Ingrédients actifs : Acide valproïque (Valproate de sodium)
DEPAKIN CHRONO 300 mg comprimés à libération prolongée DEPAKIN CHRONO 500 mg comprimés à libération prolongée
Pourquoi Depakin Chrono est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
Dans le traitement de l'épilepsie généralisée, en particulier dans les crises du type :
- absence
- myoclonique
- Tonique
- clonique
- atonique
- mixte
et dans l'épilepsie partielle :
- simple ou complexe
- secondairement généralisé
Dans le traitement de syndromes spécifiques (West, Lennox-Gastaut). Dans le traitement des épisodes maniaques liés au trouble bipolaire lorsque le lithium est contre-indiqué ou non toléré. La poursuite du traitement après l'épisode de manie peut être envisagée chez les patients qui ont répondu au valproate pour une manie aiguë.
Contre-indications Quand Depakin Chrono ne doit pas être utilisé
- Hépatite aiguë
- Hépatite chronique
- Antécédents personnels ou familiaux de maladie hépatique grave, en particulier d'origine médicamenteuse
- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients
- Porphyrie hépatique
- Troubles de la coagulation
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Depakin Chrono
Chez l'enfant âgé de moins de trois ans ou égal à trois ans, les antiépileptiques contenant de l'acide valproïque ne sont que dans des cas exceptionnels le traitement de premier choix
- Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués avant le début du traitement et répétés périodiquement au cours des 6 premiers mois, en particulier chez les patients à risque (voir « Mises en garde spéciales »).
Comme avec la plupart des médicaments antiépileptiques, des augmentations des enzymes hépatiques peuvent être notées, en particulier en début de traitement ; elles sont transitoires et isolées, ne s'accompagnent pas de signes cliniques. Chez ces patients, des examens de laboratoire plus approfondis sont recommandés (y compris le temps de prothrombine ), un ajustement posologique peut également être envisagé et des tests répétés si nécessaire.
- Chez les enfants de moins de 3 ans, Depakin doit être administré en monothérapie bien que son bénéfice potentiel doive être évalué avant l'instauration du traitement, en comparaison avec le risque d'atteinte hépatique ou de pancréatite chez ces patients (voir "Mises en garde spéciales" ").
L'utilisation concomitante de salicylés doit être évitée chez les enfants de moins de 3 ans en raison du risque d'hépatotoxicité.
- Il est recommandé d'effectuer des analyses de sang (numération formule sanguine complète avec numération plaquettaire, temps de saignement et tests de coagulation) avant le début du traitement ou avant une intervention chirurgicale et en cas d'ecchymoses ou de saignements spontanés (voir « Effets indésirables »).
- Chez les patients présentant une insuffisance rénale ou une hypoprotéinémie, la posologie doit être diminuée.La surveillance des concentrations plasmatiques pouvant donner des résultats peu fiables, la posologie doit être ajustée en fonction de la surveillance clinique.
- Bien que des maladies immunitaires n'aient été trouvées qu'exceptionnellement lors de l'utilisation du valproate, il convient de considérer le bénéfice potentiel du valproate par rapport au risque potentiel chez les patients atteints de lupus érythémateux disséminé.
- Des cas exceptionnels de pancréatite ayant été rapportés, les patients souffrant de douleurs abdominales aiguës doivent subir un examen médical immédiat. En cas de pancréatite, le traitement par valproate doit être interrompu.
- Si une altération du cycle de l'urée est suspectée, une hyperammoniémie doit être évaluée avant le traitement, car une aggravation est possible avec le valproate (voir "Effets indésirables"). Par conséquent, si des symptômes tels que l'apathie, la somnolence, les vomissements, l'hypotension et une augmentation de la fréquence des crises apparaissent, les taux sériques d'ammoniac et d'acide valproïque doivent être déterminés ; si nécessaire, la dose du médicament doit être réduite. Si une interruption enzymatique du cycle de l'urée est suspectée, le taux d'ammoniac sérique doit être déterminé avant de commencer le traitement par des médicaments contenant de l'acide valproïque.
- Les patients doivent être informés du risque de prise de poids au début du traitement ; des mesures appropriées doivent être prises pour le minimiser (voir « Effets indésirables »).
- Les patients présentant un déficit sous-jacent en carnitine palmitoyltransférase (CPT) de type II doivent être informés du risque accru de rhabdomyolyse lors de la prise de valproate. - L'utilisation concomitante d'acide valproïque/valproate de sodium et de médicaments contenant des carbapénèmes n'est pas recommandée (voir Interactions).
- Femmes en âge de procréer (voir « Mises en garde spéciales »)
Toutes les femmes épileptiques et en âge de procréer doivent être correctement informées des risques associés à la grossesse.
- Hématologie
La numération globulaire, y compris la numération plaquettaire, le temps de saignement et les tests de coagulation doivent être surveillés avant de commencer le traitement, avant une intervention chirurgicale ou une chirurgie dentaire, et en cas d'ecchymose ou de saignement spontané (voir "Effets indésirables" "). En cas de prise concomitante de vitamine Antagonistes K, une surveillance étroite des valeurs de l'INR est recommandée.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet de Depakin Chrono
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous avez récemment pris d'autres médicaments, même ceux sans ordonnance.
Effets du valproate sur d'autres médicaments
- Neuroleptiques, anti-MAO, antidépresseurs et benzodiazépines
Le valproate peut potentialiser l'effet d'autres médicaments psychotropes tels que les neuroleptiques, les anti-IMAO, les antidépresseurs et les benzodiazépines ; par conséquent, une surveillance clinique et, si nécessaire, un ajustement posologique sont recommandés.
- Phénobarbital
Étant donné que le valproate augmente les concentrations plasmatiques de phénobarbital (par inhibition du catabolisme hépatique), une sédation peut survenir en particulier chez les enfants. Une surveillance clinique est donc recommandée pendant les 15 premiers jours de traitement combiné, avec une réduction immédiate des doses de phénobarbital en cas de sédation, et une surveillance éventuelle des taux plasmatiques de phénobarbital.
- Primidone
Le valproate augmente les taux plasmatiques de primidone avec potentialisation de ses effets indésirables (tels que la sédation) ; cette interaction cesse avec un traitement à long terme. Une surveillance clinique est recommandée en particulier à l'instauration d'un traitement en association avec un ajustement de la posologie de la primidone si nécessaire.
- Phénytoïne
Le valproate diminue initialement la concentration plasmatique totale de phénytoïne mais augmente sa fraction libre, avec des symptômes possibles de surdosage (l'acide valproïque déplace la phénytoïne de ses sites de liaison aux protéines et ralentit son catabolisme hépatique). Une surveillance clinique est donc recommandée ; en cas de dosage plasmatique de phénytoïne, la fraction libre doit être prise en considération. Par la suite, après un traitement chronique, les concentrations de phénytoïne reviennent aux valeurs initiales pré-valproate.
- Carbamazépine
Une toxicité clinique a été rapportée lors de la co-administration avec le valproate et la carbamazépine, car le valproate peut potentialiser la toxicité de la carbamazépine. Une surveillance clinique est donc recommandée notamment en début de traitement par l'association des deux médicaments, avec ajustement posologique si nécessaire.
- Lamotrigine
Depakin réduit le métabolisme de la lamotrigine et augmente sa demi-vie moyenne de près de 2. Cette interaction peut entraîner une augmentation de la toxicité de la lamotrigine, en particulier des éruptions cutanées sévères. Une surveillance clinique est donc recommandée et la posologie de la lamotrigine doit être diminuée si nécessaire.
- éthosuximide
Le valproate peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques d'éthosuximide.
- Zidovudine
Le valproate peut augmenter la concentration plasmatique de la zidovudine avec pour conséquence un risque accru de sa toxicité.
- Felbamato
L'acide valproïque peut diminuer la clairance moyenne du felbamate jusqu'à 16 %.
Effets d'autres médicaments sur le valproate
Les antiépileptiques inducteurs enzymatiques (en particulier la phénytoïne, le phénobarbital et la carbamazépine) diminuent les concentrations sériques d'acide valproïque. En cas de traitement combiné, les dosages doivent être ajustés en fonction des taux sanguins.
En revanche, l'association du felbamate et du valproate diminue la clairance de l'acide valproïque de 22 % à 50 % et augmente par conséquent la concentration plasmatique de l'acide valproïque.Une surveillance des taux plasmatiques du valproate est nécessaire.
La méfloquine augmente le métabolisme de l'acide valproïque et a un effet convulsif ; par conséquent, des convulsions peuvent survenir en cas de traitement combiné.
En cas d'utilisation concomitante de valproate et de substances qui se lient fortement aux protéines (acide acétylsalicylique), les taux sériques libres d'acide valproïque peuvent augmenter.
Les médicaments contenant de l'acide valproïque ne doivent pas être administrés en même temps que l'acide acétylsalicylique pour traiter la fièvre et la douleur, en particulier chez les nourrissons et les enfants.
Une surveillance étroite du temps de Quick doit être effectuée en cas d'utilisation concomitante de facteurs anticoagulants dépendants de la vitamine K. Les taux sériques d'acide valproïque peuvent augmenter (en raison d'un métabolisme hépatique réduit) en cas d'utilisation concomitante de cimétidine ou d'érythromycine et de fluoxétine.
Cependant, il y a également eu des rapports de cas dans lesquels la concentration sérique d'acide valproïque a été abaissée suite à la prise concomitante de fluoxétine. En cas d'administration concomitante avec des médicaments contenant des carbapénèmes, une diminution des taux sanguins d'acide valproïque a été rapportée, entraînant une réduction de 60 à 100 % de ces taux sanguins en environ deux jours. En raison de son apparition rapide et de sa diminution marquée, l'administration concomitante de médicaments contenant des carbapénèmes chez les patients stabilisés par l'acide valproïque n'est pas considérée comme faisable et doit donc être évitée (voir rubrique Précautions d'emploi).
La rifampicine peut diminuer les taux plasmatiques d'acide valproïque entraînant l'interruption de l'effet thérapeutique. Par conséquent, un ajustement de la posologie du valproate peut être nécessaire en cas de co-administration avec la rifampicine.
Autres interactions
L'administration concomitante de valproate et de topiramate a été associée à l'apparition d'une encéphalopathie et/ou d'une hyperammoniémie.
Les patients traités par ces deux médicaments doivent être surveillés avec une attention particulière pour les signes et symptômes d'encéphalopathie hyperammoniémique. Le valproate n'a généralement pas d'effet inducteur enzymatique; par conséquent, il ne diminue pas l'efficacité des œstrogènes-progestatifs en cas de contraception hormonale.
