Xelevia - Notice d'emballage

Indications Contre-indications Précautions d'emploi Interactions Mises en garde Posologie et mode d'utilisation Surdosage Effets indésirables Durée de conservation et conservation

Ingrédients actifs : Sitagliptine

Xelevia 25 mg comprimés pelliculés

Les notices de Xelevia sont disponibles pour les tailles de conditionnement :
  • Xelevia 25 mg comprimés pelliculés
  • Xelevia 50 mg comprimés pelliculés
  • Xelevia 100 mg comprimés pelliculés

Pourquoi Xelevia est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?

Xelevia contient le principe actif sitagliptine qui appartient à une classe de médicaments appelés inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) qui abaissent la glycémie chez les patients adultes atteints de diabète de type 2.

Ce médicament aide à augmenter les niveaux d'insuline produite après un repas et diminue la quantité de sucre produite par le corps.

Votre médecin vous a prescrit ce médicament pour vous aider à abaisser votre taux de sucre dans le sang, qui est trop élevé en raison du diabète de type 2. Ce médicament peut être utilisé seul ou avec d'autres médicaments (insuline, metformine, sulfamide hypoglycémiant ou glitazones) qui abaissent le taux de sucre dans le sang. , que vous prenez peut-être déjà pour traiter votre diabète en même temps qu'un régime alimentaire et un programme d'exercice.

Qu'est-ce que le diabète de type 2 ?

Le diabète de type 2 est une maladie dans laquelle le corps ne produit pas assez d'insuline et l'insuline produite par le corps ne fonctionne pas aussi bien qu'il le devrait. Le corps peut également produire trop de sucre. Lorsque cela se produit, le sucre (glucose) s'accumule dans le sang. Cela peut entraîner de graves problèmes médicaux tels que des maladies cardiaques, des maladies rénales, la cécité et des amputations.

Contre-indications Quand Xelevia ne doit pas être utilisé

Ne prenez pas Xelevia

  • si vous êtes allergique à la sitagliptine ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament.

Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Xelevia

Des cas d'inflammation du pancréas (pancréatite) ont été rapportés chez des patients traités par Xelevia.

Informez votre médecin si vous avez ou avez eu :

  • une maladie pancréatique (telle que la pancréatite)
  • calculs biliaires, dépendance à l'alcool ou taux très élevés de triglycérides (une forme de graisse) dans le sang. Ces conditions médicales peuvent augmenter votre risque de développer une pancréatite
  • diabète de type 1
  • acidocétose diabétique (une complication du diabète avec une glycémie élevée, une perte de poids rapide, des nausées ou des vomissements)
  • tout problème rénal passé ou présent
  • une réaction allergique à Xelevia.

Il est peu probable que ce médicament provoque une hypoglycémie (hypoglycémie) car il n'agit pas lorsque votre glycémie est basse. Cependant, lorsque ce médicament est pris avec un sulfamide hypoglycémiant ou avec de l'insuline, cela peut survenir (hypoglycémie). Votre médecin peut réduire la dose de sulfamide hypoglycémiant ou d'insuline.

Enfants et adolescents

Les enfants et les adolescents de moins de 18 ans ne doivent pas utiliser ce médicament. On ne sait pas si l'utilisation de ce médicament est sûre et efficace chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet de Xelevia

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

En particulier, informez votre médecin si vous prenez de la digoxine (un médicament utilisé pour traiter les battements cardiaques irréguliers et d'autres problèmes cardiaques). Le taux de digoxine dans votre sang devra peut-être être vérifié s'il est pris avec Xelevia.

Avertissements Il est important de savoir que :

La grossesse et l'allaitement

Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou prévoyez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament. Vous ne devez pas utiliser ce médicament pendant la grossesse.

On ne sait pas si ce médicament passe dans le lait maternel. Vous ne devez pas prendre ce médicament si vous allaitez ou si vous pensez devoir allaiter.

Conduire et utiliser des machines

Ce médicament n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, des étourdissements et de la somnolence ont été rapportés, pouvant affecter votre aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

La prise de ce médicament avec d'autres médicaments appelés sulfamides hypoglycémiants ou avec de l'insuline peut provoquer une hypoglycémie, ce qui peut affecter votre capacité à conduire, à utiliser des machines ou à travailler sans barrières protectrices.

Dose, mode et heure d'administration Comment utiliser Xelevia : Posologie

Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

La dose habituelle recommandée est :

  • un comprimé pelliculé à 100 mg
  • une fois par jour
  • par la bouche

Si vous avez des problèmes rénaux, votre médecin peut vous prescrire des doses plus faibles (telles que 25 mg ou 50 mg).

Vous pouvez prendre ce médicament avec ou sans nourriture et boisson.

Votre médecin peut vous prescrire ce médicament seul ou avec d'autres médicaments qui abaissent votre taux de sucre dans le sang.

L'alimentation et l'exercice peuvent aider votre corps à mieux utiliser la glycémie. Il est important de poursuivre le régime alimentaire et le programme d'exercices recommandés par votre médecin tout en prenant Xelevia.

Si vous oubliez de prendre Xelevia

Si vous oubliez une dose, prenez-la dès que vous vous en souvenez. Si vous ne vous en souvenez pas jusqu'à ce que votre prochaine dose soit due, sautez la dose oubliée et continuez avec votre dose normale.

Ne prenez pas une double dose de ce médicament.

Si vous arrêtez de prendre Xelevia

Continuez à prendre ce médicament aussi longtemps que votre médecin vous le prescrit afin que vous puissiez continuer à surveiller votre taux de sucre dans le sang. Vous ne devez pas arrêter de prendre ce médicament sans en avoir d'abord parlé à votre médecin.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.

Surdosage Que faire si vous avez pris trop de Xelevia

Si vous avez pris plus que la dose prescrite de ce médicament, contactez immédiatement votre médecin.

Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Xelevia

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.

ARRÊTEZ de prendre Xelevia et contactez immédiatement un médecin si vous remarquez l'un des effets indésirables graves suivants :

  • Douleurs sévères et persistantes dans l'abdomen (région de l'estomac) pouvant s'étendre jusqu'au dos avec ou sans nausées et vomissements, car ceux-ci pourraient être des signes d'inflammation du pancréas (pancréatite).

Si vous avez une réaction allergique sévère (fréquence indéterminée), y compris une éruption cutanée, de l'urticaire, des cloques sur la peau/desquamation de la peau et un gonflement du visage, des lèvres, de la langue et de la gorge pouvant entraîner des difficultés à respirer ou à avaler, arrêtez le traitement avec ce médicament. et contactez immédiatement votre médecin. Votre médecin peut vous prescrire un médicament pour traiter votre réaction allergique et un autre médicament pour votre diabète.

