Ingrédients actifs : Tolterodina
Toltérodine 2 mg gélules à libération prolongée
Toltérodine 4 mg gélules à libération prolongée
Pourquoi Tolterodina est-il utilisé - Médicament générique? Pourquoi est-ce?
Le principe actif de la toltérodine est la toltérodine. La toltérodine appartient à une classe de médicaments appelés antimuscariniques.
La toltérodine est utilisée pour traiter les symptômes du syndrome de la vessie hyperactive. Si vous avez une vessie hyperactive, cela vous arrivera
- ne pas être en mesure de contrôler l'émission d'urine
- devoir se précipiter aux toilettes sans prévenir et/ou aller souvent aux toilettes.
Contre-indications Quand Tolterodina ne doit pas être utilisé - Médicament générique
Ne prenez pas Tolterodine si :
- vous êtes allergique (hypersensible) à la toltérodine ou à l'un des autres composants contenus dans la toltérodine (voir rubrique 6 pour la liste des excipients)
- incapable d'uriner (rétention urinaire)
- avez un glaucome à angle aigu non contrôlé (pression élevée dans l'œil avec perte de vision qui n'est pas traitée correctement)
- souffrez de myasthénie grave (faiblesse musculaire excessive)
- souffrez de colite ulcéreuse sévère (ulcération et inflammation du côlon)
- souffrez de mégacôlon toxique sévère (dilatation aiguë du côlon).
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Tolterodina - Médicament générique
Faites attention avec Tolterodina DOC :
- si vous avez des difficultés à uriner et/ou avez un débit urinaire réduit
- si vous souffrez d'une maladie gastro-intestinale qui affecte le passage et/ou la digestion des aliments
- si vous avez des problèmes rénaux (insuffisance rénale).
- si vous avez des problèmes de foie
- si vous souffrez d'une maladie neurologique qui affecte la pression artérielle, les intestins ou la fonction sexuelle (toute neuropathie du système nerveux autonome)
- si vous avez une "hernie hiatale (une" hernie d'un organe abdominal)
- si vous avez parfois une mobilité intestinale réduite ou souffrez de constipation sévère (mobilité gastro-intestinale réduite)
- si vous avez un problème cardiaque tel que :
- tracé cardiaque anormal (ECG)
- rythme cardiaque lent (bradycardie)
- affections cardiaques préexistantes pertinentes telles que : cardiomyopathie (muscle cardiaque faible), ischémie myocardique (diminution du flux sanguin vers le cœur), arythmie (rythme cardiaque irrégulier) et insuffisance cardiaque
- si vous avez des taux anormalement bas de potassium (hypokaliémie), de calcium (hypocalcémie) ou de magnésium (hypomagnésémie) dans votre sang.
Contient environ 67,2 mg de lactose (33,6 mg de glucose et 33,6 mg de galactose) par dose. Ceci doit être pris en considération chez les patients atteints de diabète sucré.
Ce médicament contient 0,00404 mmol (ou 0,092988 mg) de sodium par dose. Ceci doit être pris en considération chez les patients suivant un régime hyposodé.
Consultez votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Tolterodine si vous pensez que l'un de ces cas vous concerne.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet de Tolterodine - Médicament générique
Informez votre médecin si vous prenez ou avez pris récemment tout autre médicament, même sans ordonnance.
Tolterodine, le principe actif de Tolterodine, peut interagir avec d'autres médicaments.
L'utilisation de la toltérodine est déconseillée avec :
- certains antibiotiques (contenant par ex.érythromycine, clarithromycine)
- médicaments utilisés pour traiter les infections fongiques (contenant par exemple du kétoconazole, de l'itraconazole)
- médicaments utilisés pour traiter le VIH.
La toltérodine doit être utilisée avec prudence en association avec :
- médicaments qui affectent le passage des aliments (contenant par exemple du métoclopramide et du cisapride)
- médicaments pour traiter les battements cardiaques irréguliers (contenant par exemple de l'amiodarone, du sotalol, de la quinidine, de la procaïnamide, d'autres médicaments ayant un mécanisme d'action similaire à celui de la toltérodine (propriétés antimuscariniques) ou des médicaments ayant un mécanisme d'action opposé à celui de la toltérodine (propriétés cholinergiques) par les antimuscariniques peut affecter l'absorption d'autres médicaments.Demandez à votre médecin si vous n'êtes pas sûr.
Prendre de la toltérodine avec de la nourriture et des boissons
La toltérodine peut être prise avant, pendant et après un repas.