Chez des volontaires sains, le valproate a déplacé le diazépam de ses sites de liaison avec l'albumine plasmatique et a inhibé son métabolisme. En thérapie combinée, la concentration de diazépam libre peut être augmentée, tandis que la clairance plasmatique et le volume de distribution de la fraction libre de diazépam peuvent être réduits (par 25 % et 20 % respectivement.) La demi-vie reste cependant inchangée.
Chez des sujets sains, un traitement concomitant par le valproate et le lorazépam a entraîné une réduction de la clairance plasmatique du lorazépam de plus de 40 %.
Une absence est survenue chez des patients ayant des antécédents d'épilepsie épileptique par absence suite à un traitement combiné à l'acide valproïque et au clonazépam.
Suite à un traitement concomitant avec de l'acide valproïque, de la sertraline et de la rispéridone, une catatonie s'est développée chez un patient présentant un trouble schizo-affectif.
- Quétiapine
L'administration concomitante de valproate et de quétiapine peut augmenter le risque de neutropénie/leucopénie.
Avertissements Il est important de savoir que :
Filles / Adolescentes / Femmes en âge de procréer / Grossesse :
Depakin ne doit pas être utilisé chez les filles, les adolescentes, les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes, sauf si les traitements alternatifs sont inefficaces ou non tolérés, en raison de son potentiel tératogène élevé et du risque de troubles du développement chez les nourrissons exposés à l'utérus au valproate. Les risques et bénéfices doivent être soigneusement reconsidérés lors des réévaluations régulières du traitement, à la puberté et en urgence lorsqu'une femme en âge de procréer traitée par Depakin planifie ou tombe enceinte.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et être informées des risques associés à l'utilisation de Depakin pendant la grossesse (voir « Grossesse »).
Le prescripteur doit veiller à ce que la patiente reçoive des informations complètes sur les risques ainsi que des documents pertinents, tels qu'une notice d'information destinée aux patients, pour l'aider à comprendre les risques.
En particulier, le prescripteur doit s'assurer que le patient comprend :
- La nature et l'étendue des risques d'exposition pendant la grossesse, notamment les risques tératogènes et les risques liés aux troubles du développement.
- La nécessité d'utiliser une forme efficace de contraception.
- La nécessité d'un examen régulier du traitement.
- La nécessité de consulter rapidement votre médecin si vous pensez devenir enceinte ou s'il existe une possibilité de grossesse.
Chez les femmes qui envisagent de devenir enceintes, tous les efforts doivent être faits pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception, si possible (voir « Grossesse »).
Le traitement par le valproate ne doit être poursuivi qu'après une réévaluation des bénéfices et des risques du traitement par le valproate pour le patient par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie ou des troubles bipolaires.
Un petit nombre de patients traités avec des médicaments antiépileptiques tels que le valproate ont développé des pensées d'automutilation ou de suicide. Si, à tout moment, vous avez de telles pensées, contactez immédiatement votre médecin.
L'alcool n'est pas recommandé pendant le traitement par le valproate. Étant donné que le valproate est excrété principalement par les reins, en partie sous forme de corps cétoniques, le test d'excrétion des corps cétoniques peut donner des résultats faussement positifs chez les patients diabétiques.
HÉPATOPATHIES
- Conditions d'apparition
Des lésions hépatiques exceptionnellement graves ont été signalées et ont parfois été fatales.
Les patients les plus à risque, notamment en cas de polythérapie anticonvulsive, sont les nourrissons et les enfants de moins de 3 ans atteints de formes sévères d'épilepsie, en particulier ceux présentant des lésions cérébrales, un retard mental et (ou) une maladie congénitale métabolique ou dégénérative.
Si le Médecin juge indispensable d'administrer le médicament aux enfants de moins de trois ans pour le traitement d'un type d'épilepsie sensible au valproate, malgré le risque d'affection hépatique, l'utilisation de Dépakin doit se faire seul pour réduire ce risque. à l'âge de 3 ans, l'incidence est significativement réduite et diminue progressivement avec l'âge.
Dans la plupart des cas, des lésions hépatiques sont survenues au cours des 6 premiers mois de traitement.
- Symptomatologie
Les symptômes cliniques sont essentiels pour un diagnostic précoce. En particulier, surtout chez les patients à risque (voir conditions d'apparition), deux types de manifestations pouvant précéder l'ictère doivent être envisagés :
- réapparition des crises
- symptômes non spécifiques, d'apparition généralement rapide, tels qu'asthénie, anorexie, léthargie, somnolence, parfois associés à des vomissements répétés et des douleurs abdominales.
Les patients (ou leurs parents s'il s'agit d'enfants) doivent être avisés d'informer immédiatement leur médecin si l'un des signes ci-dessus apparaît. En plus des contrôles cliniques, des contrôles sanguins immédiats de la fonction hépatique doivent être effectués.
- Détection
La fonction hépatique doit être vérifiée avant le début du traitement et périodiquement au cours des 6 premiers mois de traitement. Parmi les tests habituels, les plus pertinents sont ceux qui reflètent la synthèse des protéines, en particulier le temps de Quick. Confirmation d'un pourcentage d'activité de prothrombine particulièrement faible, en particulier s'il est associé à d'autres résultats biologiques anormaux (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation ; augmentation des taux de bilirubine et augmentation des transaminases SGOT, SGPT, gamma-GT, lipase, alpha-amylase, glycémie) nécessite l'arrêt du traitement par le valproate. Par précaution en cas de prise simultanée, les salicylates doivent également être arrêtés, car ils sont métabolisés par la même voie.
Quatre semaines après le début du traitement, les tests de laboratoire pour les paramètres de coagulation tels que l'INR et le PTT, la SGOT, la SGPT, la bilirubine et l'amylase doivent être contrôlés.
Chez les enfants sans symptômes cliniques anormaux, la numération globulaire, y compris les thrombocytes, la SGOT et la SGPT, doit être vérifiée à chaque visite.
PANCREATITES
Une pancréatite grave pouvant être fatale a été très rarement rapportée. Les jeunes enfants sont particulièrement à risque. Le risque diminue avec l'âge. Des convulsions sévères, des troubles neurologiques ou une polypharmacie anticonvulsivante peuvent être des facteurs de risque. L'insuffisance hépatique concomitante avec une pancréatite augmente le risque d'issue fatale. Les patients qui ressentent des douleurs abdominales aiguës doivent être immédiatement vus par un médecin. En cas de pancréatite, le valproate doit être arrêté.
FERTILITÉ, GROSSESSE ET ALLAITEMENT
Demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre tout médicament.
Depakin ne doit pas être utilisé chez les filles, les adolescentes, les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes, sauf si les autres traitements sont inefficaces ou non tolérés. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement. Chez les femmes qui envisagent de devenir enceintes, tous les efforts doivent être faits pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception, si possible.
Grossesse
Risque d'exposition pendant la grossesse lié au valproate
Le valproate seul et le valproate en polythérapie sont tous deux associés à des issues anormales de la grossesse. Les données disponibles suggèrent que la polypharmacie antiépileptique incluant le valproate est associée à un risque accru de malformations congénitales par rapport au valproate seul.
Malformations congénitales
Les données d'une méta-analyse (qui comprenait des registres et des études de cohorte) ont montré que 10,73 % des enfants de femmes épileptiques exposés au valproate en monothérapie pendant la grossesse souffrent de malformations congénitales (IC à 95 % : 8,16 -13,29). Le risque de malformations majeures est plus important que dans la population générale, pour laquelle le risque est d'environ 2 à 3 %. Le risque dépend de la dose mais une dose seuil en deçà de laquelle aucun risque n'existe ne peut être établie.
Les données disponibles démontrent une « incidence accrue de malformations majeures et mineures. Les types de malformations les plus courants comprennent les anomalies du tube neural, la dysmorphie faciale, les fentes labio-palatines, la craniosténose, les anomalies cardiaques, rénales et urogénitales, les anomalies des membres (y compris l'aplasie). ) et de multiples anomalies affectant les différents systèmes de l'organisme.
Troubles du développement
Les données ont démontré que l'exposition au valproate in utero peut avoir des effets néfastes sur le développement mental et physique des enfants exposés. Le risque semble être dose-dépendant mais, sur la base des données disponibles, une dose seuil inférieure au seuil ne peut être établie. il n'y a pas de risque.La période de gestation précise à risque pour ces effets est incertaine et la possibilité d'un risque tout au long de la grossesse ne peut être exclue.
Des études sur des enfants d'âge préscolaire exposés in utero au valproate montrent que jusqu'à 30 à 40 % d'entre eux présentent des retards de développement précoces, tels qu'un retard de la parole et de la marche, une diminution des capacités intellectuelles, de faibles compétences linguistiques (parler et comprendre) et des problèmes de mémoire.
Le quotient intellectuel (QI) mesuré chez les enfants d'âge scolaire (6 ans) ayant des antécédents d'exposition in utero au valproate était en moyenne de 7 à 10 points inférieur à celui des enfants exposés à d'autres antiépileptiques. Bien que le rôle des facteurs de confusion ne puisse être exclu, il existe des preuves chez les enfants exposés au valproate que le risque de déficience intellectuelle peut être indépendant du QI maternel.
Les données sur les résultats à long terme sont limitées.
Les données disponibles démontrent que les enfants exposés au valproate in utero sont plus à risque de troubles du spectre autistique (environ trois fois) et d'autisme infantile (environ cinq fois) que la population générale de l'étude.
Des données limitées suggèrent que les enfants exposés au valproate in utero peuvent être plus susceptibles de développer des symptômes de trouble déficitaire de l'attention / hyperactivité (TDAH).
Filles, adolescentes et femmes en âge de procréer (voir ci-dessus et "Mises en garde spéciales")
Si une femme souhaite planifier une grossesse
- Pendant la grossesse, les crises tonico-cloniques maternelles et l'état de mal épileptique hypoxique peuvent comporter un risque particulier de décès pour la mère et le fœtus.
- Le traitement par valproate doit être réévalué chez les femmes qui envisagent de devenir enceintes ou enceintes.
- Chez les femmes qui envisagent de devenir enceintes, tous les efforts doivent être faits pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception, si possible.
Le traitement par valproate ne doit pas être interrompu sans une réévaluation des bénéfices et des risques du traitement par valproate pour la patiente par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie ou des troubles bipolaires. et bénéfices, le traitement par valproate est poursuivi pendant la grossesse, il est recommandé de :
- Utilisez la dose efficace la plus faible et divisez la dose quotidienne de valproate en plusieurs petites doses à prendre tout au long de la journée. L'utilisation d'une formulation à libération prolongée peut être préférable au traitement avec d'autres formulations pour éviter des concentrations plasmatiques maximales élevées.La dose quotidienne doit être administrée en plusieurs petites doses tout au long de la journée chez les femmes susceptibles de devenir enceintes et certainement entre le 20e et le 40e jour après la conception. De plus, les concentrations plasmatiques doivent être surveillées régulièrement, compte tenu de la possibilité de fluctuations considérables pouvant survenir pendant la grossesse, même à dose constante.