Certains patients ont présenté les effets secondaires suivants après avoir ajouté la sitagliptine à la metformine :

  • Fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10) : hypoglycémie, nausées, flatulences, vomissements
  • Peu fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100) : maux d'estomac, diarrhée, constipation, somnolence

Certains patients ont signalé différents types de douleurs à l'estomac lors du démarrage de la sitagliptine et de la metformine ensemble dans le cadre du traitement combiné (la fréquence est fréquente).

Certains patients ont présenté les effets indésirables suivants lors de la prise de sitagliptine en association avec un sulfamide hypoglycémiant et la metformine :

  • Très fréquent (peut affecter plus de 1 personne sur 10) : hypoglycémie
  • Fréquent : constipation

Certains patients ont présenté les effets indésirables suivants lors de la prise de sitagliptine et de pioglitazone :

  • Fréquent : flatulence, gonflement des mains ou des jambes

Certains patients ont présenté les effets indésirables suivants lors de la prise de sitagliptine en association avec la pioglitazone et la metformine :

  • Fréquent : gonflement des mains ou des jambes

Certains patients ont présenté les effets indésirables suivants lors de la prise de sitagliptine en association avec de l'insuline (avec ou sans metformine) :

  • Fréquent : grippe
  • Peu fréquent : bouche sèche

Certains patients ont présenté les effets indésirables suivants lors de la prise de sitagliptine seule dans le cadre d'essais cliniques, ou lors d'une utilisation post-approbation seule et/ou avec d'autres médicaments contre le diabète :

  • Fréquent : hypoglycémie, maux de tête, infection des voies respiratoires supérieures, nez qui coule ou bouché et mal de gorge, arthrose, douleurs dans les bras ou les jambes
  • Peu fréquent : vertiges, constipation, démangeaisons
  • Fréquence indéterminée : problèmes rénaux (nécessitant parfois une dialyse), vomissements, douleurs articulaires, douleurs musculaires, maux de dos, maladie pulmonaire interstitielle

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère. Cela inclut tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration (voir Annexe V). effets indésirables que vous pouvez aider fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.

Expiration et conservation

Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette et la boîte après « EXP ». La date d'expiration fait référence au dernier jour de ce mois.

Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.

Les autres informations

Ce que contient Xelevia

  • L'ingrédient actif est la sitagliptine. Chaque comprimé pelliculé (comprimé) contient du phosphate de sitagliptine monohydraté, équivalent à 25 mg de sitagliptine.
  • Les autres composants sont : dans le noyau du comprimé : cellulose microcristalline (E460), hydrogénophosphate de calcium anhydre (E341), croscarmellose sodique (E468), stéarate de magnésium (E470b) et fumarate de stéaryle sodique. L'enrobage du comprimé contient : poly(alcool vinylique), macrogol 3350, talc (E553b), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172) et oxyde de fer jaune (E172).

A quoi ressemble Xelevia et contenu de l'emballage extérieur

Comprimés pelliculés ronds et roses portant l'inscription « 221 » sur une face.

Plaquettes thermoformées opaques (PVC/PE/PVDC et aluminium).

Boîtes de 14, 28, 30, 56, 84, 90 ou 98 comprimés pelliculés et 50 x 1 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées prédécoupées.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Expiration ">

Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus à jour, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.

Vous trouverez plus d'informations sur Xelevia dans l'onglet "Résumé des caractéristiques". 01.0 DENOMINATION DU MEDICAMENT 02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 03.0 FORME PHARMACEUTIQUE 04.0 DONNEES CLINIQUES 04.1 Indications thérapeutiques 04.2 Posologie et mode d'administration 04.3 Contre-indications 04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi 04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions04.6 Grossesse et l'allaitement04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines04.8 Effets indésirables04.9 Surdosage05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES05.1 Propriétés pharmacodynamiques05.2 Propriétés pharmacocinétiques05.3 Données de sécurité préclinique06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES 06.1 Excipients 06.2 Incompatibilités 06.3 Durée de conservation 06.4 Précautions particulières pour le stockage 06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage 06.6 Instructions pour l'utilisation et la manipulation 07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE08 .0 NUMERO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 09.0 DATE DE PREMIERE AUTORISATION OU RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION 10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE 11.0 POUR LES RADIOpharmaceutiques, DONNÉES COMPLÈTES SUR LA DOSIMÉTRIE INTERNE DES RAYONNEMENTS 12.0 POUR LES MÉDICAMENTS RADIO, AUTRES INSTRUCTIONS DÉTAILLÉES SUR LA PRÉPARATION ET LE CONTRLE DE L'ESTEMPORANEA

01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

XELEVIA 25 MG COMPRIMÉS ENVELOPPÉS DE FILM

02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient du phosphate de sitagliptine monohydraté, équivalent à 25 mg de sitagliptine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

03.0 FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé).

Comprimé pelliculé rond et rose avec l'inscription « 221 » sur une face.

04.0 INFORMATIONS CLINIQUES

04.1 Indications thérapeutiques

Pour les patients adultes atteints de diabète de type 2, Xelevia est indiqué pour améliorer le contrôle glycémique :

en monothérapie

• chez les patients insuffisamment contrôlés par le régime alimentaire et l'exercice physique seuls et pour lesquels la metformine n'est pas appropriée en raison de contre-indications ou d'intolérances.

en bithérapie orale en association avec

• metformine lorsque le régime alimentaire et l'exercice physique associés à la metformine seule ne permettent pas un contrôle adéquat de la glycémie.

• un sulfamide hypoglycémiant lorsque le régime alimentaire et l'exercice physique ainsi que la dose maximale tolérée d'un sulfamide hypoglycémiant seul n'assurent pas un contrôle glycémique adéquat et lorsque la metformine n'est pas appropriée en raison de contre-indications ou d'intolérances.

• un agoniste des récepteurs gamma activés par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR ??) (par exemple, une thiazolidinedione) lorsque l'utilisation d'un agoniste des PPAR est appropriée ? seuls, ils ne permettent pas un contrôle adéquat de la glycémie.

en trithérapie orale en association avec

• un sulfamide hypoglycémiant et de la metformine lorsque le régime alimentaire et l'exercice physique associés à une bithérapie avec ces médicaments n'assurent pas un contrôle glycémique adéquat.

• un agoniste PPAR ? et la metformine lorsque l'utilisation d'un agoniste du PPAR est appropriée et lorsque le régime alimentaire et l'exercice ainsi qu'une bithérapie avec ces médicaments ne permettent pas un contrôle glycémique adéquat.

Xelevia est également indiqué comme traitement d'appoint à l'insuline (avec ou sans metformine) lorsque le régime alimentaire et l'exercice physique associés à une dose stable d'insuline ne permettent pas un contrôle glycémique adéquat.