Avertissements Il est important de savoir que :
La grossesse et l'allaitement
Grossesse
Vous ne devez pas utiliser Tolterodine pendant la grossesse. Informez immédiatement votre médecin si vous êtes enceinte, pensez l'être ou envisagez de le devenir.
L'heure du repas
On ne sait pas si la toltérodine, la substance active de la toltérodine, est excrétée dans le lait maternel. L'allaitement pendant la prise de Tolterodine n'est pas recommandé.
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.
Conduire et utiliser des machines
La toltérodine peut provoquer des étourdissements, de la fatigue ou des troubles de la vision. Si cela vous arrive, ne conduisez pas de véhicules et n'utilisez pas de machines.
Informations importantes concernant certains composants de Tolterodine
Ce médicament contient du lactose. Si votre médecin vous a dit que vous aviez « une intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament.
Posologie et mode d'utilisation Comment utiliser Tolterodina - Médicament générique : Posologie
Dosage:
Prenez toujours Tolterodine Accord en suivant exactement les indications de votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
Les gélules à libération prolongée sont à usage oral uniquement et doivent être avalées entières.
Ne mâchez pas les gélules.
Adultes:
La dose habituelle est d'une gélule à libération prolongée de 4 mg par jour.
Patients souffrant de problèmes hépatiques ou rénaux :
Chez les patients souffrant de problèmes hépatiques ou rénaux, votre médecin peut réduire la dose à 2 mg de toltérodine par jour.
Enfants:
La toltérodine n'est pas recommandée pour les enfants.
Si vous oubliez de prendre Tolterodine
Si vous oubliez de prendre une dose à l'heure habituelle, prenez-la dès que vous vous en souvenez, à moins qu'il ne soit presque l'heure de votre prochaine dose. Dans ce cas, sautez la dose oubliée et suivez le programme de traitement normal.
Ne prenez pas de dose double pour compenser un comprimé oublié.
Si vous arrêtez de prendre Tolterodine
Votre médecin vous dira combien de temps doit durer votre traitement par Tolterodine. N'arrêtez pas le traitement plus tôt car vous ne remarquez pas d'effet immédiat. Votre vessie a besoin d'un certain temps pour s'adapter. Terminez le traitement des gélules à libération prolongée prescrites par votre médecin. Si vous ne remarquez aucun effet d'ici là, veuillez en informer votre médecin.
Le bénéfice du traitement doit être réévalué après 2 à 3 mois. Consultez toujours votre médecin si vous envisagez d'arrêter le traitement.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de Tolterodine, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.
Surdosage Que faire en cas de surdosage Tolterodine - Médicament générique
Si vous ou quelqu'un d'autre prenez trop de gélules à libération prolongée, contactez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien. Les symptômes de surdosage comprennent des hallucinations, de l'excitation, un rythme cardiaque plus rapide que la normale, des pupilles dilatées et une incapacité à uriner et à respirer normalement.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Tolterodine - Médicament générique
Comme tous les médicaments, Tolterodine est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Consultez immédiatement votre médecin ou le service des urgences de l'hôpital le plus proche si vous ressentez l'un des symptômes d'un œdème de Quincke, tels que :
- gonflement du visage, de la langue ou du pharynx
- difficulté à avaler
- urticaire et difficulté à respirer.
Vous devez également contacter votre médecin si vous ressentez des symptômes d'une réaction d'hypersensibilité (par exemple démangeaisons, éruption cutanée, urticaire, difficulté à respirer). Ce n'est pas courant (survient chez moins de 1 patient sur 100).
Consultez immédiatement votre médecin ou le service d'urgence de l'hôpital le plus proche si vous présentez l'un des symptômes suivants :
- douleur thoracique, difficulté à respirer ou fatigue (même au repos), difficulté à respirer la nuit, gonflement des jambes.
Ceux-ci peuvent être des symptômes d'insuffisance cardiaque. Ce n'est pas courant (survient chez moins de 1 patient sur 100).
Les effets indésirables suivants ont été observés au cours du traitement par la toltérodine, avec les fréquences indiquées.