- La supplémentation en acide folique avant la grossesse pourrait réduire le risque d'anomalies du tube neural communes à toutes les grossesses.Cependant, les preuves disponibles ne suggèrent pas qu'elle prévient les anomalies congénitales ou les malformations dues à l'exposition au valproate.
- Mettre en place un suivi prénatal spécialisé afin de détecter l'apparition éventuelle d'anomalies du tube neural ou d'autres malformations. Les femmes en âge de procréer doivent être informées des risques et des avantages de l'utilisation de DEPAKIN pendant la grossesse.
Risques pour le nouveau-né
- Très rarement, des cas de syndrome hémorragique ont été rapportés chez des nouveau-nés dont les mères ont pris du valproate pendant la grossesse. Ce syndrome hémorragique est lié à une thrombopénie, une hypofibrinogénémie et/ou une diminution des autres facteurs de coagulation. Une afibrinogénémie a également été rapportée et pourrait être fatale. Cependant, ce syndrome doit être distingué de la diminution des facteurs vitamine K induite par le phénobarbital et induite par des enzymes. Par conséquent, la numération plaquettaire, le taux de fibrinogène plasmatique, les tests de coagulation et les facteurs de coagulation doivent être examinés chez les nouveau-nés.
- Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés chez des nourrissons dont les mères ont pris du valproate au cours du troisième trimestre de la grossesse.
- Des cas d'hypothyroïdie ont été rapportés chez des nouveau-nés dont les mères ont pris du valproate pendant la grossesse.
- Un syndrome de sevrage (par exemple, agitation, irritabilité, hyper-excitabilité, nervosité, hyperkinésie, troubles de la tonicité, tremblements, convulsions et troubles de l'alimentation) peut survenir chez les nouveau-nés dont la mère a pris du valproate au cours du dernier trimestre de la grossesse.
Le traitement par acide valproïque pendant la grossesse ne doit pas être arrêté sans consultation de votre médecin, ainsi que toute interruption brutale du traitement ou réduction posologique incontrôlée. Cela pourrait entraîner des convulsions chez la femme enceinte, ce qui pourrait nuire à la mère et/ou à l'enfant à naître.
Grossesse
Le valproate est excrété dans le lait maternel à une concentration comprise entre 1 % et 10 % des taux sériques maternels.Des troubles hématologiques ont été observés chez les nourrissons allaités des femmes traitées (voir « Effets indésirables »).
Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement par Depakin en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.
La fertilité
Une aménorrhée, des ovaires polykystiques et une augmentation des taux de testostérone ont été rapportés chez des femmes utilisant du valproate (voir « Effets secondaires »). L'administration de valproate peut également altérer la fertilité chez l'homme (voir « Effets indésirables »). Les cas cliniques indiquent que les dysfonctionnements de la fertilité sont réversibles après l'arrêt du traitement.
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
En cas d'administration concomitante de barbituriques ou d'autres médicaments ayant une activité dépressive du système nerveux central, des manifestations d'asthénie, de somnolence ou de confusion peuvent être observées chez certains sujets, pouvant ainsi altérer la réponse à l'aptitude à conduire un véhicule, à utiliser des machines ou à effectuer des activités. liée au risque de chute ou d'accident, la capacité est altérée quelle que soit la maladie sous-jacente.
Les mêmes manifestations peuvent être observées après avoir bu des boissons alcoolisées. Les sujets qui, au cours du traitement, pourraient conduire des véhicules ou assister à des opérations nécessitant l'intégrité du degré de surveillance doivent en être avertis.
Posologie et mode d'utilisation Comment utiliser Depakin Chrono : Posologie
Traitement de l'épilepsie
Avant de commencer le traitement par DEPAKIN CHRONO, gardez à l'esprit que :
- chez les patients non traités par d'autres antiépileptiques, la posologie doit de préférence être augmentée par paliers successifs de 2 à 3 jours, pour atteindre la dose optimale en une semaine environ ;
- chez les patients déjà traités par antiépileptiques, la substitution par le valproate doit être progressive, atteignant la posologie optimale en environ deux semaines. Les traitements concomitants seront progressivement réduits jusqu'à leur arrêt ;
- l'ajout d'un autre antiépileptique, si nécessaire, doit se faire progressivement (voir "Interactions").
La posologie quotidienne doit être basée sur l'âge et le poids corporel ; cependant, la sensibilité individuelle au valproate doit également être prise en considération.
La posologie optimale doit être déterminée essentiellement en fonction de la réponse clinique ; la détermination des taux plasmatiques d'acide valproïque peut être envisagée en complément de la surveillance clinique lorsqu'un contrôle adéquat des crises n'est pas obtenu ou lorsque des effets indésirables sont suspectés. Les concentrations sériques généralement considérées comme thérapeutiques sont comprises entre 40 et 100 mg/l (300-700 µmol/litre) d'acide valproïque.
Habituellement, la posologie quotidienne initiale est de 10-15 mg/kg, puis les doses doivent être progressivement augmentées jusqu'à atteindre la posologie optimale, qui varie généralement de 20 à 30 mg/kg. Cependant, lorsqu'un contrôle adéquat des crises n'est pas obtenu avec cette posologie, les doses peuvent être encore augmentées ; les patients doivent être étroitement surveillés lorsqu'ils sont traités avec des doses quotidiennes supérieures à 50 mg/kg (voir « Précautions d'emploi »).
En particulier:
- chez l'enfant, la posologie usuelle est d'environ 30 mg/kg/jour ;
- chez l'adulte, la posologie usuelle varie de 20 à 30 mg/kg/jour ;
- chez le sujet âgé, bien que les paramètres pharmacocinétiques du valproate soient modifiés, ces changements ont une signification clinique limitée et la posologie doit être déterminée en fonction de la réponse clinique (contrôle des crises).
Chez les patients présentant une insuffisance rénale ou une hypoprotéinémie, l'augmentation de l'acide valproïque libre dans le sérum doit être envisagée et, si nécessaire, la dose doit être réduite.
Administration
L'utilisation de la formulation à libération prolongée - DEPAKIN CHRONO - permet de réduire l'administration du médicament à 1 à 2 fois par jour.De plus, la possibilité de diviser les comprimés permet une plus grande flexibilité de dosage.
DEPAKIN CHRONO peut également être utilisé chez l'enfant, lorsqu'il peut prendre la forme de comprimé, qui peut également être fractionné.
Cependant, parmi les formes pharmaceutiques orales, les plus appropriées pour une administration chez l'enfant de moins de 11 ans sont la solution buvable et les granulés.
Épisodes de manie liés au trouble bipolaire
Chez l'adulte :
La posologie journalière doit être établie et contrôlée individuellement par le médecin.
La dose quotidienne initiale recommandée est de 750 mg. De plus, dans les essais cliniques, une dose initiale de 20 mg de valproate / kg de poids corporel a également montré un profil de sécurité acceptable. Les formulations à libération prolongée peuvent être administrées une ou deux fois par jour. La dose doit être augmentée aussi rapidement que possible pour atteindre le niveau le plus bas. dose thérapeutique avec laquelle l'effet clinique souhaité est obtenu. La dose quotidienne doit être adaptée à la réponse clinique afin d'établir la dose efficace la plus faible pour chaque patient. La dose quotidienne moyenne varie généralement entre 1000 et 2000 mg de valproate. Les patients recevant une dose quotidienne supérieure à 45 mg/kg de poids corporel doivent être étroitement surveillés.
La poursuite du traitement dans les épisodes maniaques liés au trouble bipolaire doit être établie au cas par cas à la dose efficace la plus faible.
Chez l'enfant et l'adolescent :
Enfants et adolescents de moins de 18 ans :
Depakin ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans pour le traitement de la manie.
Filles, adolescentes, femmes en âge de procréer et femmes enceintes
Depakin doit être instauré et supervisé par un spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie ou des troubles bipolaires. Le traitement ne doit être instauré que si les autres traitements sont inefficaces ou non tolérés (voir « Mises en garde spéciales - Grossesse ») et les bénéfices et les risques doivent être soigneusement réexaminés. lors de réévaluations régulières du traitement. De préférence, Depakin doit être prescrit en monothérapie et à la dose efficace la plus faible, si possible sous forme de formulation à libération prolongée pour éviter des pics de concentration plasmatiques élevés. La dose quotidienne doit être divisée en au moins deux doses uniques.
Mode d'administration pour les deux indications
DEPAKIN granulés à libération modifiée se présente sous forme de granulés sphériques insipides et doit être administré de préférence en distribution sur des aliments mous (yaourts, fruits cuits, fromages frais...) ou des boissons (jus d'orange...) froides ou à température ambiante.
Les granules à libération modifiée DEPAKIN ne doivent pas être administrés avec des aliments ou des boissons tièdes ou chaudes (soupes, café, thé, etc.).
Les granules à libération modifiée DEPAKIN ne doivent pas être introduits dans le biberon car ils peuvent bloquer la tétine.
Lorsqu'il est pris avec des liquides, il est recommandé de rincer le verre avec une petite quantité d'eau car certains granules peuvent adhérer au verre.
Si vous préférez, les granulés peuvent être placés directement dans la bouche et avalés avec de l'eau ou des boissons fraîches ou à température ambiante.
La préparation doit être avalée immédiatement et ne doit pas être mâchée. Il ne doit pas être conservé pour une utilisation ultérieure.
Compte tenu du processus de libération et de la nature des excipients de la formulation, la matrice inerte des granulés n'est pas absorbée par le tube digestif et est éliminée avec les selles après libération du principe actif.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop de Depakin Chrono
En cas d'ingestion / prise d'une dose excessive de Depakin, informez immédiatement votre médecin ou rendez-vous à l'hôpital le plus proche.
Signes et symptômes
Aux concentrations sériques thérapeutiques (50-100 µg/ml), l'acide valproïque a une toxicité relativement faible.Très rarement, une intoxication aiguë à l'acide valproïque à des concentrations sériques supérieures à 100 µg/ml est survenue chez l'adulte et l'enfant.
Les signes de surdosage aigu massif comprennent généralement un coma avec hypotonie musculaire, hyporéflexie, myosis, altération de la fonction respiratoire, acidose métabolique, hypotension, troubles cardiovasculaires, collapsus/choc circulatoire et hypernatrémie. La présence de sodium dans la formulation de valproate peut entraîner une hypernatrémie en cas de surdosage.
Chez les adultes et les enfants, des taux sériques élevés provoquent des troubles neurologiques anormaux, tels qu'une tendance accrue aux convulsions et aux changements de comportement.
Des décès sont survenus à la suite d'un surdosage massif, mais le pronostic d'intoxication est généralement favorable.
