, des méthodes d'administration et une surveillance attentive du traitement peuvent minimiser l'incidence de l'hyperstimulation ovarienne et des grossesses multiples. (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Dans l'ART, l'aspiration de tous les follicules avant l'ovulation peut empêcher l'hyperstimulation de se produire.
Le SHO peut devenir plus grave et plus prolongé en cas de grossesse. Le plus souvent, le SHO survient après l'arrêt du traitement et atteint son maximum environ sept à dix jours après le traitement. Elle se résout généralement spontanément avec l'apparition des règles.
En cas de SHO grave, le traitement par gonadotrophine, s'il est toujours en cours, doit être arrêté, le patient hospitalisé et un traitement spécifique du SHO initié. Ce syndrome survient avec une incidence plus élevée chez les patientes présentant des ovaires polykystiques.
Grossesse multiple:
Les grossesses multiples, en particulier les grossesses multiples, entraînent un risque accru d'issues maternelles et périnatales indésirables.
Chez les patientes subissant une induction de l'ovulation avec GONAL-f, l'incidence des grossesses multiples est augmentée par rapport à la conception naturelle. La majorité des conceptions multiples sont des jumeaux. Pour minimiser le risque de grossesses multiples, une surveillance attentive de la réponse ovarienne est recommandée.
Chez les patientes soumises à des techniques de procréation assistée, le risque de grossesses multiples est principalement lié au nombre d'embryons transférés, à leur qualité et à l'âge de la patiente.Avant de débuter le traitement, les patientes doivent être informées du risque potentiel de naissances multiples.
Interruption de grossesse:
L'incidence des fausses couches dues aux fausses couches avant ou après le premier trimestre est plus élevée chez les patientes subissant une stimulation du développement folliculaire pour induire l'ovulation ou pour les TAR que dans la population normale.
Grossesses extra-utérines:
Les femmes ayant des antécédents de troubles tubaires sont à risque de grossesses extra-utérines, que la grossesse soit obtenue par conception spontanée ou par des traitements contre l'infertilité. Une prévalence de 2 à 5 % de grossesses extra-utérines a été rapportée après FIV pour 1 à 1,5 % de la population générale. .
Tumeurs du système reproducteur:
Des cas de tumeurs bénignes et malignes de l'ovaire ou d'autres tumeurs de l'appareil reproducteur ont été rapportés chez des femmes suivant des traitements répétés pour le traitement de l'infertilité. Il n'a pas encore été établi si le traitement par les gonadotrophines augmente ou non le risque de base. de ces cancers chez les femmes infertiles.
Malformations congénitales:
La prévalence des malformations congénitales après TAR peut être légèrement plus élevée que dans la conception naturelle. On pense que cela est dû aux différentes caractéristiques parentales (par exemple, l'âge de la mère, les caractéristiques du sperme) et les grossesses multiples.
Événements thromboemboliques:
Chez les femmes présentant des facteurs de risque généralement reconnus d'événements thromboemboliques, à la fois personnels et familiaux, le traitement par gonadotrophines peut encore augmenter ce risque. Chez ces patients, le bénéfice de l'administration de gonadotrophine doit être évalué par rapport au risque. Cependant, il convient de noter que la grossesse elle-même entraîne un risque accru d'événements thromboemboliques.
Traitement chez les hommes
Des taux endogènes élevés de FSH sont révélateurs d'une insuffisance testiculaire primaire. Ces patients ne répondent pas à la thérapie GONAL-f / hCG.
Pour évaluer la réponse, l'analyse du sperme est recommandée 4 à 6 mois après le début du traitement.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L'utilisation concomitante de GONAL-f avec d'autres médicaments stimulant l'ovulation (p. ex. hCG, citrate de clomifène) peut entraîner une amélioration de la réponse folliculaire, tandis que l'utilisation concomitante d'un agoniste de la GnRH, entraînant une désensibilisation hypophysaire, peut nécessiter une augmentation de la dose de GONAL-f nécessaire pour obtenir une réponse ovarienne adéquate. Aucune autre interaction cliniquement significative avec d'autres médicaments n'a été rapportée pendant le traitement par GONAL-f. GONAL-f ne doit pas être administré en mélange avec d'autres médicaments dans la même seringue, à l'exception de la lutropine. alfa pour lequel des études ont été réalisées qui ont montré que l'administration conjointe des deux médicaments n'altère pas de manière significative l'activité, la stabilité, les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des principes actifs.
04.6 Grossesse et allaitement
Utilisation pendant la grossesse:
Il n'y a aucune indication pour l'utilisation de GONAL-f pendant la grossesse.Aucun risque tératogène n'a été rapporté suite à une hyperstimulation ovarienne contrôlée lors d'une utilisation clinique avec des gonadotrophines. En cas d'exposition pendant la grossesse, les données cliniques sont insuffisantes pour exclure un effet tératogène de la r-hFSH. Cependant, à ce jour, aucun effet malformatif n'a été rapporté. Aucun effet tératogène n'a été observé dans les études animales.