Les effets indésirables très fréquents (survenant chez plus de 1 patient sur 10) sont :
- Bouche sèche
Les effets indésirables fréquents (survenant chez moins de 1 patient sur 10) sont :
- Sinusite
- Vertiges
- Somnolence
- Mal de tête
- Yeux secs
- Vision floue
- Difficultés digestives (dyspepsie)
- Constipation
- Douleur abdominale
- Quantité excessive d'air ou de gaz dans l'estomac et les intestins
- Douleur ou difficulté à uriner
- La diarrhée
- Rétention d'eau qui provoque un gonflement (par exemple dans les chevilles)
- Fatigue
Les effets indésirables peu fréquents (survenant chez moins de 1 patient sur 100) sont :
- Réactions allergiques
- Insuffisance cardiaque
- Nervosité
- Rythme cardiaque irrégulier
- Palpitations
- Douleur thoracique
- Incapacité de vider la vessie
- Fourmillements dans les mains et les pieds
- Vertiges
- Déficience de mémoire
Les autres réactions signalées comprennent des réactions allergiques graves, de la confusion, des hallucinations, une fréquence cardiaque rapide, des rougeurs de la peau, des brûlures d'estomac, des vomissements, un œdème de Quincke, une peau sèche et une désorientation. Des cas d'aggravation des symptômes de démence ont également été rapportés chez des patients traités pour démence.
Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.
Expiration et conservation
Tenir Tolterodine hors de la portée et de la vue des enfants.
Ne pas utiliser TOLTERODINA DOC après la date de péremption mentionnée sur l'étiquette/la boîte. La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.
Ne pas conserver au-dessus de 25°C.
Flacon HDPE : la durée de conservation après première ouverture est de 200 jours.
Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
Les autres informations
Qu'est-ce que TOLTERODINE DOC
La substance active de Tolterodine 2 mg gélules à libération prolongée est 2 mg de tartrate de toltérodine, équivalent à 1,37 mg de toltérodine.
La substance active de Tolterodine 4 mg gélules à libération prolongée est 4 mg de tartrate de toltérodine, équivalent à 2,74 mg de toltérodine.
Les autres composants sont : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, poly(acétate de vinyle), povidone, silice, laurylsulfate de sodium, docusate de sodium, stéarate de magnésium, hydroxypropylméthylcellulose.
Composition de la gélule : rouge indigo carmin (E132), jaune de quinoléine (uniquement à 2 mg) (E104), dioxyde de titane (E171), gélatine.
Pelliculage du comprimé à l'intérieur : éthylcellulose, citrate de triéthyle, acide méthacrylique - copolymère d'acrylate d'éthyle, 1,2-propylène glycol.
Qu'est-ce que Tolterodine et contenu de l'emballage extérieur
La toltérodine est une gélule à libération prolongée à dose unique quotidienne.
Les gélules à libération prolongée de Tolterodine 2 mg sont vert opaque vert opaque.
Les gélules à libération prolongée de Tolterodine 4 mg sont bleu opaque - bleu opaque.
Tolterodine 2 mg gélules à libération prolongée sont disponibles dans les présentations suivantes :
- 14, 28, 30, 50, 84, 100 gélules à libération prolongée sous plaquettes thermoformées
- 30, 100 et 200 gélules à libération prolongée en flacon PEHD.
Tolterodine 4 mg gélules à libération prolongée sont disponibles dans les présentations suivantes :
- 7, 14, 28, 49, 84, 98 gélules à libération prolongée sous plaquettes thermoformées
- 30, 100 et 200 gélules à libération prolongée en flacon PEHD
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus récente, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
TOLTERODINA DOC 2 - 4 MG
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule à libération prolongée contient : tartrate de toltérodine 2 mg correspondant à 1,37 mg de toltérodine.
Chaque gélule à libération prolongée contient : tartrate de toltérodine 4 mg correspondant à 2,74 mg de toltérodine.
Chaque gélule à libération prolongée à 2 mg contient 32,704 à 34,496 mg de lactose monohydraté.
Chaque gélule à libération prolongée de 4 mg contient 65,408 à 68,992 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Gélules à libération prolongée.
Tolterodine 2 mg : gélule de gélatine dure vert opaque à vert opaque, taille 1, contenant 2 comprimés enrobés blancs, ronds, biconvexes.
Tolterodine 4 mg : gélule de gélatine dure bleu opaque à bleu opaque, taille 1, contenant 4 comprimés enrobés blancs, ronds, biconvexes.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
La toltérodine est indiquée dans le traitement symptomatique de l'incontinence urinaire par impériosité et/ou de l'augmentation de la fréquence et de l'impériosité urinaire chez les patients présentant un syndrome de la vessie hyperactive.
04.2 Posologie et mode d'administration
Adultes (y compris les patients âgés) :
La dose recommandée est de 4 mg une fois par jour, sauf chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une insuffisance rénale sévère (DFG ≤ 30 ml/min) pour lesquels la dose recommandée est de 2 mg une fois par jour (voir rubriques 4.4 et 5.2). En cas d'effets secondaires gênants, la dose peut être réduite de 4 mg à 2 mg une fois par jour.