Cependant, les symptômes peuvent être variables et des convulsions ont été rapportées en présence de taux plasmatiques très élevés. Des cas d'hypertension intracrânienne liés à un œdème cérébral ont été rapportés.
Traitement
Aucun antidote spécifique n'est connu.
La prise en charge clinique du surdosage doit donc se limiter à des mesures générales visant à éliminer les toxines et à soutenir les fonctions vitales.
Les mesures à prendre au niveau hospitalier doivent être symptomatiques : lavage gastrique, qui peut être utile jusqu'à 10-12 heures après l'ingestion ; surveillance cardiaque et respiratoire. La naloxone a été utilisée avec succès dans quelques cas isolés de surdosage, d'hémodialyse et d'hémoperfusion. ont été utilisés avec succès.
En cas d'ingestion accidentelle / prise d'un surdosage de DEPAKIN, prévenez immédiatement votre médecin ou rendez-vous à l'hôpital le plus proche.
EN CAS DE DOUTE SUR L'UTILISATION DE DEPAKIN, CONTACTEZ VOTRE MEDECIN OU VOTRE PHARMACIEN.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Depakin Chrono
Comme tous les médicaments, DEPAKIN est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Très fréquent : ≥ 1/10
Commun : ≥ 1/100,
Peu fréquent : ≥ 1/1000,
Rares : ≥ 1/10000,
Très rare:
- Troubles congénitaux, familiaux et génétiques
Malformations congénitales et troubles du développement (voir "Mises en garde spéciales - Grossesse").
- Troubles hépatobiliaires
Fréquent : un dysfonctionnement hépatique sévère (parfois fatal) peut survenir, indépendamment de la dose. Chez les enfants, en particulier en association avec d'autres antiépileptiques, le risque d'atteinte hépatique est significativement augmenté (voir "Mises en garde spéciales").
- Problèmes gastro-intestinaux
Très fréquent : nausées.
Fréquent : Des vomissements, une maladie des gencives (principalement une hyperplasie gingivale), une stomatite, des douleurs abdominales hautes, une diarrhée surviennent fréquemment chez certains patients en début de traitement, mais disparaissent généralement après quelques jours sans arrêt du traitement.
Peu fréquent : hypersalivation, pancréatite, parfois fatale (voir "Mises en garde spéciales" et Précautions d'emploi).
- Pathologies endocriniennes
Peu fréquent : Syndrome de sécrétion inappropriée d'ADH (SIADH), hyperandrogénie (hirsutisme, virilisme, acné, alopécie masculine et/ou augmentation des hormones androgènes).
Rare : hypothyroïdie (voir "Mises en garde spéciales").
- Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent : hyponatrémie, augmentation ou perte de poids dose-dépendante, augmentation de l'appétit et perte d'appétit. Dans une étude clinique portant sur 75 enfants, une diminution de l'activité de la biotinidase a été observée pendant le traitement par des médicaments contenant de l'acide valproïque. Des cas de carence en biotine ont également été rapportés.
Rare : hyperammoniémie.
Une hyperammoniémie modérée isolée peut survenir sans anomalies des tests de la fonction hépatique et ne doit pas être une cause d'arrêt du traitement. Cependant, au cours d'une monothérapie ou d'une polythérapie (phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne, topiramate) il peut survenir un syndrome aigu d'encéphalopathie hyperammoniémique, avec fonction hépatique normale et absence de cytolyse. Le syndrome d'encéphalopathie hyperammoniémique induite par le valproate survient sous une forme aiguë et se caractérise par une perte de conscience, une stupeur, une faiblesse musculaire (hypotension musculaire), des troubles moteurs (dyskinésie choréoïde), des modifications généralisées sévères de l'EEG et des signes neurologiques focaux et généraux avec une fréquence accrue de convulsions. Elle peut apparaître plusieurs jours ou semaines après le début du traitement et régresse à l'arrêt du valproate.L'encéphalopathie n'est pas dose-dépendante et les modifications de l'EEG sont caractérisées par l'apparition d'ondes lentes et d'une augmentation des décharges épileptiques.
- Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)
Rare : syndrome myélodysplasique.
- Troubles du système nerveux
Très fréquent : tremblement.
Fréquent : paresthésie dose-dépendante, dose-dépendante, troubles extrapyramidaux (incapacité à rester assis, raideur, tremblements, mouvements lents, mouvements involontaires, contractions musculaires). stupeur, tremblement postural, somnolence, convulsions, mémoire insuffisante, céphalées, nystagmus, vertiges quelques minutes après administration intraveineuse, qui disparaissent spontanément en quelques minutes.
Peu fréquent : spasticité, ataxie, particulièrement en début de traitement, coma, encéphalopathie, léthargie, parkinsonisme réversible.
Rare : démence réversible associée à une atrophie cérébrale réversible, troubles cognitifs, états confusionnels. La stupeur et la léthargie, conduisant parfois à un coma transitoire (encéphalopathie), ont été des cas isolés ou associés à une incidence accrue de convulsions pendant le traitement et ont régressé avec l'arrêt du traitement ou une réduction de la dose. Ces cas ont été principalement rapportés au cours d'un traitement en association (en particulier avec le phénobarbital ou le topiramate) ou après une forte augmentation des doses de valproate.
Une sédation a été signalée.
- Troubles psychiatriques
Fréquent : état confusionnel, hallucinations, agressivité*, agitation*, troubles de l'attention*.
Peu fréquent : irritabilité, hyperactivité et confusion, particulièrement en début de traitement (occasionnellement agressivité, troubles du comportement).
Rare : comportement anormal*, hyperactivité psychomotrice*, troubles des apprentissages*
* Ces effets secondaires ont été principalement observés chez les enfants
- Troubles du système sanguin et lymphatique
Fréquent : anémie, thrombocytopénie
Peu fréquent : neutropénie, leucopénie ou pancytopénie, hypoplasie des globules rouges. dème périphérique, saignement
Rare : insuffisance médullaire, y compris aplasie médullaire pure affectant les globules rouges.
Agranulocytose, anémie macrocytaire, macrocytose.
Tests diagnostiques
Fréquent : prise de poids. La prise de poids étant un facteur de risque du syndrome des ovaires polykystiques, elle doit être étroitement surveillée (voir "Précautions d'emploi").
Rare : diminution des facteurs de coagulation (au moins un), déficit en facteur VIII (facteur de von Willebrand), anomalies des tests de coagulation (tels qu'allongement du temps de Quick, allongement du temps de céphaline activée, allongement du temps de thrombine, allongement de l'INR) (voir aussi " Grossesse").
Des cas isolés de diminution du fibrinogène ont été signalés.
Déficit en biotine/biotinidase.
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent : hypersensibilité, alopécie transitoire et (ou) dose-dépendante.
Peu fréquent : œdème de Quincke, éruption cutanée, modifications des cheveux (telles qu'une structure capillaire anormale, des modifications de la couleur des cheveux, une croissance anormale des cheveux)
Rare : nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe.Drug Rush Syndrome avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), réactions allergiques.
- Maladies de l'appareil reproducteur et du sein
Niveaux de testostérone élevés. Des cas de fréquence des ovaires polykystiques ont été rapportés chez des patientes ayant eu une prise de poids significative.
Fréquent : dysménorrhée,
Peu fréquent : aménorrhée.
Rare : infertilité masculine.
- Pathologies vasculaires
Fréquent : hémorragie (voir "Précautions d'emploi" et "Mises en garde particulières")
Peu fréquent : vascularite.
- Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Peu fréquent : hypothermie
- Troubles de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent : surdité, acouphènes.
- Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Peu fréquent : épanchement pleural
- Troubles rénaux et urinaires
Peu fréquent : insuffisance rénale
Rare : énurésie, néphrite tubulo-interstitielle, syndrome de Fanconi réversible, le mécanisme d'action n'est pas encore élucidé.
- Troubles du système immunitaire
Rare : Lupus érythémateux disséminé, rhabdomyolyse (voir Précautions d'emploi).
- Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Des cas de diminution de la densité minérale osseuse, d'ostéopénie, d'ostéoporose et de fractures ont été rapportés chez des patients recevant un traitement à long terme par Depakin. Le mécanisme par lequel Depakin affecte le métabolisme osseux reste incertain.
Concernant les effets indésirables liés à la S.N.C. et le risque tératogène possible, ceux-ci pourraient avoir une « incidence plus faible que ceux survenant après administration de Depakin. ) et avec des niveaux de "câble" inchangés.
Le respect des instructions contenues dans la notice réduit le risque d'effets indésirables.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien, y compris tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Les effets indésirables peuvent également être signalés directement via le système de signalement national à l'adresse "https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse". En signalant les effets indésirables, vous pouvez contribuer à fournir plus d'informations sur la sécurité de ce produit. Médicament
Expiration et conservation
Expiration : voir la date d'expiration imprimée sur l'emballage. La date de péremption fait référence au produit dans un emballage intact, correctement stocké.
Attention : ne pas utiliser le médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage.
Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.
Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus. Cela contribuera à protéger l'environnement.
Gardez ce médicament hors de la portée et de la vue des enfants.
Forme et contenu pharmaceutiques
300 mg comprimés à libération prolongée - 30 comprimés sécables
500 mg comprimés à libération prolongée - 30 comprimés sécables
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus à jour, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
COMPRIMÉS À LIBÉRATION PROLONGÉE DEPAKIN CHRONO
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
DEPAKIN CHRONO 300 mg comprimés à libération prolongée
Un comprimé contient :
Principe actif
valproate de sodium 199,8 mg;
acide valproïque 87,0 mg;
correspondant à 300 mg de valproate de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
DEPAKIN CHRONO 500 mg comprimés à libération prolongée
Un comprimé contient :
Principe actif
valproate de sodium 333 mg;
acide valproïque 145 mg;
correspondant à 500 mg de valproate de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimés à libération prolongée.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
Dans le traitement de l'épilepsie généralisée, en particulier dans les crises du type :
• absence,
• myoclonique,
• tonico-clonique,
• atonique,
• mixte,
et dans l'épilepsie partielle :
• simple ou complexe,
• secondairement généralisé,
Dans le traitement de syndromes spécifiques (West, Lennox-Gastaut).
Dans le traitement des épisodes maniaques liés au trouble bipolaire lorsque le lithium est contre-indiqué ou non toléré. La poursuite du traitement après l'épisode de manie peut être envisagée chez les patients qui ont répondu au valproate pour une manie aiguë.
04.2 Posologie et mode d'administration
Traitement de l'épilepsie
Avant de commencer le traitement par DEPAKIN CHRONO, gardez à l'esprit que :
• Chez les patients non traités par d'autres antiépileptiques, la posologie doit de préférence être augmentée par paliers successifs de 2-3 jours, pour atteindre la dose optimale en une semaine environ.
• Chez les patients déjà traités par antiépileptiques, la substitution par le valproate doit être progressive, atteignant la posologie optimale en environ deux semaines. Les traitements concomitants seront progressivement réduits jusqu'à leur arrêt.