04.2 Posologie et mode d'administration

Dosage

La dose est de 100 mg de sitagliptine une fois par jour. Lorsqu'il est utilisé en association avec la metformine et/ou un agoniste du PPAR, la dose de metformine et/ou de l'agoniste du PPAR doit être maintenue et Xelevia doit être administré de manière concomitante.

Lorsque Xelevia est utilisé en association avec un sulfamide hypoglycémiant ou de l'insuline, une dose plus faible du sulfamide hypoglycémiant ou de l'insuline peut être envisagée pour réduire le risque d'hypoglycémie (voir rubrique 4.4).

Si une dose de Xelevia est oubliée, elle doit être prise dès que le patient s'en souvient.

Une double dose ne doit pas être prise le même jour.

Populations particulières

Dommages aux reins

Lorsqu'on envisage l'utilisation de la sitagliptine en association avec un autre médicament antidiabétique, le mode d'utilisation chez les patients insuffisants rénaux doit être vérifié.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] ≥ 50 mL/min), aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Pour les patients présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr ≥ 30 à

Pour les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (hémodialyse CrCl ou dialyse péritonéale, la dose de Xelevia est de 25 mg une fois par jour. Le traitement peut être administré quel que soit le moment de la dialyse.

Étant donné qu'il existe un ajustement posologique basé sur la fonction rénale, une évaluation de la fonction rénale est recommandée avant le début du traitement par Xelevia et périodiquement par la suite.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Xelevia n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et des précautions doivent être prises (voir rubrique 5.2).

Cependant, étant donné que la sitagliptine est éliminée principalement par les reins, une insuffisance hépatique sévère ne devrait pas affecter la pharmacocinétique de la sitagliptine.

personnes agées

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de la sitagliptine chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans. Il n'y a pas de données disponibles.

Mode d'administration

Xelevia peut être pris avec ou sans repas.

04.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 (voir rubriques 4.4 et 4.8).

04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées

Généralité

Xelevia ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type I ou pour le traitement de l'acidocétose diabétique.

Pancréatite aiguë

L'utilisation d'inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) a été associée à un risque de développer une pancréatite aiguë. Les patients doivent être informés du symptôme caractéristique de la pancréatite aiguë : douleur abdominale sévère et persistante. Une résolution de la pancréatite a été observée après l'arrêt du traitement. de traitement par la sitagliptine (avec ou sans traitement d'appoint), mais de très rares cas de pancréatite nécrosante ou hémorragique et/ou de décès ont été rapportés. En cas de suspicion de pancréatite, le traitement par Xelevia et d'autres médicaments potentiellement suspects doit être interrompu ; si le diagnostic de pancréatite aiguë est confirmé, le traitement par Xelevia ne doit pas être repris. Des précautions doivent être prises chez les patients ayant des antécédents de pancréatite.

Hypoglycémie lorsqu'il est utilisé en association avec d'autres médicaments antihyperglycémiants

Dans les essais cliniques de Xelevia en monothérapie et dans le cadre d'un traitement en association avec des médicaments non connus pour provoquer une hypoglycémie (par exemple, la metformine et/ou un agoniste des PPAR ?), l'incidence des hypoglycémies rapportées avec la sitagliptine était similaire à l'incidence chez les patients sous placebo. Une hypoglycémie a été observée lorsque la sitagliptine était utilisée en association avec de l'insuline ou un sulfamide hypoglycémiant. Par conséquent, une dose plus faible de sulfamide hypoglycémiant ou d'insuline peut être envisagée pour réduire le risque d'hypoglycémie (voir rubrique 4.2).

Dommages aux reins

La sitagliptine est excrétée par les reins. Pour atteindre des concentrations plasmatiques de sitagliptine similaires à celles des patients ayant une fonction rénale normale, des doses plus faibles sont recommandées chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère, ainsi que chez les patients atteints d'IRT nécessitant une hémodialyse ou une dialyse péritonéale (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Lorsqu'on envisage l'utilisation de la sitagliptine en association avec un autre médicament antidiabétique, le mode d'utilisation chez les patients insuffisants rénaux doit être vérifié.

Réactions d'hypersensibilité

Dans les rapports post-commercialisation, des réactions d'hypersensibilité graves ont été rapportées chez des patients traités par la sitagliptine. Ces réactions comprennent l'anaphylaxie, l'œdème de Quincke et les troubles cutanés exfoliatifs, y compris le syndrome de Stevens-Johnson. L'apparition de ces réactions s'est produite dans les 3 premiers mois après le début du traitement, avec quelques rapports survenant après la première dose.

Si une réaction d'hypersensibilité est suspectée, le traitement par Xelevia doit être interrompu. D'autres causes possibles de l'événement doivent être étudiées et un traitement alternatif du diabète doit être instauré.

04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Effets d'autres médicaments sur la sitagliptine

Les données cliniques décrites ci-dessous suggèrent que le risque d'interactions cliniquement significatives avec les médicaments co-administrés est limité.

Éducation in vitro ont indiqué que la principale enzyme responsable du métabolisme limité de la sitagliptine est le CYP3A4 avec une contribution du CYP2C8. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, le métabolisme, y compris celui du CYP3A4, a un rôle limité dans la clairance de la sitagliptine. Le métabolisme peut jouer un rôle plus important dans l'élimination de la sitagliptine dans le contexte d'une insuffisance rénale sévère ou d'une insuffisance rénale terminale (IRT). Pour cette raison, il est possible que de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole, itraconazole, ritonavir, clarithromycine) la pharmacocinétique de la sitagliptine chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou d'IRT Les effets des inhibiteurs puissants du CYP3A4 sur l'insuffisance rénale n'ont pas été établis dans une étude clinique.

Etudes de transports in vitro ont montré que la sitagliptine est un substrat de la glycoprotéine p et du transporteur d'anions organiques 3 (OAT3). Le transport médié par OAT3 de la sitagliptine a été inhibé in vitro probénécide bien que le risque d'interactions cliniquement pertinentes soit considéré comme limité. L'administration concomitante d'inhibiteurs de l'OAT3 n'a pas été évaluée in vivo.

Metformine: L'administration concomitante de doses multiples de 1 000 mg de metformine et de 50 mg de sitagliptine deux fois par jour n'a pas modifié de manière significative la pharmacocinétique de la sitagliptine chez les patients atteints de diabète de type 2.