Les gélules à libération prolongée peuvent être prises avec ou sans nourriture et doivent être avalées entières.
L'effet du traitement doit être réévalué après 2-3 mois (voir rubrique 5.1).
Patients pédiatriques :
L'efficacité de la toltérodine chez l'enfant n'a pas été démontrée (voir rubrique 5.1).Par conséquent, la toltérodine n'est pas recommandée chez l'enfant.
04.3 Contre-indications
La toltérodine est contre-indiquée chez les patients présentant :
- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients
- Rétention urinaire
- Glaucome à angle fermé non contrôlé
- Myasthénie grave
- Colite ulcéreuse sévère
- Mégacôlon toxique.
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
La toltérodine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant :
- Obstruction importante du col vésical avec risque de rétention urinaire
- Troubles gastro-intestinaux obstructifs, par ex. sténose pylorique
- Insuffisance rénale (voir rubriques 4.2 et 5.2)
- Maladie du foie (voir rubriques 4.2 et 5.2)
- Neuropathie affectant le système nerveux autonome
- Hernie hiatale
- Risque de diminution de la motilité gastro-intestinale.
Il a été observé que l'administration de doses quotidiennes multiples de 4 mg (thérapeutique) et 8 mg (suprathérapeutique) de toltérodine à libération immédiate allonge l'intervalle QTc (voir rubrique 5.1).La pertinence clinique de ces données n'est pas claire et dépend du risque. facteurs et la prédisposition de chaque patient.
La toltérodine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT, notamment :
- Allongement du QT congénital ou acquis et documenté
- Troubles électrolytiques tels que hypokaliémie, hypomagnésémie et hypocalcémie
- Bradycardie
- Maladie coronarienne majeure préexistante (cardiomyopathie, ischémie myocardique, arythmie, insuffisance cardiaque congestive)
- Administration concomitante de médicaments qui allongent l'intervalle QT, y compris les antiarythmiques de classe 1A (par exemple quinidine, procaïnamide) et de classe III (par exemple amiodarone, sotalol).
Ceci s'applique en particulier lors de la prise d'un puissant inhibiteur du CYP3A4 (voir rubrique 5.1). Un traitement concomitant avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évité (voir rubrique 4.5 Interactions).
Comme pour tous les autres traitements des symptômes d'urgence urinaire ou de l'incontinence par impériosité, les causes organiques possibles de l'urgence et de la fréquence doivent être envisagées avant le traitement.
Ce produit contient environ 67,2 mg de lactose (33,6 mg de glucose et 33,6 mg de galactose) par dose. Ceci doit être pris en considération chez les patients atteints de diabète sucré. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient 0,00404 mmol (ou 0,092988 mg) de sodium par dose. Ceci doit être pris en considération par les patients suivant un régime pauvre en sodium.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Chez les patients ayant un métabolisme faible du CYP2D6, un traitement systémique concomitant avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que des antibiotiques macrolides (érythromycine et clarithromycine), des agents antifongiques (kétoconazole et itraconazole) et des inhibiteurs de protéase n'est pas recommandé en raison de l'augmentation des concentrations sériques. de surdosage (voir rubrique 4.4).
Un traitement concomitant avec d'autres médicaments possédant des propriétés antimuscariniques peut entraîner des effets thérapeutiques et des effets indésirables plus prononcés. A l'inverse, l'effet thérapeutique de la toltérodine peut être diminué suite à un traitement concomitant par des agonistes des récepteurs cholinergiques muscariniques.La réduction de la motilité gastrique induite par les antimuscariniques peut affecter l'absorption d'autres médicaments.
L'effet des médicaments prokinétiques tels que le métoclopramide et le cisapride peut être diminué par la toltérodine.
Le traitement concomitant par la fluoxétine (un puissant inhibiteur du CYP2D6) n'entraîne pas d'interaction cliniquement significative puisque la toltérodine et son métabolite dépendant du CYP2D6, la 5-hydroxyméthyltoltérodine, sont équivalents.
Les études d'interaction médicamenteuse n'ont montré aucune interaction avec la warfarine ou les contraceptifs oraux combinés (éthinylestradiol/lévonorgestrel).
Une étude clinique a indiqué que la toltérodine n'est pas un inhibiteur métabolique des CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 ou 1A2. Par conséquent, une augmentation des taux plasmatiques des médicaments métabolisés via ces isoenzymes n'est pas attendue lorsqu'ils sont administrés en association avec la toltérodine.