• L'ajout d'un autre antiépileptique, si nécessaire, doit se faire progressivement (voir rubrique 4.5).
La posologie quotidienne doit être basée sur l'âge et le poids corporel ; cependant, la sensibilité individuelle au valproate doit également être prise en considération.
La posologie optimale doit être déterminée essentiellement en fonction de la réponse clinique ; la détermination des taux plasmatiques d'acide valproïque peut être envisagée en complément de la surveillance clinique, lorsqu'un contrôle adéquat des crises n'est pas obtenu ou lorsque des effets indésirables sont suspectés. Les concentrations sériques généralement considérées comme thérapeutiques sont comprises entre 40 et 100 mg/l (300-700 mcmol/litre) d'acide valproïque.
Habituellement, la posologie quotidienne initiale est de 10-15 mg/kg, puis les doses doivent être progressivement augmentées jusqu'à atteindre la posologie optimale, qui varie généralement de 20 à 30 mg/kg. Cependant, lorsqu'un contrôle adéquat des crises n'est pas obtenu avec cette posologie, les doses peuvent être encore augmentées ; les patients doivent être étroitement surveillés lorsqu'ils sont traités avec des doses quotidiennes supérieures à 50 mg/kg (voir rubrique 4.4) en particulier :
• Chez l'enfant, la posologie usuelle est d'environ 30 mg/kg/jour
• Chez l'adulte, la posologie usuelle varie de 20 à 30 mg/kg/jour
• Chez le sujet âgé, bien que les paramètres pharmacocinétiques du valproate soient modifiés, ces changements sont d'une importance clinique limitée et la posologie doit être déterminée en fonction de la réponse clinique (contrôle des crises).
Chez les patients présentant une insuffisance rénale ou une hypoprotéinémie, l'augmentation de l'acide valproïque libre dans le sérum doit être envisagée et, si nécessaire, la dose doit être réduite.
Administration
L'utilisation de la formulation à libération prolongée - DEPAKIN CHRONO - permet de réduire l'administration du médicament à 1 à 2 fois par jour.De plus, la possibilité de diviser les comprimés permet une plus grande flexibilité de dosage.
DEPAKIN CHRONO peut également être utilisé chez l'enfant, lorsqu'il peut prendre la forme de comprimé, qui peut également être fractionné.
Cependant, parmi les formes pharmaceutiques orales, les plus appropriées pour une administration chez l'enfant de moins de 11 ans sont la solution buvable et les granulés.
Épisodes de manie liés au trouble bipolaire
Chez les adultes:
La posologie journalière doit être établie et contrôlée individuellement par le médecin.
La dose quotidienne initiale recommandée est de 750 mg. De plus, une dose initiale de 20 mg de valproate/kg de poids corporel dans les études cliniques a également montré un profil de sécurité acceptable. Les formulations à libération prolongée peuvent être administrées une ou deux fois par jour. La dose doit être augmentée dans le temps le plus rapidement possible afin pour atteindre la dose thérapeutique la plus faible avec laquelle l'effet clinique souhaité est obtenu. La dose quotidienne doit être adaptée à la réponse clinique afin d'établir la dose efficace la plus faible pour chaque patient.
La dose quotidienne moyenne varie généralement entre 1000 et 2000 mg de valproate. Les patients recevant une dose quotidienne supérieure à 45 mg/kg de poids corporel doivent être étroitement surveillés.
La poursuite du traitement dans les épisodes maniaques liés au trouble bipolaire doit être établie au cas par cas à la dose efficace la plus faible.
Chez les enfants et les adolescents:
La sécurité et l'efficacité de Depakin Chrono dans le traitement des épisodes maniaques liés au trouble bipolaire n'ont pas été évaluées chez les patients de moins de 18 ans.
04.3 Contre-indications
• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
• Hépatite aiguë.
• Hépatite chronique.
• Antécédents personnels ou familiaux de maladie hépatique grave, en particulier d'origine médicamenteuse.
• Porphyrie hépatique.
• Troubles de la coagulation
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Avertissements spéciaux
Chez l'enfant âgé de moins de trois ans ou égal à trois ans, les antiépileptiques contenant de l'acide valproïque ne sont que dans des cas exceptionnels le traitement de premier choix
Des cas d'idées et de comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients recevant des médicaments antiépileptiques dans leurs diverses indications. Une méta-analyse d'essais cliniques randomisés contre placebo a également révélé un risque légèrement accru d'idées et de comportements suicidaires.
Le mécanisme de ce risque n'est pas connu et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation du risque avec le valproate.
Par conséquent, les patients doivent être surveillés à la recherche de signes d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé si tel est le cas. Les patients (et les soignants) doivent être avisés d'informer rapidement leur médecin si des signes d'idées ou de comportements suicidaires apparaissent.
L'alcool n'est pas recommandé pendant le traitement par le valproate.
Étant donné que le valproate est excrété principalement par les reins, en partie sous forme de corps cétoniques, le test d'excrétion des corps cétoniques peut donner des résultats faussement positifs chez les patients diabétiques.
HÉPATOPATHIES
• Conditions d'apparition
Des lésions hépatiques exceptionnellement graves ont été signalées et ont parfois été fatales. Les patients les plus à risque, notamment en cas de polythérapie anticonvulsive, sont les nourrissons et les enfants de moins de 3 ans atteints de formes sévères d'épilepsie, en particulier ceux présentant des lésions cérébrales, un retard mental et (ou) une maladie congénitale métabolique ou dégénérative.
Si le Médecin juge indispensable d'administrer le médicament aux enfants de moins de trois ans pour le traitement d'un type d'épilepsie sensible au valproate, malgré le risque d'affection hépatique, l'utilisation de Dépakin doit se faire seul pour réduire ce risque.
Après l'âge de 3 ans, l'incidence est significativement réduite et diminue progressivement avec l'âge.
Dans la plupart des cas, des lésions hépatiques sont survenues au cours des 6 premiers mois de traitement.
• Symptômes
Les symptômes cliniques sont essentiels pour un diagnostic précoce. En particulier, surtout chez les patients à risque (voir conditions d'apparition), deux types de manifestations pouvant précéder l'ictère doivent être envisagés :
• réapparition des crises
• symptômes non spécifiques, généralement d'apparition rapide, tels qu'asthénie, anorexie, léthargie, somnolence, parfois associés à des vomissements répétés et des douleurs abdominales.
Les patients (ou leurs parents s'il s'agit d'enfants) doivent être avisés d'informer immédiatement leur médecin si l'un des signes ci-dessus apparaît. En plus des contrôles cliniques, des contrôles sanguins immédiats de la fonction hépatique doivent être effectués.
• Détection
La fonction hépatique doit être vérifiée avant de commencer le traitement et périodiquement pendant les 6 premiers mois de traitement. Parmi les analyses usuelles, les plus pertinentes sont celles qui reflètent la synthèse des protéines, notamment le temps de Quick. Confirmation d'un pourcentage particulièrement faible d'activité prothrombine, surtout s'il est associé à d'autres résultats biologiques anormaux (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation ; augmentation des taux de bilirubine et augmentation des transaminases, SGOT, SGPT, gamma-GT, lipase, alpha-amylase, glycémie) nécessite l'interruption du traitement par le valproate. Par précaution et en cas de prise concomitante, les salicylates doivent également être interrompus, car ils sont métabolisés par la même voie.
Quatre semaines après le début du traitement, les tests de laboratoire pour les paramètres de coagulation tels que l'INR et le PTT, la SGOT, la SGPT, la bilirubine et l'amylase doivent être contrôlés.
Chez les enfants sans symptômes cliniques anormaux, la numération globulaire, y compris les thrombocytes, la SGOT et la SGPT, doit être vérifiée à chaque visite.
PANCREATITES
Une pancréatite grave pouvant être fatale a été très rarement rapportée. Les jeunes enfants sont particulièrement à risque. Le risque diminue avec l'âge. Des convulsions sévères, des troubles neurologiques ou une polypharmacie anticonvulsivante peuvent être des facteurs de risque. La présence d'une insuffisance hépatique concomitante à une pancréatite augmente le risque d'issue fatale. Les patients souffrant de douleurs abdominales aiguës doivent être immédiatement vus par un médecin. En cas de pancréatite, le valproate doit être arrêté.
- Femmes en âge de procréer (voir rubrique 4.6)
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les femmes en âge de procréer, à moins que cela ne soit clairement nécessaire (c'est-à-dire dans les situations où d'autres traitements sont inefficaces ou non tolérés) et seulement après un examen très attentif pour déterminer si les avantages de son utilisation l'emportent sur les risques d'anomalies congénitales de la fœtus. Cette évaluation doit être effectuée avant que Depakin ne soit prescrit pour la première fois, ou lorsqu'une femme en âge de procréer traitée par Depakin envisage de devenir enceinte. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.
Précautions d'emploi
• Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués avant le début du traitement (voir rubrique 4.3), qui doivent être répétés périodiquement au cours des 6 premiers mois, en particulier chez les patients à risque (voir rubrique 4.4).
Comme avec la plupart des médicaments antiépileptiques, des augmentations des enzymes hépatiques peuvent être notées, en particulier en début de traitement ; elles sont transitoires et isolées, ne s'accompagnent pas de signes cliniques. Chez ces patients, des examens de laboratoire plus approfondis sont recommandés (y compris le temps de prothrombine ), un ajustement posologique peut également être envisagé et des tests répétés si nécessaire.
• Chez les enfants de moins de 3 ans, Depakin doit être administré en monothérapie bien que son bénéfice potentiel doive être évalué avant l'instauration du traitement, en comparaison avec le risque d'atteinte hépatique ou de pancréatite chez ces patients (voir rubrique 4.4).
L'utilisation concomitante de salicylés doit être évitée chez les enfants de moins de 3 ans en raison du risque d'hépatotoxicité.
• Il est recommandé d'effectuer des analyses sanguines (numération formule sanguine complète avec numération plaquettaire, temps de saignement et tests de coagulation) avant le début du traitement ou avant une intervention chirurgicale, et en cas d'hématome ou de saignement spontané (voir rubrique 4.8).
• En cas d'insuffisance rénale ou d'hypoprotéinémie, il est nécessaire de diminuer la posologie. La surveillance des concentrations plasmatiques pouvant donner des résultats peu fiables, la posologie doit être ajustée en fonction de la surveillance clinique (voir rubrique 5.2).
• Bien que des maladies immunitaires n'aient été trouvées qu'exceptionnellement lors de l'utilisation du valproate, le bénéfice potentiel du valproate par rapport au risque potentiel chez les patients atteints de lupus érythémateux disséminé doit être pris en compte.