Cyclosporine: Une étude a été réalisée pour évaluer l'effet de la ciclosporine, un puissant inhibiteur de la glycoprotéine P, sur la pharmacocinétique de la sitagliptine. L'administration concomitante d'une dose orale unique de 100 mg de sitagliptine et d'une dose orale unique de 600 mg de cyclosporine a augmenté l'ASC et Cmax de la sitagliptine d'environ 29 % et 68 %, respectivement. Ces modifications de la pharmacocinétique de la sitagliptine n'ont pas été considérées comme cliniquement pertinentes. La clairance rénale de la sitagliptine n'a pas été modifiée de manière significative. Par conséquent, aucune interaction pertinente n'est attendue avec d'autres inhibiteurs de la glycoprotéine p.

Effets de la sitagliptine sur d'autres médicaments

Digoxine: La sitagliptine a eu un effet limité sur les concentrations plasmatiques de digoxine. Après administration de 0,25 mg de digoxine en même temps que 100 mg de sitagliptine par jour pendant 10 jours, l'ASC plasmatique de la digoxine a augmenté en moyenne de 11 % et la Cmax plasmatique a augmenté en moyenne de 18 %. Aucun ajustement posologique de la digoxine n'est recommandé. Cependant, la toxicité de la digoxine doit être surveillée chez les patients à risque de toxicité de la digoxine lorsque la sitagliptine et la digoxine sont co-administrées.

Données in vitro suggèrent que la sitagliptine n'inhibe ni n'induit les isoenzymes du CYP450. Dans les essais cliniques, la sitagliptine n'a pas modifié de manière significative la pharmacocinétique de la metformine, du glyburide, de la simvastatine, de la rosiglitazone, de la warfarine ou des contraceptifs oraux, fournissant des preuves in vivo une faible propension à provoquer des interactions avec les substrats des CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 et avec le transporteur de cations organiques (OCT). La sitagliptine peut être un faible inhibiteur de la glycoprotéine p in vivo.

04.6 Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données adéquates sur l'utilisation de la sitagliptine chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction à des doses élevées (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l'homme est inconnu. En raison du manque de données humaines, Xelevia ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

L'heure du repas

On ne sait pas si la sitagliptine est excrétée dans le lait maternel. Des études chez l'animal ont montré l'excrétion de la sitagliptine dans le lait maternel. Xelevia ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

La fertilité

Les données animales ne suggèrent pas d'effet du traitement par la sitagliptine sur la fertilité mâle et femelle. Il y a un manque de données humaines.

04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Xelevia n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Cependant, lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, il convient de garder à l'esprit que des étourdissements et de la somnolence ont été rapportés.

De plus, lorsque Xelevia est utilisé en association avec un sulfamide hypoglycémiant ou avec de l'insuline, les patients doivent être informés du risque d'hypoglycémie.

04.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Des effets indésirables graves, notamment des pancréatites et des réactions d'hypersensibilité, ont été rapportés.

Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés en association avec les sulfamides hypoglycémiants (4,7 % -13,8 %) et l'insuline (9,6 %) (voir rubrique 4.4).

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables sont répertoriés ci-dessous (tableau 1) par classe de système d'organe et fréquence. Les fréquences sont définies comme : très fréquentes (≥ 1/10) ; commun (≥ 1/100,

Tableau 1. Fréquence des effets indésirables identifiés à partir des essais cliniques contrôlés contre placebo de la sitagliptine en monothérapie et de l'expérience post-commercialisation

Réaction indésirable Fréquence des effets indésirables Troubles du système immunitaire réactions d'hypersensibilité, y compris réponses anaphylactiques *, † Fréquence inconnue Troubles du métabolisme et de la nutrition hypoglycémie † commun Troubles du système nerveux mal de tête commun vertiges Rare Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux maladie pulmonaire interstitielle * Fréquence inconnue Problèmes gastro-intestinaux constipation Rare Il vomit* Fréquence inconnue pancréatite aiguë *, †, ‡ Fréquence inconnue pancréatite hémorragique et nécrosante mortelle et non mortelle*, † Fréquence inconnue Affections de la peau et du tissu sous-cutané démanger* Rare œdème de Quincke *, † Fréquence inconnue éruption*,† Fréquence inconnue urticaire*,† Fréquence inconnue vascularite cutanée*, † Fréquence inconnue affections cutanées exfoliatives dont syndrome de Stevens-Johnson*, † Fréquence inconnue pemphigoïde bulleuse * Fréquence inconnue Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif arthralgie * Fréquence inconnue myalgie * Fréquence inconnue mal au dos * Fréquence inconnue arthropathie * Fréquence inconnue Troubles rénaux et urinaires insuffisance rénale * Fréquence inconnue insuffisance rénale aiguë * Fréquence inconnue

* Effets indésirables identifiés lors de la surveillance post-commercialisation.

Voir rubrique 4.4.

‡ Voir ci-dessous Étude de sécurité cardiovasculaire TECOS.

Description des effets indésirables sélectionnés

En plus des effets indésirables liés au médicament décrits ci-dessus, les effets indésirables rapportés indépendamment du lien de causalité avec le médicament et survenus dans au moins 5 % des cas et le plus souvent chez les patients traités par la sitagliptine incluaient une infection des voies respiratoires supérieures et une rhinopharyngite. Effets indésirables supplémentaires rapportés indépendamment de la relation de cause à effet avec le médicament qui sont survenus plus fréquemment chez les patients traités par la sitagliptine (qui n'ont pas atteint le taux de 5 %, mais qui sont survenus avec une incidence > 0,5 % plus élevée avec la sitagliptine par rapport à celle du groupe témoin ) incluaient l'arthrose et les douleurs des extrémités.

Certains effets indésirables ont été observés plus fréquemment dans les études d'association de la sitagliptine avec d'autres médicaments antidiabétiques que dans les études en monothérapie par la sitagliptine. metformine)), nausées et vomissements (fréquent avec la metformine), flatulence (fréquent avec la metformine ou la pioglitazone), constipation (fréquent avec l'association sulfamide-metformine), œdème périphérique (fréquent avec la pioglitazone ou avec l'association pioglitazone et metformine) somnolence et diarrhée (peu fréquent avec la metformine) et sécheresse buccale (peu fréquent avec l'insuline (avec ou sans metformine)).

Étude de sécurité cardiovasculaire TECOS

L'étude Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with sitagliptin (TECOS) a inclus 7 332 patients traités par la sitagliptine, 100 mg par jour (ou 50 mg par jour si le DFGe initial était ≥ 30 et 2) et 7 339 patients traités par placebo dans la population d'intention. -traiter. Les deux traitements ont été ajoutés à la thérapie habituellement utilisée pour atteindre des valeurs standard régionales pour l'HbA1c et les facteurs de risque CV.L'incidence globale des événements indésirables graves chez les patients traités par la sitagliptine était similaire à celle des patients traités par placebo.