04.6 Grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données adéquates sur l'utilisation de la toltérodine chez la femme enceinte.
Des études chez l'animal ont montré des effets toxiques sur la reproduction (voir rubrique 5.3).Le risque potentiel chez l'homme est inconnu.
Par conséquent, la toltérodine n'est pas recommandée pendant la grossesse.
L'heure du repas
Il n'y a pas de données sur l'excrétion de la toltérodine dans le lait maternel. L'utilisation de la toltérodine doit être évitée pendant l'allaitement.
La fertilité
Aucune donnée provenant d'études de fertilité n'est disponible.
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Comme ce médicament peut provoquer des troubles de l'accommodation et affecter le temps de réaction, l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être altérée.
04.8 Effets indésirables
Compte tenu de ses caractéristiques pharmacologiques, la toltérodine peut provoquer des effets antimuscariniques légers à modérés, tels que sécheresse buccale, dyspepsie et sécheresse oculaire.
Les effets indésirables sont répertoriés ci-dessous par classe de système d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme : très fréquente (≥1 / 10), fréquente (≥1 / 100a
Le tableau ci-dessous présente les données issues des études cliniques menées avec la toltérodine et celles issues de la pharmacovigilance.L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté était la sécheresse buccale, survenue chez 23,4% des patients traités par la toltérodine à libération prolongée et chez 7,7% des patients traités par placebo.
Après le début du traitement par la toltérodine chez des patients prenant des inhibiteurs de la cholinestérase pour le traitement de la démence, des cas d'aggravation des symptômes de la démence (par exemple confusion, désorientation, hallucinations) ont été rapportés.
Population pédiatrique
Dans deux études pédiatriques de phase III randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo portant sur 710 patients pédiatriques pendant 12 semaines, la proportion de patients présentant une infection urinaire, une diarrhée et un comportement anormal était plus élevée chez les patients traités par la toltérodine que chez ceux traités par placebo. (infection urinaire : toltérodine 6,8 %, placebo 3,6 % ; diarrhée : toltérodine 3,3 %, placebo 0,9 % ; comportement anormal : toltérodine 1,6 %, placebo 0,4 % (voir paragraphe 5.1)
04.9 Surdosage
La dose la plus élevée de tartrate de toltérodine administrée en une seule dose à des volontaires sains dans la formulation à libération immédiate était de 12,8 mg. Les effets indésirables les plus graves observés ont été des troubles de l'accommodation et des difficultés à uriner.
En cas de surdosage, effectuer un lavage gastrique et administrer du charbon activé.
Traitez les symptômes comme suit :
- Effets anticholinergiques centraux sévères (par exemple hallucinations, excitation sévère) : administrer de la physostigmine.
- Convulsions ou excitation prononcée : administrer des benzodiazépines.
- Insuffisance respiratoire : pratiquer la respiration artificielle.
- Tachycardie : administrer ? - Bloqueurs.
- Rétention urinaire : utilisation de la sonde.
- Mydriase : administrer un collyre de pilocarpine et/ou maintenir le patient dans l'obscurité.
Une augmentation de l'intervalle QT a été observée avec une dose quotidienne unique de 8 mg de toltérodine à libération immédiate (deux fois la dose quotidienne recommandée de la formulation à libération immédiate et équivalente à trois fois l'exposition maximale de la formulation à libération prolongée) administrée. 4 jours En cas de surdosage de toltérodine, des mesures de soutien standard pour la gestion de l'allongement de l'intervalle QT doivent être utilisées.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Groupe pharmacothérapeutique : système génito-urinaire et hormones sexuelles.
Sous-groupe pharmacothérapeutique : antispasmodiques urinaires.
Code ATC : G04B D07.
La toltérodine est un antagoniste compétitif spécifique des récepteurs muscariniques qui démontre une sélectivité pour la vessie par rapport aux glandes salivaires in vivo. L'un des métabolites de la toltérodine (dérivé 5-hydroxyméthylé) présente un profil pharmacologique similaire à celui de la molécule mère. Chez les métaboliseurs rapides, ce métabolite contribue de manière significative à l'effet thérapeutique de la toltérodine (voir rubrique 5.2).
Les effets du traitement peuvent être attendus dans les 4 semaines.
Dans le programme de phase III, le critère d'évaluation principal était la réduction du nombre d'épisodes d'incontinence par semaine et les critères d'évaluation secondaires étaient la réduction du nombre de mictions par 24 heures et l'augmentation du volume moyen d'urine par miction. Ces paramètres sont indiqués dans le tableau suivant.