• Des cas exceptionnels de pancréatite ayant été rapportés, les patients souffrant de douleurs abdominales aiguës doivent subir un examen médical immédiat. En cas de pancréatite, le traitement par valproate doit être interrompu.
• Si une altération du cycle de l'urée est suspectée, l'hyperammoniémie doit être évaluée avant le traitement car une aggravation est possible avec le valproate (voir rubrique 4.8).
Par conséquent, si des symptômes tels que l'apathie, la somnolence, les vomissements, l'hypotension et une augmentation de la fréquence des crises apparaissent, les taux sériques d'ammoniac et d'acide valproïque doivent être déterminés ; si nécessaire, la dose du médicament doit être réduite. Si une interruption enzymatique du cycle de l'urée est suspectée, le taux d'ammoniac sérique doit être déterminé avant de commencer le traitement par des médicaments contenant de l'acide valproïque.
• Les patients doivent être avertis du risque de prise de poids avant le début du traitement et des mesures appropriées doivent être prises pour minimiser ce risque (voir rubrique 4.8).
• Les patients présentant un déficit sous-jacent en carnitine palmitoyltransférase (CPT) de type II doivent être informés du risque accru de rhabdomyolyse lors de la prise de valproate.
• L'utilisation concomitante d'acide valproïque/valproate de sodium et de médicaments contenant des carbapénèmes n'est pas recommandée (voir 4.5).
• Femmes en âge de procréer (voir rubrique 4.6)
Toutes les femmes épileptiques et en âge de procréer doivent être correctement informées des risques associés à la grossesse.
Hématologie
La numération globulaire, y compris la numération plaquettaire, le temps de saignement et les tests de coagulation doivent être surveillés avant l'instauration du traitement, avant une intervention chirurgicale ou dentaire, et en cas d'hématomes ou d'hémorragies spontanés (voir rubrique 4.8).
En cas de prise concomitante d'antagonistes de la vitamine K, une surveillance étroite des valeurs de l'INR est recommandée.
Dommages à la moelle osseuse
Les patients présentant des lésions médullaires antérieures doivent être strictement surveillés.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effets du valproate sur d'autres médicaments
• Neuroleptiques, anti-MAO, antidépresseurs et benzodiazépines
Le valproate peut potentialiser l'effet d'autres médicaments psychotropes tels que les neuroleptiques, les anti-IMAO, les antidépresseurs et les benzodiazépines ; par conséquent, une surveillance clinique et, si nécessaire, un ajustement posologique sont recommandés.
• Phénobarbital
Étant donné que le valproate augmente les concentrations plasmatiques de phénobarbital (par inhibition du catabolisme hépatique), une sédation peut survenir en particulier chez les enfants. Une surveillance clinique est donc recommandée pendant les 15 premiers jours de traitement combiné, avec une réduction immédiate des doses de phénobarbital en cas de sédation, et une surveillance éventuelle des taux plasmatiques de phénobarbital.
• Primidone
Le valproate augmente les taux plasmatiques de primidone avec potentialisation de ses effets indésirables (sédation) ; cette interaction cesse avec un traitement à long terme. Une surveillance clinique est recommandée en particulier à l'instauration d'un traitement en association avec un ajustement de la posologie de la primidone si nécessaire.
• Phénytoïne
Initialement, le valproate diminue la concentration plasmatique totale de phénytoïne, augmentant cependant sa fraction libre, avec des symptômes possibles de surdosage (l'acide valproïque déplace la phénytoïne de ses sites de liaison aux protéines et ralentit son catabolisme hépatique).
Une surveillance clinique est donc recommandée ; dans le cas d'un dosage plasmatique de la phénytoïne, la fraction libre doit être notamment prise en compte.
Par la suite, après un traitement chronique, les concentrations de phénytoïne reviennent aux valeurs initiales du pré-valproate.
• Carbamazépine
Une toxicité clinique a été rapportée lors de la co-administration avec le valproate et la carbamazépine, car le valproate peut potentialiser la toxicité de la carbamazépine. Une surveillance clinique est donc recommandée notamment en début de traitement par l'association des deux médicaments, avec ajustement posologique si nécessaire.
• Lamotrigine
Depakin réduit le métabolisme de la lamotrigine et augmente sa demi-vie moyenne de près de 2. Cette interaction peut entraîner une augmentation de la toxicité de la lamotrigine, en particulier des éruptions cutanées sévères. Une surveillance clinique est donc recommandée et, si nécessaire, doit être diminuée. lamotrigine.
• Éthosuximide
Le valproate peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques d'éthosuximide.
• Zidovudine
Le valproate peut augmenter la concentration plasmatique de la zidovudine avec pour conséquence un risque accru de sa toxicité.
• Felbamato
L'acide valproïque peut diminuer la clairance moyenne du felbamate jusqu'à 16 %.
Effets d'autres médicaments sur le valproate
Les antiépileptiques inducteurs enzymatiques (en particulier la phénytoïne, le phénobarbital et la carbamazépine) diminuent les concentrations sériques d'acide valproïque. Dans le cas d'un traitement combiné, les dosages doivent être ajustés en fonction des taux sanguins.
En revanche, l'association du felbamate et du valproate diminue la clairance de l'acide valproïque de 22 % à 50 % et augmente par conséquent la concentration plasmatique de l'acide valproïque.Une surveillance des taux plasmatiques du valproate est nécessaire.
La méfloquine augmente le métabolisme de l'acide valproïque et a un effet convulsif ; par conséquent, des convulsions peuvent survenir en cas de traitement combiné.
En cas d'utilisation concomitante de valproate et de substances qui se lient fortement aux protéines (acide acétylsalicylique), les taux sériques libres d'acide valproïque peuvent augmenter.
Les médicaments contenant de l'acide valproïque ne doivent pas être administrés en même temps que l'acide acétylsalicylique pour traiter la fièvre et la douleur, en particulier chez les nourrissons et les enfants.
Une surveillance étroite du temps de Quick doit être effectuée en cas d'utilisation concomitante de facteurs anticoagulants dépendants de la vitamine K.
Les taux sériques d'acide valproïque peuvent augmenter (en raison d'un métabolisme hépatique réduit) en cas d'utilisation concomitante de cimétidine ou d'érythromycine et de fluoxétine. Cependant, il y a également eu des rapports de cas dans lesquels la concentration sérique d'acide valproïque a été abaissée suite à la prise concomitante de fluoxétine.
En cas d'administration concomitante avec des médicaments contenant des carbapénèmes, une diminution des taux sanguins d'acide valproïque a été rapportée, entraînant une réduction de 60 à 100 % de ces taux sanguins en environ deux jours. En raison de l'apparition rapide et de la diminution marquée, l'administration concomitante de médicaments contenant des carbapénèmes chez les patients stabilisés par l'acide valproïque n'est pas considérée comme faisable et doit donc être évitée (voir rubrique 4.4).
La rifampicine peut diminuer les taux plasmatiques d'acide valproïque entraînant l'interruption de l'effet thérapeutique. Par conséquent, un ajustement de la posologie du valproate peut être nécessaire en cas de co-administration avec la rifampicine.
Autres interactions
L'administration concomitante de valproate et de topiramate a été associée à l'apparition d'une encéphalopathie et/ou d'une hyperammoniémie.Les patients traités par ces deux médicaments doivent être surveillés avec une attention particulière à la recherche de signes et symptômes d'encéphalopathie hyperammoniémique.
Le valproate n'a généralement pas d'effet inducteur enzymatique; par conséquent, il ne diminue pas l'efficacité des œstrogènes-progestatifs en cas de contraception hormonale.
Chez des volontaires sains, le valproate a déplacé le diazépam de ses sites de liaison avec l'albumine plasmatique et a inhibé son métabolisme. En thérapie combinée, la concentration de diazépam libre peut être augmentée, tandis que la clairance plasmatique et le volume de distribution de la fraction libre de diazépam peuvent être réduits (par 25 % et 20 % respectivement.) La demi-vie reste cependant inchangée.
Chez des sujets sains, un traitement concomitant par le valproate et le lorazépam a entraîné une réduction de la clairance plasmatique du lorazépam de plus de 40 %.
Une absence est survenue chez des patients ayant des antécédents d'épilepsie épileptique par absence suite à un traitement combiné à l'acide valproïque et au clonazépam.
Suite à un traitement concomitant avec de l'acide valproïque, de la sertraline et de la rispéridone, une catatonie s'est développée chez un patient présentant un trouble schizo-affectif.
• Quétiapine
L'administration concomitante de valproate et de quétiapine peut augmenter le risque de neutropénie/leucopénie.
04.6 Grossesse et allaitement
Ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer, sauf en cas de stricte nécessité (par exemple dans les situations où d'autres traitements sont inefficaces ou non tolérés). Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant le traitement.
Femmes en âge de procréer
Épilepsie
Les femmes atteintes d'épilepsie de tout type et en âge de procréer doivent être informées des risques et des avantages de l'utilisation du valproate pendant la grossesse. En raison des risques potentiels pour le fœtus, les avantages de l'utilisation du valproate doivent être évalués par rapport aux risques. Lorsqu'un traitement au valproate est jugé nécessaire, des précautions doivent être prises pour minimiser le risque tératogène potentiel (voir ci-dessous "Compte tenu des données ci-dessus ").
Épisodes maniaques dans le trouble bipolaire :
En cas de trouble bipolaire, l'arrêt du traitement par le valproate doit être envisagé si une grossesse est envisagée.
Grossesse
L'expérience dans le traitement des mères épileptiques permet de décrire les risques de l'utilisation du valproate pendant la grossesse comme suit :
Risque associé à l'épilepsie et aux antiépileptiques
Chez les enfants de mères épileptiques traités par antiépileptiques pendant la grossesse, le taux global de malformations est 2 à 3 fois plus élevé que le taux normal (environ 3 %). Une augmentation du nombre d'enfants atteints de malformations a été rapportée avec les thérapies médicamenteuses multiples. Les malformations les plus fréquemment rencontrées sont les joues fendues et les malformations cardiovasculaires.
Des retards de développement chez les enfants nés de mères épileptiques ont été très rarement rapportés. Il n'est pas possible de distinguer à quel point cela dépend de facteurs génétiques, sociaux, environnementaux, selon que la mère est épileptique ou sous traitement antiépileptique.
Malgré ces risques potentiels, une décision ne doit pas être prise concernant l'arrêt brutal du traitement antiépileptique qui peut entraîner une augmentation significative des crises avec des conséquences graves à la fois pour la mère et le fœtus.
Risque associé aux convulsions
Au cours de la grossesse, les crises tonico-cloniques et l'état de mal épileptique avec hypoxie chez la mère sont associés à un risque particulier de décès pour la mère et le fœtus.
Risque associé au valproate de sodium
Le valproate est l'antiépileptique de choix chez les patients atteints de certains types d'épilepsie comme l'épilepsie généralisée avec ou sans myoclonies ou photosensibilité.Pour l'épilepsie partielle, le valproate ne doit être utilisé que dans les cas résistants aux autres traitements.