Dans la population en intention de traiter, parmi les patients qui utilisaient de l'insuline et/ou un sulfamide hypoglycémiant à l'inclusion, l'incidence des hypoglycémies sévères était de 2,7 % chez les patients traités par sitagliptine et de 2,5 % chez les patients traités par placebo ; parmi les patients n'utilisant pas d'insuline et/ou un sulfamide hypoglycémiant, l'incidence des hypoglycémies sévères a été de 1,0 % chez les patients traités par sitagliptine et de 0,7 % chez les patients traités par placebo. L'incidence des diagnostics confirmés d'événements de pancréatite était de 0,3 % chez les patients traités par la sitagliptine et de 0,2 % chez les patients traités par placebo.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après l'autorisation du médicament est importante, car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament.Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via l'Agence italienne du médicament. , site Internet : www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Surdosage

Au cours d'essais cliniques contrôlés chez des sujets sains, des doses uniques de sitagliptine allant jusqu'à 800 mg ont été administrées. Des augmentations minimes de l'intervalle QTc, non considérées comme cliniquement pertinentes, ont été observées à une dose de sitagliptine de 800 mg dans une étude. Il n'y a pas d'expérience avec des doses supérieures à 800 mg dans les études cliniques. Aucun effet indésirable lié à la dose n'a été observé dans les études de phase I à doses multiples avec des doses de sitagliptine allant jusqu'à 600 mg par jour pendant des périodes allant jusqu'à 10 jours et 400 mg par jour pendant des périodes allant jusqu'à 28 jours.

En cas de surdosage, il est raisonnable d'utiliser des mesures de soutien courantes, par exemple : retirer le matériel non absorbé du tractus gastro-intestinal, utiliser une surveillance clinique (y compris une électrocardiographie) et instituer des soins de soutien si nécessaire.

La dialysabilité de la sitagliptine est modeste. Dans les études cliniques, environ 13,5 % de la dose ont été éliminés au cours d'une séance d'hémodialyse de 3 à 4 heures. Une hémodialyse prolongée peut être envisagée si elle est jugée cliniquement appropriée.La dialysabilité de la sitagliptine avec la dialyse péritonéale est inconnue.

05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

05.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : médicaments utilisés dans le diabète, inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4).

Code ATC : A10BH01.

Mécanisme d'action

Xelevia aPPAR™ contient une classe de médicaments antihyperglycémiants oraux appelés inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4). L'amélioration du contrôle glycémique observée avec ce médicament peut être médiée par « une augmentation des taux d'incrétines actives. Les incrétines, hormones qui incluent le glucagon-like peptide-1 (GLP-1) et le glucose-dépendant insulinotrope polypeptide (GIP) », elles sont libérés de l'intestin pendant la journée, et leur niveau augmente en réponse aux repas. Les incrétines font partie d'un système endogène impliqué dans la régulation physiologique de l'homéostasie du glucose.Lorsque la glycémie est normale ou élevée, le GLP-1 et le GIP augmentent la synthèse et la libération d'insuline par les cellules bêta pancréatiques via des voies de signalisation intracellulaire impliquant l'AMP cyclique. Il a été démontré que le traitement avec des inhibiteurs du GLP-1 ou de la DPP-4 dans des modèles animaux de diabète de type 2 améliore la réponse des cellules bêta au glucose et stimule la biosynthèse et la libération d'insuline. Avec des taux d'insuline plus élevés, l'absorption tissulaire de glucose est augmentée. Le GLP-1 diminue également la sécrétion de glucagon par les cellules alpha pancréatiques. Des concentrations de glucagon plus faibles, associées à des taux d'insuline plus élevés, entraînent une réduction de la production hépatique de glucose, ce qui entraîne une diminution du sang glucose. Les effets du GLP-1 et du GIP dépendent du glucose, de sorte que lorsque la glycémie est basse, aucun stimulus pour la libération d'insuline et la suppression de la sécrétion de glucagon ne sont observés. Pour le GLP-1 et le GIP, la stimulation de la libération d'insuline augmente lorsque le glucose augmente De plus, le GLP-1 n'affecte pas la réponse normale du glucagon à l'hypoglycémie. L'activité du GLP-1 et du GIP est limitée par l'enzyme DPP-4 qui hydrolyse rapidement les incrétines en métabolites inactifs. La sitagliptine prévient l'hydrolyse des incrétines par la DPP-4, augmentant ainsi les concentrations plasmatiques des formes actives du GLP-1 et du GIP. L'augmentation des taux d'incrétines actives sitagliptine augmente la libération d'insuline et diminue les taux de glucagon à la manière du glucose. Chez les patients atteints de type 2 diabète avec hyperglycémie, ces changements dans les taux d'insuline et de glucagon entraînent une diminution de l'hémoglobine A1c (HbA1c) et une baisse des concentrations de glycémie et à jeun. poste prandium. Le mécanisme gluco-dépendant de la sitagliptine est distinct du mécanisme des sulfonylurées, qui augmentent la sécrétion d'insuline même lorsque les taux de glucose sont bas et peuvent entraîner une hypoglycémie chez les patients atteints de diabète de type 2 et chez les sujets normaux.La sitagliptine est un inhibiteur puissant et hautement sélectif de DPP-4 et n'inhibe pas l'activité des enzymes étroitement apparentées DPP-8 ou DPP-9 à des concentrations thérapeutiques.

Dans une étude de 2 jours chez des sujets sains, la sitagliptine seule a augmenté les concentrations de GLP-1 actif, tandis que la metformine seule a augmenté de manière similaire les concentrations de GLP-1 actif et total. L'administration concomitante de sitagliptine et de metformine a eu un effet additif sur les concentrations actives de GLP-1. La sitagliptine, mais pas la metformine, a augmenté les concentrations de GIP actives.

Efficacité et sécurité cliniques

Dans l'ensemble, la sitagliptine a amélioré le contrôle glycémique lorsqu'elle est administrée en monothérapie ou en association (voir Tableau 2).

Deux études ont été menées pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de la sitagliptine seule. Le traitement par la sitagliptine en monothérapie à 100 mg une fois par jour a produit des améliorations significatives de l'HbA1c, de la glycémie à jeun (FPG) et de la glycémie postprandiale de 2 heures (PPG de 2 heures), par rapport au placebo dans deux études, l'une d'une durée de 18 semaines et l'autre 24 semaines. Une amélioration a été observée dans les marqueurs de substitution de la fonction des cellules bêta, y compris HOMA-? (Homeostasis Model Assessment-?), le rapport proinsuline / insuline et les mesures de la réponse des cellules bêta au test de tolérance aux repas avec un échantillonnage fréquent. l'hypoglycémie observée chez les patients traités par la sitagliptine était similaire au placebo. Le poids corporel dans les deux études n'a pas augmenté par rapport à l'inclusion avec le traitement par la sitagliptine par rapport à une légère diminution observée chez les patients traités par placebo.