Les effets du traitement par la toltérodine 4 mg à libération prolongée, une fois par jour, après 12 semaines, par rapport au placebo. Changements absolus et en pourcentage par rapport à la ligne de base. Différence de traitement toltérodine vs. placebo : variation moyenne estimée selon la méthode des moindres carrés et intervalle de confiance à 95 %.
* Intervalle de confiance à 97,5% selon Bonferroni
Après 12 semaines de traitement, 23,8 % (121/507) dans le groupe toltérodine à libération prolongée et 15,7 % (80/508) dans le groupe placebo ont rapporté avoir subjectivement peu ou pas de problèmes vésicaux.
Les effets de la toltérodine ont été évalués chez des patients soumis à un examen pour l'évaluation urodynamique de base qui, suite au résultat des tests urodynamiques, ont été placés dans les groupes urodynamique positive (urgence motrice) ou urodynamique négative (urgence sensorielle). Dans chaque groupe, les patients ont été randomisés pour recevoir à la fois de la toltérodine et un placebo.L'étude n'a pas produit de preuves convaincantes que la toltérodine a un effet par rapport au placebo chez les patients présentant une urgence sensorielle.
Les effets cliniques de la toltérodine sur l'intervalle QT i sont basés sur des ECG obtenus chez plus de 600 patients traités, y compris des patients âgés et des patients présentant une maladie cardiovasculaire préexistante.
L'effet de la toltérodine sur l'allongement de l'intervalle QT a été étudié plus en détail chez 48 volontaires sains (hommes et femmes) âgés de 18 à 55 ans. offre et 4 mg offre de toltérodine dans la formulation à libération immédiate. Les résultats (corrigés selon la formule de Fridericia) aux concentrations maximales de toltérodine (1 heure) ont montré une augmentation moyenne de l'intervalle QTc de 5,0 et 11,8 ms pour les doses de 2 mg de toltérodine, respectivement. offre et 4 mg offre et 19,3 ms pour la mofloxacine (400 mg) utilisée comme médicament témoin. Un modèle pharmacocinétique/pharmacodynamique a montré que l'intervalle QTc est augmenté chez les métaboliseurs lents (exempts de CYP2D6) traités par toltérodine 2 mg offre comparable à celui observé chez les métaboliseurs rapides traités par 4 mg offre. Aux deux doses de toltérodine, aucun sujet, quel que soit son profil métabolique, n'a dépassé 500 ms de la valeur absolue du QTcF ou n'a présenté de changements par rapport à la ligne de base de 60 ms. Ces changements sont considérés comme des valeurs seuils particulièrement importantes. La dose de 4 mg offre correspond à une exposition maximale (Cmax) égale à trois fois celle obtenue avec la dose thérapeutique la plus élevée des gélules de toltérodine à libération prolongée.
Population pédiatrique
L'efficacité dans la population pédiatrique n'a pas été démontrée.Deux études pédiatriques de phase III randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo ont été menées avec des gélules de toltérodine à libération prolongée. 710 patients pédiatriques (486 traités) ont été étudiés avec la toltérodine et 224 traités par placebo) âgés de 5 à 10 ans avec augmentation de la fréquence urinaire et de l'urgence urinaire.
Dans les deux études, aucun changement significatif par rapport à l'inclusion n'a été observé entre les deux groupes dans le nombre total d'épisodes d'incontinence/semaine (voir rubrique 4.8).
05.2 Propriétés pharmacocinétiques
Caractéristiques pharmacocinétiques propres à cette formulation: Les gélules à libération prolongée de toltérodine entraînent une absorption plus lente de la toltérodine que les comprimés à libération immédiate. En conséquence, des concentrations sériques maximales sont observées 4 (2 à 6) heures après l'administration des gélules. La demi-vie apparente de la toltérodine administrée sous forme de gélules est d'environ 6 heures chez les métaboliseurs rapides et d'environ 10 heures chez les métaboliseurs lents (déficients en CYP2D6).
Après l'administration des gélules, les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes en 4 jours.
Il n'y a aucun effet de la nourriture sur la biodisponibilité des gélules.
Absorption: Après administration orale, la toltérodine subit un métabolisme de premier passage dans le foie catalysé par le CYP2D6, conduisant à la formation du métabolite 5-hydroxyméthyle, un métabolite pharmacologiquement équipotent majeur.
La biodisponibilité absolue de la toltérodine est de 17 % chez les métaboliseurs rapides et de 65 % chez les métaboliseurs lents (déficit en CYP2D6).