Chez l'animal : des effets tératogènes ont été démontrés chez la souris, le rat et le lapin.
Chez l'homme : la prise de valproate pendant la grossesse, en particulier au cours des 3 premiers mois, peut entraîner un risque accru de malformations chez l'enfant à naître.
Par rapport au traitement avec d'autres médicaments antiépileptiques, chez les enfants nés de mères épileptiques et traités par valproate, les données disponibles suggèrent une augmentation de l'incidence des malformations mineures ou majeures qui incluent des anomalies du tube neural, des anomalies craniofaciales, des malformations des membres, des malformations cardiovasculaires et des anomalies multiples. impliquant différents systèmes corporels (y compris l'hypospadias et la dysmorphie faciale).L'utilisation du valproate est associée à des anomalies du tube neural avec une incidence de 1 à 2 %.
Les données d'une méta-analyse (qui comprenait des études de cohorte et des registres) ont montré une « incidence de malformations congénitales de 10,73 % (IC à 95 % : 8,16 - 13,29) chez les enfants nés de femmes épileptiques exposées au valproate en monothérapie pendant la grossesse Les données disponibles indiquent une dose dépendance de cet effet.
Certaines données suggèrent une « association » entre l'exposition au valproate in utero et le risque de retard de développement, en particulier de QI verbal, chez les enfants nés de mères épileptiques et traités par valproate.
Le retard de développement est fréquemment associé à des malformations et/ou des caractéristiques dysmorphiques. Cependant, il est difficile d'établir la relation causale avec d'éventuels facteurs de confusion tels qu'un faible QI maternel ou paternel, d'autres facteurs génétiques, sociaux, environnementaux et un mauvais contrôle des crises maternelles pendant la grossesse.
Des troubles du spectre autistique ont été rapportés chez des enfants exposés au valproate dans l'utérus.
La monothérapie au valproate et la polypharmacie du valproate sont toutes deux associées à des issues anormales de la grossesse. Les données disponibles suggèrent que la polypharmacie antiépileptique, y compris le valproate, est associée à un risque plus élevé d'issue anormale de la grossesse que le valproate en monothérapie.
Le valproate pendant la grossesse doit être prescrit en monothérapie à la dose efficace la plus faible, en doses fractionnées et si possible sous des formes à libération prolongée.
La dose quotidienne doit être administrée en plusieurs petites doses tout au long de la journée chez les femmes susceptibles de devenir enceintes et certainement entre le 20e et le 40e jour après la conception. De plus, les concentrations plasmatiques doivent être surveillées régulièrement, compte tenu de la possibilité de fluctuations considérables pouvant survenir pendant la grossesse, même à dose constante.
Des résultats anormaux de grossesse ont tendance à être associés à des doses quotidiennes plus élevées et à des doses plus élevées pour chaque administration. Il a été démontré que des valeurs de pic plasmatiques élevées et des quantités élevées pour chaque administration sont associées à des anomalies du tube neural. L'incidence des anomalies du tube neural augmente avec l'augmentation de la posologie, en particulier au-dessus de 1000 mg / jour.
Une supplémentation alimentaire en acide folique avant la grossesse peut réduire l'incidence des anomalies du tube neural chez les nourrissons de femmes à haut risque. Les patientes doivent envisager de prendre 5 mg d'acide folique par jour lorsqu'elles planifient une grossesse.
Chez les femmes qui tombent enceintes, des investigations diagnostiques pendant la grossesse telles que des échographies ou d'autres techniques appropriées doivent être menées.
Compte tenu des données ci-dessus
Ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer, à moins que cela ne soit clairement nécessaire (c'est-à-dire dans les situations où d'autres traitements sont inefficaces ou non tolérés), et seulement après un examen très attentif pour déterminer si les bénéfices découlant de son utilisation l'emportent sur les risques. d'anomalies congénitales chez le fœtus. Cette évaluation doit être effectuée avant que Depakin ne soit prescrit pour la première fois, ou lorsqu'une femme en âge de procréer traitée par Depakin envisage de devenir enceinte. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.
• Les femmes en âge de procréer doivent être informées des risques et des avantages de l'utilisation de DEPAKIN pendant la grossesse.
• Si une femme envisage de devenir enceinte ou est enceinte, le traitement par DEPAKIN doit être réévalué pour toute indication.
• Dans l'indication des troubles bipolaires, l'arrêt du traitement par DEPAKIN doit être envisagé. Dans l'épilepsie, le traitement par le valproate ne doit pas être interrompu sans une réévaluation du rapport bénéfice/risque.Si, après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque, le traitement par DEPAKIN doit être poursuivi pendant la grossesse, il est recommandé d'utiliser une monothérapie quotidienne à dose minimale efficace. L'administration à différentes doses tout au long de la journée est préférable. L'utilisation d'une formulation à libération prolongée peut être préférable à toute autre forme de traitement.
L'utilisation d'un supplément de folate doit commencer avant la grossesse et à des doses adaptées (5 mg/jour) pouvant minimiser le risque de malformations du tube neural.
• Au cours de la grossesse, le traitement antiépileptique par le valproate ne doit pas être interrompu sans réévaluation du rapport bénéfice/risque.
• Une surveillance prénatale spécialisée doit être instaurée pour détecter la présence éventuelle d'anomalies dans la fermeture du tube neural ou d'une autre malformation.
Risque chez le nouveau-né
De très rares cas de syndrome hémorragique ont été rapportés chez des nouveau-nés dont les mères ont pris du valproate pendant la grossesse. Ce syndrome hémorragique est lié à une thrombocytopénie, une hypofibrinogénémie et/ou une diminution d'autres facteurs de coagulation.Des cas d'afibrinogénémie pouvant être mortels ont également été rapportés.
Cependant, ce syndrome doit être distingué de celui lié à la diminution des facteurs dépendants de la vitamine K induite par le phénobarbital et les inducteurs enzymatiques.
Par conséquent, chez les nouveau-nés, les éléments suivants doivent être vérifiés : la numération plaquettaire, le taux de fibrinogène plasmatique, le test de coagulation et les facteurs de coagulation.
Des symptômes de sevrage ont été rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées par l'acide valproïque.
Le traitement par acide valproïque pendant la grossesse ne doit pas être arrêté sans consultation de votre médecin, ainsi que toute interruption brutale du traitement ou réduction posologique incontrôlée. Cela pourrait entraîner des convulsions chez la femme enceinte, ce qui pourrait nuire à la mère et/ou à l'enfant à naître.
Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés chez des nourrissons dont les mères ont pris du valproate au cours du troisième trimestre de la grossesse.
Des cas d'hypothyroïdie ont été rapportés chez des nourrissons dont les mères ont pris du valproate pendant la grossesse.
Chez les nourrissons dont les mères ont pris du valproate au cours du dernier trimestre de la grossesse, un syndrome de sevrage médicamenteux (tels qu'agitation, irritabilité, hyperexcitabilité, nervosité, hyperkinésie, troubles du tonus musculaire, tremblements, convulsions et troubles de l'alimentation) peut survenir.
L'heure du repas
Le valproate est excrété dans le lait maternel. L'utilisation maternelle de valproate peut provoquer des effets indésirables chez le nourrisson ; par conséquent, une décision doit être prise d'interrompre l'allaitement ou le traitement avec le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
En cas d'administration concomitante de barbituriques ou d'autres médicaments ayant une activité dépressive du système nerveux central, des manifestations d'asthénie, de somnolence ou de confusion peuvent être observées chez certains sujets, pouvant ainsi altérer la réponse à l'aptitude à conduire un véhicule, à utiliser des machines ou à effectuer des activités. liée au risque de chute ou d'accident, la capacité est altérée quelle que soit la maladie sous-jacente.
Les mêmes manifestations peuvent être observées après avoir bu des boissons alcoolisées. Les sujets qui, au cours du traitement, pourraient conduire des véhicules ou assister à des opérations nécessitant l'intégrité du degré de surveillance doivent en être avertis.
04.8 Effets indésirables
• Troubles congénitaux, familiaux et génétiques (voir rubrique 4.6)
Risque tératogène (voir rubrique 4.6).
- Troubles hépatobiliaires
Fréquent : un dysfonctionnement hépatique sévère (parfois fatal) peut survenir, indépendamment de la dose. Chez les enfants, en particulier lors d'un traitement combiné avec d'autres antiépileptiques, le risque d'atteinte hépatique est significativement augmenté (voir rubrique 4.4).
• Problèmes gastro-intestinaux
Très fréquent : nausées.
Fréquent : Des vomissements, une maladie des gencives (principalement une hyperplasie gingivale), une stomatite, des douleurs abdominales hautes, une diarrhée surviennent fréquemment chez certains patients en début de traitement, mais disparaissent généralement après quelques jours sans arrêt du traitement.
Peu fréquent : hypersalivation, pancréatite, parfois fatale (voir rubrique 4.4).
• Pathologies endocriniennes
Peu fréquent : Syndrome de sécrétion inappropriée d'ADH (SIADH), hyperandrogénie (hirsutisme, virilisme, acné, alopécie masculine et/ou augmentation des hormones androgènes).
Rare : hypothyroïdie (voir rubrique 4.6).
• Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Fréquent : hyponatrémie, prise ou perte de poids dose-dépendante, augmentation de l'appétit et perte d'appétit.
Dans une étude clinique portant sur 75 enfants, une diminution de l'activité de la biotinidase a été observée pendant le traitement par des médicaments contenant de l'acide valproïque. Des cas de carence en biotine ont également été signalés.
Rare : hyperammoniémie.
Une hyperammoniémie modérée isolée peut survenir sans anomalies des tests de la fonction hépatique et ne doit pas être une cause d'arrêt du traitement. Cependant, au cours d'une monothérapie ou d'une polythérapie (phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne, topiramate) il peut survenir un syndrome aigu d'encéphalopathie hyperammoniémique, avec fonction hépatique normale et absence de cytolyse. Le syndrome d'encéphalopathie hyperammoniémique induite par le valproate survient sous une forme aiguë et se caractérise par une perte de conscience, une stupeur, une faiblesse musculaire (hypotension musculaire), des troubles moteurs (dyskinésie choréoïde), des modifications généralisées sévères de l'EEG et des signes neurologiques focaux et généraux avec une fréquence accrue de convulsions. Elle peut apparaître plusieurs jours ou semaines après le début du traitement et régresse à l'arrêt du valproate.L'encéphalopathie n'est pas dose-dépendante et les modifications de l'EEG sont caractérisées par l'apparition d'ondes lentes et d'une augmentation des décharges épileptiques.
• Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)
Rare : syndrome myélodysplasique.
• Troubles du système nerveux :
Très fréquent : tremblement.