La sitagliptine 100 mg une fois par jour a induit des améliorations significatives des paramètres glycémiques par rapport au placebo dans deux études d'appoint de 24 semaines sur la sitagliptine, l'une en association avec la metformine et l'autre en association avec la pioglitazone. Le changement par rapport à la ligne de base du poids corporel était similaire pour les patients traités par la sitagliptine par rapport au placebo. Dans ces études, une incidence similaire d'hypoglycémie a été rapportée chez les patients traités par la sitagliptine ou le placebo.

Une étude contrôlée contre placebo de 24 semaines a été conçue pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de la sitagliptine (100 mg une fois par jour) ajoutée au glimépiride seul ou au glimépiride en association avec la metformine. amélioration des paramètres glycémiques. Les patients traités par la sitagliptine ont présenté un gain de poids corporel modeste par rapport à ceux recevant le placebo.

Une étude contrôlée contre placebo de 26 semaines a été conçue pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de la sitagliptine (100 mg une fois par jour) ajoutée à l'association de pioglitazone et de metformine. L'ajout de la sitagliptine à la pioglitazone et à la metformine a entraîné des améliorations significatives des paramètres glycémiques. La variation du poids corporel par rapport à la valeur initiale était similaire chez les patients traités par la sitagliptine et chez ceux traités par le placebo. L'incidence de l'hypoglycémie était également similaire chez les patients traités par le placebo. .les patients traités par la sitagliptine ou le placebo.

Une étude contrôlée contre placebo de 24 semaines a été conçue pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de la sitagliptine (100 mg une fois par jour) ajoutée à l'insuline (à dose stable pendant au moins 10 semaines) avec ou sans metformine (au moins 1 500 mg). Chez les patients prenant de l'insuline prémélangée, la dose quotidienne moyenne était de 70,9 U/jour. Chez les patients prenant de l'insuline non prémélangée (à action intermédiaire/d'action prolongée), la dose quotidienne moyenne était de 44,3 U/jour. L'ajout de sitagliptine à l'insuline a induit des améliorations significatives des paramètres glycémiques. Il n'y avait pas de changement significatif du poids corporel par rapport à la ligne de base dans les deux groupes.

Dans une étude factorielle de 24 semaines contrôlée par placebo, à partir d'une étude factorielle d'initiation du traitement combiné, la sitagliptine 50 mg deux fois par jour en association avec la metformine (500 mg ou 1 000 mg deux fois par jour) a entraîné des améliorations significatives des paramètres glycémiques par rapport à chaque monothérapie. avec l'association sitagliptine et metformine était similaire à celle observée avec la metformine seule ou avec un placebo ; aucun changement par rapport aux valeurs initiales n'a été observé chez les patients traités par la sitagliptine en monothérapie. L'incidence de l'hypoglycémie était similaire entre les groupes de traitement.

Tableau 2 : Résultats de l'HbA1c dans les études contrôlées par placebo en monothérapie et en association *

Étudier HbA1c basale moyenne (%) Variation moyenne de l'HbA1c (%) par rapport à l'inclusion † Variation moyenne corrigée du placebo de l'HbA1c (%) † (IC à 95 %) Études en monothérapie Sitagliptine 100 mg une fois par jour§ (N = 193) 8,0 -0,5 -0,6‡ (-0,8, -0,4) Sitagliptine 100 mg une fois par jour (N = 229) 8,0 -0,6 -0,8‡ (-1,0, -0,6) Études avec la thérapie d'association Sitagliptine 100 mg une fois par jour ajoutée au traitement en cours par la metformine (N = 453) 8,0 -0,7 -0,7‡ (-0,8, -0,5) Sitagliptine 100 mg une fois par jour ajoutée au traitement en cours par pioglitazone (N = 163) 8,1 -0,9 -0,7‡ (-0,9, -0,5) Sitagliptine 100 mg une fois par jour ajoutée au traitement en cours par le glimépiride (N = 102) 8,4 -0,3 -0,6‡ (-0,8, -0,3) Sitagliptine 100 mg une fois par jour ajoutée au traitement en cours par glimépiride + metformine (N = 115) 8,3 -0,6 -0,9‡ (-1,1, -0,7) Sitagliptine 100 mg une fois par jour ajoutée au traitement en cours par pioglitazone + metformine # (N = 152) 8,8 -1,2 -0,7‡ (-1,0, -0,5) Traitement initial (deux fois par jour) : Sitagliptine 50 mg + Metformine 500 mg (N = 183) 8,8 -1,4 -1,6‡ (-1,8, -1,3) Traitement initial (deux fois par jour) : 50 mg de sitagliptine + 1 000 mg de metformine (N = 178) 8,8 -1,9 -2,1‡ (-2,3, -1,8) Sitagliptine 100 mg une fois par jour ajoutée à l'insulinothérapie en cours (+/- metformine) (N = 305) 8,7 -0,6¶ -0,6‡,¶ (-0,7, -0,4)

* Toute la population de patients traités (analyse en intention de traitement).

† Les moindres carrés signifient ajustés pour le traitement hypoglycémiant précédent et la valeur de base.

p

§ HbA1c (%) à 18 semaines. HbA1c (%) à 24 semaines.

# HbA1c (%) à 26 semaines.

¶ Les moindres carrés signifient ajustés pour l'utilisation de la metformine à la visite 1 (oui/non), pour l'utilisation de l'insuline à la visite 1 [prémélangée versus non prémélangée (à action intermédiaire ou à action prolongée)] et le traitement de base par couche (à utiliser de metformine et d'insuline) n'étaient pas significatives (p> 0,10).

Une étude contrôlée par traitement actif (metformine) de 24 semaines a été conçue pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de la sitagliptine 100 mg une fois par jour (N = 528) par rapport à la metformine (N = 522) chez des patients qui n'avaient pas un contrôle glycémique adéquat avec un régime et exercice physique et qui n'étaient pas sous traitement antihyperglycémiant (sans traitement pendant au moins 4 mois). La dose moyenne de metformine était d'environ 1 900 mg par jour. La réduction de l'HbA1c par rapport aux valeurs moyennes initiales de 7,2 % était de -0,43 % pour la sitagliptine et -0,57% pour la metformine (analyse par protocole) L'incidence globale des effets indésirables gastro-intestinaux considérés comme liés au médicament chez les patients traités par sitagliptine était de 2,7% contre 12,6% chez les patients traités par metformine. L'incidence de l'hypoglycémie n'était pas significativement différente entre les groupes de traitement (sitagliptine, 1,3 % ; metformine, 1,9 %). Le poids corporel a diminué par rapport à la valeur initiale dans les deux groupes (sitagliptine, -0,6 kg ; metformine -1,9 kg).