Distribution: La toltérodine et son métabolite 5-hydroxyméthyle se lient principalement à l'orosomucoside.
Les fractions non liées sont respectivement de 3,7% et 36%. Le volume de distribution de la toltérodine est de 113 litres.
Élimination: La toltérodine est largement métabolisée par le foie après administration orale.
La voie métabolique primaire est médiée par l'enzyme polymorphe CYP2D6 et conduit à la formation du métabolite 5-hydroxyméthyle.Le métabolisme ultérieur conduit à la formation de l'acide 5-carboxylique et des métabolites N-désalkylés de l'acide 5-carboxylique, qui constituent respectivement 51 %. et 29 % des métabolites trouvés dans l'urine. Une proportion (environ 7%) de la population est déficiente en activité CYP2D6. Le profil métabolique identifié pour ces patients (avec une faible capacité métabolique) est une désalkylation via les enzymes CYP3A4 en N-toltérodine désalkylée, qui n'entraîne pas d'effets cliniques.
Le reste de la population se compose de métaboliseurs rapides. Chez les métaboliseurs rapides, la clairance systémique sérique de la toltérodine est d'environ 30 l/heure. Chez les patients ayant une faible capacité métabolique, une clairance réduite entraîne une augmentation significative des concentrations sériques de toltérodine (environ 7 fois) et des concentrations indéterminables du métabolite 5-hydroxyméthyle sont observées.
Le métabolite 5-hydroxyméthyle est pharmacologiquement actif et équipotent par rapport à la toltérodine.
En raison des différences dans les caractéristiques de liaison aux protéines de la toltérodine et du métabolite 5-hydroxyméthyle, l'exposition (ASC) de la toltérodine libre chez les patients ayant une faible capacité métabolique est similaire à celle de la toltérodine libre combinée et du métabolite 5-hydroxyméthyle chez les patients présentant une activité CYP2D6. lorsqu'il est administré à la même dose L'innocuité, la tolérabilité et la réponse clinique sont similaires quel que soit le phénotype.
L'excrétion de radioactivité après administration de [14C]-toltérodine est d'environ 77 % dans les urines et 17 % dans les fèces. Moins de 1 % de la dose est excrétée sous forme inchangée et environ 4 % sous forme de métabolite 5-hydroxyméthyle Le métabolite carboxylé et le métabolite désalkylé correspondant représentent respectivement environ 51 % et 29 % de la récupération urinaire.
Dans la gamme posologique thérapeutique, la pharmacocinétique est linéaire.
Groupes particuliers de patients
Insuffisance hépatique : Chez les sujets atteints de cirrhose du foie, une exposition environ 2 fois plus élevée à la toltérodine libre et à son métabolite 5-hydroxyméthyle est observée (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Insuffisance rénale : L'exposition moyenne à la toltérodine libre et à son métabolite 5-hydroxyméthyle est doublée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère [clairance de l'inuline (GFR) ≤ 30 ml/min].
Chez ces patients, les concentrations plasmatiques des autres métabolites ont été nettement augmentées (jusqu'à 12 fois).
La pertinence clinique de l'exposition accrue à ces métabolites est inconnue.
Aucune donnée n'est disponible en cas d'insuffisance rénale légère à modérée (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Population pédiatrique
L'exposition de la substance active par dose/mg est similaire chez les adultes et les adolescents.L'exposition moyenne de la substance active par dose/mg est environ deux fois plus élevée chez les enfants âgés de 5 à 10 ans que chez les adultes (voir rubriques 4.2 et 5.1).
05.3 Données de sécurité précliniques
Aucun effet cliniquement significatif n'a été observé dans les études de toxicité, de mutagénicité, de cancérogénicité et de pharmacologie d'innocuité, à l'exception de ceux liés aux effets pharmacologiques du médicament.
Des études de toxicité pour la reproduction ont été menées chez la souris et le lapin.
Chez la souris, la toltérodine n'a eu aucun effet sur la fertilité ou la fonction de reproduction.
La toltérodine a entraîné une mortalité embryonnaire et des malformations fœtales après une exposition plasmatique (Cmax ou ASC) 20 ou 7 fois plus élevée que celles observées chez les hommes traités.
Aucun effet sur les malformations n'a été observé chez le lapin, mais les études ont été menées à des valeurs d'exposition plasmatique (Cmax ou ASC) 20 ou 3 fois supérieures à celles attendues chez l'homme.