Fréquent : Paresthésie dose-dépendante, troubles extrapyramidaux (incapacité à rester assis, raideur, tremblements, mouvements lents, mouvements involontaires, contractions musculaires), stupeur, tremblement postural, somnolence, convulsions, mémoire insuffisante, céphalées, nystagmus, vertiges quelques minutes après par voie intraveineuse, qui disparaissent spontanément en quelques minutes.
Peu fréquent : spasticité, ataxie, particulièrement en début de traitement, coma, encéphalopathie, léthargie, parkinsonisme réversible.
Rare : démence réversible associée à une atrophie cérébrale réversible, troubles cognitifs, états confusionnels.
Stupeur et léthargie, qui ont parfois conduit à un coma transitoire (encéphalopathie); il s'agissait de cas isolés ou associés à une incidence accrue de convulsions pendant le traitement et régressaient avec l'arrêt du traitement ou la réduction de la dose. Ces cas ont été principalement rapportés au cours d'un traitement en association (en particulier avec le phénobarbital ou le topiramate) ou après une forte augmentation des doses de valproate.
Une sédation a été signalée
Troubles psychiatriques
Fréquent : état confusionnel, hallucinations, agressivité*, agitation*, troubles de l'attention*.
Peu fréquent : irritabilité, hyperactivité et confusion, particulièrement en début de traitement (occasionnellement agressivité, troubles du comportement).
Rare : comportement anormal*, hyperactivité psychomotrice*, troubles des apprentissages*.
* Ces effets secondaires ont été principalement observés chez les enfants
• Troubles du système sanguin et lymphatique :
Fréquent : anémie, thrombocytopénie,
Peu fréquent : neutropénie, leucopénie ou pancytopénie, hypoplasie des globules rouges. dème périphérique, saignement
Rare : insuffisance médullaire, y compris aplasie médullaire pure affectant les globules rouges. Agranulocytose, anémie macrocytaire, macrocytose.
• Tests diagnostiques
Fréquent : prise de poids. La prise de poids étant un facteur de risque de syndrome des ovaires polykystiques, elle doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4).
Rare : diminution des facteurs de coagulation (au moins un), déficit en facteur VIII (facteur de von Willebrand), anomalies des tests de coagulation (tels qu'allongement du temps de Quick, allongement du temps de céphaline activée, allongement du temps de thrombine, allongement de l'INR) (voir également rubriques 4.4 et 4.6).
Des cas isolés de diminution du fibrinogène ont été signalés.
Déficit en biotine/biotinidase.
• Troubles de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent : hypersensibilité, alopécie transitoire et (ou) dose-dépendante.
Peu fréquent : œdème de Quincke, éruption cutanée, modifications des cheveux (telles qu'une structure capillaire anormale, des modifications de la couleur des cheveux, une croissance anormale des cheveux).
Rare : nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe. Drug Rush Syndrome avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), réactions allergiques.
• Troubles de l'appareil reproducteur et du sein :
Niveaux de testostérone élevés. Des cas de fréquence des ovaires polykystiques ont été rapportés chez des patientes ayant eu une prise de poids significative.
Fréquent : dysménorrhée,
Peu fréquent : aménorrhée,
Rare : infertilité masculine.
• Pathologies vasculaires
Fréquent : hémorragie (voir rubriques 4.4 et 4.6)
Peu fréquent : vascularite.
• Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Peu fréquent : hypothermie
• Troubles de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent : surdité, acouphènes.
• Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Peu fréquent : épanchement pleural
• Troubles rénaux et urinaires
Peu fréquent : insuffisance rénale
Rare : énurésie, néphrite tubulo-interstitielle, syndrome de Fanconi réversible, le mécanisme d'action n'est pas encore élucidé.
• Troubles du système immunitaire
Rare : Lupus érythémateux disséminé, rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4).
- Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Des cas de diminution de la densité minérale osseuse, d'ostéopénie, d'ostéoporose et de fractures ont été rapportés chez des patients recevant un traitement à long terme par Depakin. Le mécanisme par lequel Depakin affecte le métabolisme osseux reste incertain.
Concernant les effets indésirables liés à la S.N.C. et le risque tératogène possible, ceux-ci pourraient avoir une « incidence plus faible que ceux survenant après administration de Depakin. ) et avec des niveaux de "câble" inchangés.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après l'autorisation du médicament est importante car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration. » adresse https : //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Surdosage
Signes et symptômes
Aux concentrations sériques thérapeutiques (50-100 mcg/ml), l'acide valproïque a une toxicité relativement faible.Très rarement, une intoxication aiguë à l'acide valproïque à des concentrations sériques supérieures à 100 mcg/ml est survenue chez les adultes et les enfants.
Les signes de surdosage aigu massif comprennent généralement un coma avec hypotonie musculaire, hyporéflexie, myosis, altération de la fonction respiratoire, acidose métabolique, hypotension, troubles cardiovasculaires, collapsus/choc circulatoire et hypernatrémie. La présence de sodium dans la formulation de valproate peut entraîner une hypernatrémie en cas de surdosage.
Chez les adultes et les enfants, des taux sériques élevés provoquent des troubles neurologiques anormaux, tels qu'une tendance accrue aux convulsions et aux changements de comportement.
Des décès sont survenus à la suite d'un surdosage massif, mais le pronostic d'intoxication est généralement favorable.
Cependant, les symptômes peuvent être variables et des convulsions ont été rapportées en présence de taux plasmatiques très élevés. Des cas d'hypertension intracrânienne liés à un œdème cérébral ont été rapportés.
Traitement
Aucun antidote spécifique n'est connu.
La prise en charge clinique du surdosage doit donc se limiter à des mesures générales visant à éliminer les toxines et à soutenir les fonctions vitales.
Les mesures à prendre au niveau hospitalier doivent être symptomatiques : lavage gastrique, qui peut être utile jusqu'à 10-12 heures après l'ingestion ; surveillance cardiaque et respiratoire. La naloxone a été utilisée avec succès dans quelques cas isolés de surdosage, d'hémodialyse et d'hémoperfusion. ont été utilisés avec succès.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : dérivés antiépileptiques d'acides gras.
Code ATC : N03AG01.
Antiépileptique à large spectre. Le valproate exerce son effet principalement sur le système nerveux central. Des études pharmacologiques chez l'animal ont montré qu'il possède des propriétés anticonvulsivantes dans divers modèles d'épilepsie expérimentale (crises généralisées et partielles). Aussi chez "l'homme, il a montré" une activité antiépileptique dans divers types d'épilepsie. Son mécanisme d'action principal semble lié à un renforcement de la voie gabaergique.
Il a été montré que le valproate de sodium est capable de stimuler la réplication du virus VIH dans certaines études réalisées in vitro ; cependant, cet effet est modeste, inconstant, non lié à la dose et non rapporté chez les patients.
05.2 Propriétés pharmacocinétiques
La biodisponibilité du valproate de sodium est proche de 100 % après administration orale ou i.v..
Le volume de distribution est principalement limité au sang et au liquide extracellulaire à échange rapide. La concentration d'acide valproïque dans le liquide céphalo-rachidien est proche de la concentration plasmatique libre. L'acide valproïque traverse le placenta. Lorsqu'il est administré pendant l'allaitement, le valproate est excrété dans le lait maternel à de très faibles concentrations (entre 1 et 10 % de la concentration sérique totale).
La concentration plasmatique à l'état d'équilibre est atteinte rapidement (3-4 jours) après administration orale; avec la forme i.v. la concentration plasmatique à l'état d'équilibre peut être atteinte en quelques minutes et maintenue avec une injection i.v.
La liaison aux protéines est très élevée, elle est dose-dépendante et saturable. La molécule de valproate peut être dialysée, mais seule la forme libre (environ 10 %) est excrétée.
Contrairement à la plupart des autres antiépileptiques, le valproate de sodium n'accélère pas sa propre dégradation, ni celle d'autres agents tels que les œstrogènes-progestatifs. Ceci est dû à l'absence d'effet inducteur enzymatique impliquant le cytochrome P 450.
La demi-vie est d'environ 8 à 20 heures. Chez les enfants, elle est généralement plus courte.
Le valproate de sodium est principalement excrété dans l'urine après métabolisme par glucurono-conjugaison et bêta-oxydation.
Caractéristiques de DEPAKIN CHRONO
Par rapport à la forme gastro-résistante (DEPAKIN), la forme CHRONO présente, à doses équivalentes :
• disparition du temps de latence d'absorption après administration ;
• absorption prolongée ;
• biodisponibilité identique ;
• des concentrations plasmatiques libres totales et maximales plus faibles (Cmax) avec une diminution de la Cmax d'environ 25 %, mais avec un plateau relativement stable de 4 à 14 heures après administration : ce nivellement des pics permet d'obtenir des concentrations plus régulières d'acide valproïque et une distribution nictemérale plus homogène : après administration biquotidienne de la même dose, l'amplitude des fluctuations plasmatiques est réduite de moitié.
• corrélation plus linéaire entre les doses et les concentrations plasmatiques (totales et libres).
05.3 Données de sécurité précliniques
Toxicité aiguë : la DL50 orale chez la souris est de 1700 mg/kg, de 1530 mg/kg chez le rat et de 824 mg/kg chez le cobaye, tandis que par voie intrapéritonéale chez le lapin la DL50 est de 1200 mg/kg.
Toxicité chronique : chez la souris à la dose de 50 mg/kg par voie orale aucun phénomène toxique n'a été détecté après traitement pendant 325 jours consécutifs.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
DEPAKIN CHRONO 300 mg comprimés à libération prolongée
éthylcellulose, hypromellose, silice colloïdale hydratée, saccharine sodique, dispersion polyacrylate 30%, macrogol 6000, talc, dioxyde de titane.
DEPAKIN CHRONO 500 mg comprimés à libération prolongée
éthylcellulose, hypromellose, silice colloïdale anhydre, silice colloïdale hydratée, saccharine sodique, dispersion polyacrylate 30%, macrogol 6000, talc, dioxyde de titane.
06.2 Incompatibilité
Non pertinent.
06.3 Durée de validité
3 années.
06.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
Boîte carton contenant : plaquettes thermoformées de 30 comprimés sécables à libération prolongée de 300 mg.
Boîte carton contenant : plaquettes thermoformées de 30 comprimés sécables à libération prolongée de 500 mg.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Pas d'instructions particulières.
Les médicaments non utilisés et les déchets dérivés de ce médicament doivent être éliminés conformément aux réglementations locales.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Sanofi S.p.A. - Viale L. Bodio, 37 / B - Milan
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
AIC n. 022483109 300 mg comprimés à libération prolongée 30 comprimés sécables
AIC n. 022483111 500 mg comprimés à libération prolongée 30 comprimés sécables
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 3 juillet 1997 / Renouvellement : 1er juin 2010
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
novembre 2014
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