Dans une étude comparant l'efficacité et l'innocuité de l'ajout de 100 mg de sitagliptine une fois par jour ou de glipizide (un sulfamide hypoglycémiant) chez des patients présentant un contrôle glycémique inadéquat sous metformine en monothérapie, la sitagliptine était similaire au glipizide pour réduire l'HbA1c. La dose moyenne de glipizide utilisée dans le groupe comparateur était de 10 mg/jour avec environ 40 % des patients nécessitant une dose de glipizide ≤ 5 mg/jour tout au long de l'étude. Cependant, les patients du groupe sitagliptine ont connu plus d'arrêts pour manque d'efficacité que dans le groupe glipizide. Les patients traités par la sitagliptine ont présenté une diminution moyenne significative du poids corporel par rapport à la valeur initiale par rapport à une prise de poids significative observée chez les patients recevant du glipizide (-1,5 vs +1,1kg). Dans cette étude, le rapport proinsuline/insuline, marqueur de la synthèse et de l'efficacité de libération de l'insuline, s'est amélioré avec la sitagliptine et s'est aggravé avec le traitement par glipizide.L'incidence de l'hypoglycémie dans le groupe sitagliptine (4,9%) elle était significativement inférieure à celle dans le groupe glipizide (32,0%).

Une étude contrôlée contre placebo de 24 semaines portant sur 660 patients a été conçue pour évaluer l'efficacité d'épargne insulinique et l'innocuité de la sitagliptine (100 mg une fois par jour) ajoutée à l'insuline glargine avec ou sans metformine (au moins 1 500 mg) pendant l'intensification de l'insulinothérapie. L'HbA1c de base était de 8,74 % et la dose d'insuline de base était de 37 UI/jour. Les patients ont été invités à titrer la dose d'insuline glargine en fonction des valeurs de glycémie à jeun mesurées au doigt. A la semaine 24, l'augmentation de la dose quotidienne d'insuline était de 19 UI/jour chez les patients traités par sitagliptine et de 24 UI/jour chez les patients traités par placebo.La réduction de l'HbA1c chez les patients traités par sitagliptine et insuline (avec ou sans metformine) était de - 1,31 % versus -0,87 % chez les patients traités par placebo et insuline (avec ou sans metformine), soit une différence de -0,45 % [IC 95 % : -0,60, -0,29] L'incidence des hypoglycémies a été de 25,2 % chez les patients traités par sitagliptine et insuline (avec ou sans metformine) et 36,8 % chez les patients traités par placebo et insuline (avec ou sans metformine) . La différence était principalement due à un pourcentage plus élevé de patients du groupe placebo qui ont connu au moins 3 épisodes d'hypoglycémie (9,4 contre 19,1 %). Il n'y avait pas de différence dans l'incidence de l'hypoglycémie sévère.

Une étude comparant la sitagliptine 25 ou 50 mg une fois par jour et le glipizide 2,5 à 20 mg/jour a été réalisée chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère. Cette étude a porté sur 423 patients atteints d'insuffisance rénale chronique (taux de filtration glomérulaire estimé

Une autre étude comparant la sitagliptine 25 mg une fois par jour et le glipizide 2,5 à 20 mg/jour a été réalisée chez 129 patients atteints d'IRT sous dialyse. Après 54 semaines, la réduction moyenne de l'HbA1c par rapport à l'inclusion était de -0,72 % avec la sitagliptine et de -0,87 % avec le glipizide. Dans cette étude, le profil d'efficacité et de sécurité de la sitagliptine 25 mg une fois par jour était généralement similaire à celui observé dans d'autres études en monothérapie réalisées chez des patients ayant une fonction rénale normale.L'incidence de l'hypoglycémie n'était pas significativement différente entre les groupes de traitement (sitagliptine, 6,3 % ; glipizide, 10,8 %).

Dans une autre étude portant sur 91 patients atteints de diabète de type 2 et d'insuffisance rénale chronique (clairance de la créatinine

TECOS était une étude randomisée chez 14 671 patients de la population en intention de traiter avec des valeurs d'HbA1c allant de ≥ 6,5 à 8,0 % et avec une maladie CV établie et traités par la sitagliptine (7 332) 100 mg par jour (ou 50 mg par jour si L'eGFR était ≥ 30 et 2) ou un placebo (7 339) ajouté au traitement habituellement utilisé pour atteindre les valeurs standard régionales pour l'HbA1c et les facteurs de risque CV. Les patients avec eGFR 2 ne devaient pas être inclus dans l'étude La population de l'étude comprenait 2 004 patients ≥ 75 ans et 3 324 patients insuffisants rénaux (eGFR 2).

Au cours de l'étude, la différence moyenne globale estimée (SD) de l'HbA1c entre les groupes sitagliptine et placebo était de 0,29 %, IC à 95 % (-0,32, -0,27) ; p

Le critère principal d'évaluation cardiovasculaire était un critère composite de décès cardiovasculaire précoce, d'infarctus du myocarde non mortel, d'accident vasculaire cérébral non mortel ou d'hospitalisation pour angor instable. accident vasculaire cérébral mortel, apparition des composants individuels du critère d'évaluation principal composite ; décès quelle qu'en soit la cause ; et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque congestive.

Après un suivi médian de trois ans, la sitagliptine, lorsqu'elle est ajoutée au traitement habituellement utilisé, n'a pas augmenté le risque d'événements cardiovasculaires indésirables majeurs ou le risque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque par rapport au traitement habituellement utilisé sans sitagliptine chez les patients atteints de diabète de type. 2 (tableau 3).

Tableau 3. Taux de résultats cardiovasculaires composites et principaux résultats secondaires

Sitagliptine 100 mg Placebo Rapport de risque (IC à 95 %) Valeur p N (%) Taux d'incidence pour 100 patients-années * N (%) Taux d'incidence pour 100 patients-années * Analyse dans la population en intention de traiter Nombre de patients 7.332 7.339 0,98 (0,89-1,08) Critère d'évaluation composite principal (décès d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde non mortel, accident vasculaire cérébral non mortel ou hospitalisation pour angor instable) 839 4,1 851 4,2 Critère secondaire composite (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non mortel ou accident vasculaire cérébral non mortel) 745 3,6 746 3,6 0,99 (0,89-1,10) Résultat secondaire Mort cardiovasculaire 380 1,7 366 1,7 1,03 (0,89-1,19) 0,711 Tous les infarctus du myocarde (mortels et non mortels) 300 1,4 316 1,5 0,95 (0,81-1,11) 0,487 Tous les accidents vasculaires cérébraux (fatals et non mortels) 178 0,8 183 0,9 0,97 (0,79-1,19) 0,760 Hospitalisation pour angor instable 116 0,5 129 0,6 0,90 (0,70-1,16) 0,419 Mort de toute cause 547 2,5 537 2,5 1,01 (0,90-1,14) 0,875 Hospitalisation pour insuffisance cardiaque ‡ 228 1,1 229 1,1 1,00 (0,83-1,20) 0,983

* Le taux d'incidence pour 100 patients-années est calculé comme 100 x (nombre total de patients avec ≥1 événement pendant la période d'exposition éligible pour le total des patients-années de suivi).