La toltérodine, ainsi que ses métabolites actifs chez l'homme, prolonge la durée du potentiel d'action (90 % de repolarisation) dans les fibres de purkinje canines (14 à 75 fois les niveaux thérapeutiques) et bloque le flux de K+ dans les canaux hERG (cloné éther humain). gène lié à a-go-go) (0,5 à 26,1 fois les niveaux thérapeutiques).
Dans les études menées chez le chien après administration de toltérodine et de ses métabolites humains actifs (doses 3,1 à 61,0 fois supérieures aux doses thérapeutiques), un allongement de l'intervalle QT a été observé.
La pertinence clinique de cet effet est inconnue.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Lactose monohydraté
La cellulose microcristalline
Poly (acétate de vinyle)
povidone
Silice
Laurylsulfate de sodium
Docusate de sodium
Stéarate de magnésium (E470b)
Hydroxypropylméthylcellulose
Composition de la gélule:
- Rouge indigo (E132)
- Jaune de quinoléine (uniquement en 2 mg) (E104)
- Dioxyde de titane (E171)
- Gelée
Le revêtement se compose de:
- Éthylcellulose
- Citrate de triéthyle
- Copolymère acide méthacrylique - acrylate d'éthyle
- 1,2-propylène glycol
06.2 Incompatibilité
Non pertinent.
06.3 Durée de validité
2 ans.
Flacon HDPE : la durée de conservation après ouverture est de 200 jours.
06.4 Précautions particulières de conservation
Ne pas conserver au-dessus de 25°C.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
Boîte en carton contenant le nombre approprié de plaquettes thermoformées PVC/PE/PVDC Aluminium et une notice.
Tailles des boîtes pour les gélules à 2,0 mg :
plaquettes thermoformées de 14, 28, 30, 50, 84, 100 gélules à libération prolongée
Tailles des boîtes pour les gélules à 4,0 mg :
plaquettes thermoformées de 7, 14, 28, 49, 84, 98 gélules à libération prolongée
Boîte en carton contenant un flacon en PEHD blanc opaque contenant le nombre approprié de gélules, avec bouchon à vis et notice.
Boîtes de 30, 100, 200 gélules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Pas d'instructions particulières. Les médicaments non utilisés et les déchets dérivés de ce médicament doivent être éliminés conformément aux réglementations locales.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
DOC Generic S.r.l. - Via Turati 40 - 20121 Milan - Italie.
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
AIC 040824017/M - 2 mg gélules à libération prolongée - 14 gélules sous blister PVC/PE/PVDC-AL
AIC 040824029/M - 2 mg gélules à libération prolongée - 28 gélules sous blister PVC/PE/PVDC-AL
AIC 040824031/M - 2 mg gélules à libération prolongée - 84 gélules sous blister PVC/PE/PVDC-AL
AIC 040824043/M - 2 mg gélules à libération prolongée - 30 gélules en flacon PEHD
AIC 040824056/M - 2 mg gélules à libération prolongée - 100 gélules en flacon PEHD
AIC 040824068/M - 2 mg gélules à libération prolongée - 200 gélules en flacon PEHD
AIC 040824070/M - 4 mg gélules à libération prolongée - 7 gélules sous blister PVC/PE/PVDC-AL
AIC 040824082/M - 4 mg gélules à libération prolongée - 14 gélules sous blister PVC/PE/PVDC-AL
AIC 040824094/M - 4 mg gélules à libération prolongée - 28 gélules sous blister PVC/PE/PVDC-AL
AIC 040824106/M - 4 mg gélules à libération prolongée - 49 gélules sous blister PVC/PE/PVDC-AL
AIC 040824118 / M - 4 mg gélules à libération prolongée - 84 gélules sous blister PVC / PE / PVDC-AL
AIC 040824120/M - 4 mg gélules à libération prolongée - 98 gélules sous blister PVC/PE/PVDC-AL
AIC 040824132 / M - 4 mg gélules à libération prolongée - 30 gélules en flacon PEHD
AIC 040824144 / M - 4 mg gélules à libération prolongée - 100 gélules en flacon PEHD
AIC 040824157/M - 4 mg gélules à libération prolongée - 200 gélules en flacon PEHD
AIC 040824169 / M - 2 mg gélules à libération prolongée - 30 gélules sous blister PVC / PE / PVDC-AL
AIC 040824171 / M - 2 mg gélules à libération prolongée - 50 gélules sous blister PVC / PE / PVDC-AL
AIC 040824183 / M - 2 mg gélules à libération prolongée - 100 gélules sous blister PVC / PE / PVDC-AL
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Mars 2013.
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
Mars 2013.
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