Utiliser pendant l'allaitement:
GONAL-f n'est pas indiqué pendant l'allaitement. La sécrétion de prolactine pendant l'allaitement peut entraîner une mauvaise réponse à la stimulation ovarienne.
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune étude sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée.
04.8 Effets indésirables
Au sein de chaque classe de fréquence, les effets indésirables sont signalés par ordre décroissant de gravité.
04.9 Surdosage
Aucun cas de surdosage dû à GONAL-f n'a été rapporté, cependant un syndrome d'hyperstimulation peut survenir comme décrit dans la rubrique 4.4.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : gonadotrophines, code ATC : G03GA05
GONAL-f est une hormone folliculo-stimulante humaine génétiquement modifiée dans des cellules de mammifères d'ovaire de hamster chinois (CHO).
Le principal effet de l'administration parentérale de FSH chez la femme est le développement de follicules de Graaf matures.
Dans les études cliniques, les patients présentant un déficit sévère en LH et en FSH ont été identifiés sur la base des taux sériques de LH endogène.
05.2 Propriétés pharmacocinétiques
Après administration intraveineuse, GONAL-f se distribue dans l'espace liquide extracellulaire avec une demi-vie initiale d'environ 2 heures et est éliminé avec une demi-vie terminale d'environ 1 jour.
Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 10 litres et la clairance totale est de 0,6 l/heure. Un huitième de la dose administrée est excrété dans les urines.
Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité absolue est d'environ 70 %. Après administration répétée, l'accumulation de GONAL-f est 3 fois plus importante, atteignant la phase d'équilibre en 3 à 4 jours.
GONAL-f stimule efficacement le développement folliculaire et la stéroïdogenèse, même chez les femmes dont la sécrétion de gonadotrophine endogène est supprimée, malgré des taux de LH non mesurables.
05.3 Données de sécurité précliniques
Les données non cliniques ne révèlent aucun danger particulier pour l'homme sur la base des études conventionnelles de toxicité et de génotoxicité à dose unique et répétée autres que celles déjà mentionnées dans d'autres sections de ce résumé des caractéristiques du produit.
Une altération de la fertilité avec une fécondité réduite a été observée chez des rats exposés à des doses pharmacologiques de follitropine alfa (> = 40 UI/kg/jour) pendant des périodes prolongées. Administrée à fortes doses (> = 5 UI/kg/jour) la follitropine alfa a provoqué une diminution du nombre de fœtus vivants, sans être tératogène, et une dystocie similaire à celle observée avec l'hMG urinaire. Cependant, GONAL-f n'étant pas indiqué pendant la grossesse, ces données sont peu pertinentes sur le plan clinique.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Poussière:
saccharose;
phosphate de sodium monobasique monohydraté;
phosphate disodique dihydraté;
acide phosphorique concentré;
hydroxyde de sodium.
Solvant:
eau pour préparations injectables.
06.2 Incompatibilité
Le médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres produits à l'exception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6.
06.3 Durée de validité
2 ans.
À usage unique, à utiliser immédiatement après ouverture et reconstitution.
06.4 Précautions particulières de conservation
Ne pas conserver au-dessus de 25°C.
Conserver dans l'emballage d'origine.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
La poudre est conditionnée en ampoules de 3 ml en verre neutre incolore (type I). Le solvant est conditionné en ampoules de 3 ml en verre neutre incolore de type I.
Le produit est fourni en boîtes de 1, 5, 10 ampoules avec le nombre correspondant d'ampoules de solvant.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
À usage unique seulement.
GONAL-f doit être reconstitué avec le solvant avant utilisation. GONAL-f peut être reconstitué avec la lutropine alfa et administré ensemble en une seule injection. Dans ce cas, la lutropine alfa doit d'abord être reconstituée puis utilisée pour reconstituer la poudre par GONAL- F.
La solution reconstituée ne doit pas être administrée si elle contient des particules ou n'est pas limpide. Les produits non utilisés et les déchets dérivés de ce médicament doivent être éliminés conformément aux exigences légales locales.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Serono Europe Ltd.
56 Mur des marais,
Londres E14 9TP
Royaume-Uni
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
UE/1/95/001/001
UE/1/95/001/003
UE/1/95/001/004
A.I.C. 032392019
A.I.C. N° 032392033
A.I.C. N° 032392045
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 20 octobre 1995.
Date du dernier renouvellement : 19 octobre 2005.
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
Conforme à la décision EMEA 21/12/2007
.jpg)
.jpg)