† Basé sur un modèle de Cox stratifié régionalement. Pour les critères composites, la p-value correspond à un test de non-infériorité pour démontrer que le hazard ratio est inférieur à 1,3. Pour tous les autres critères d'évaluation, la valeur p correspond à un test des différences de risques relatifs.

‡ L'analyse des hospitalisations pour insuffisance cardiaque a été ajustée en fonction des antécédents anamnestiques d'insuffisance cardiaque au départ.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats des études avec Xelevia dans un ou plusieurs sous-ensembles de la population pédiatrique dans le diabète de type 2 (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l'usage pédiatrique).

05.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale d'une dose de 100 mg à des sujets sains, la sitagliptine a été rapidement absorbée, avec des concentrations plasmatiques maximales (Tmax médian) 1 à 4 heures après la dose, l'ASC plasmatique moyenne de la sitagliptine était de 8, 52 M • heure, Cmax était de 950 nM La biodisponibilité absolue de la sitagliptine est d'environ 87 %. Étant donné que la coadministration d'un repas riche en graisses avec la sitagliptine n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique, Xelevia peut être administré indépendamment des repas.

L'ASC plasmatique de la sitagliptine a augmenté de manière proportionnelle à la dose. La proportionnalité de la dose n'a pas été établie pour la Cmax et la C24h (la Cmax a augmenté plus que la proportionnalité de la dose et la C24h a augmenté dans une moindre mesure par rapport à la proportionnalité de la dose).

Distribution

Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre après administration d'une dose intraveineuse unique de 100 mg de sitagliptine à des sujets sains est d'environ 198 litres. La fraction de sitagliptine liée aux protéines plasmatiques de manière réversible est faible (38 %).

Biotransformation

La sitagliptine est éliminée sous forme inchangée principalement par voie urinaire, et le métabolisme est une voie métabolique mineure. Environ 79 % de la sitagliptine sont excrétés sous forme inchangée dans les urines.

Après une dose orale de sitagliptine [14C], environ 16 % de la radioactivité a été excrétée sous forme de métabolites de la sitagliptine. Des traces de six métabolites de la sitagliptine ont été trouvées et ne devraient pas contribuer à l'activité inhibitrice de la DPP-4 plasmatique de la sitagliptine. in vitro ont indiqué que l'enzyme principalement responsable du métabolisme limité de la sitagliptine est le CYP3A4, avec une contribution du CYP2C8.

Données in vitro ont montré que la sitagliptine n'est pas un inhibiteur des isoenzymes du CYP CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ou 2B6, et n'est pas un inducteur du CYP3A4 et du CYP1A2.

Élimination

Après administration orale de [14C] sitagliptine à des sujets sains, environ 100 % de la radioactivité administrée a été éliminée dans les fèces (13 %) ou l'urine (87 %) dans la semaine suivant l'administration. L'aPPAR terminal t1/2 après une dose orale de 100 mg de sitagliptine était d'environ 12,4 heures. La sitagliptine ne s'accumule que très peu avec des doses multiples. La clairance rénale était d'environ 350 mL/min.

L'élimination de la sitagliptine se fait principalement par excrétion rénale et implique une sécrétion tubulaire active. La sitagliptine est un substrat du transporteur d'anions organiques humains 3 (hOAT-3) qui pourrait être impliqué dans l'élimination rénale de la sitagliptine. La pertinence clinique de hOAT-3 dans le transport de la sitagliptine n'a pas été établie. La sitagliptine est également un substrat de la glycoprotéine p, qui peut également être impliquée dans la médiation de l'élimination rénale de la sitagliptine. Cependant, la ciclosporine, un inhibiteur de la glycoprotéine p, n'a pas réduit la clairance rénale de la sitagliptine. La sitagliptine n'est pas un substrat des transporteurs OCT2 ou OAT1 ou PEPT1 / 2. In vitro, la sitagliptine n'a pas inhibé le transport médié par l'OAT3 (CI50 = 160 M) ou la glycoprotéine p (jusqu'à 250 M) à des concentrations plasmatiques thérapeutiquement pertinentes. Dans une étude clinique, la sitagliptine a eu un effet limité sur les concentrations plasmatiques de digoxine, ce qui indique que la sitagliptine peut être un faible inhibiteur de la glycoprotéine p.

Caractéristiques des patients

La pharmacocinétique de la sitagliptine était généralement similaire chez les sujets sains et chez les patients atteints de diabète de type 2.

Dommages aux reins

Une étude ouverte à dose unique a été menée pour évaluer la pharmacocinétique d'une dose réduite de sitagliptine (50 mg) chez des patients présentant divers degrés d'insuffisance rénale chronique par rapport à des sujets témoins sains normaux. L'étude a inclus des patients atteints d'insuffisance rénale classés par clairance de la créatinine comme légère (50 à

Les patients atteints d'insuffisance rénale légère n'ont présenté aucune augmentation cliniquement significative des concentrations plasmatiques de sitagliptine par rapport aux sujets témoins sains normaux. Une augmentation d'environ 2 fois de l'ASC plasmatique de la sitagliptine a été observée chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée et chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère et ESDR sous hémodialyse, une augmentation d'environ 4 fois de l'ASC plasmatique a été observée par rapport aux sujets témoins sains. La sitagliptine a été éliminée dans une mesure limitée par hémodialyse (13,5 % sur une séance d'hémodialyse de 3 à 4 heures commençant 4 heures après l'administration). les patients atteints d'insuffisance rénale modérée et sévère, ainsi que les patients atteints d'IRT nécessitant une dialyse (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour Xelevia chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (score de Child-Pugh 9). Il n'y a pas d'expérience clinique chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh > 9).Cependant, étant donné que la sitagliptine est principalement éliminée par les reins, une insuffisance hépatique sévère ne devrait pas affecter la pharmacocinétique de la sitagliptine.

personnes agées

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge. L'âge n'a eu aucun impact cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine sur la base des données d'une analyse pharmacocinétique de population de phase I et de phase II. à 80 ans), des concentrations plasmatiques de sitagliptine environ 19 % plus élevées ont été observées que chez les jeunes.

Population pédiatrique

Aucune étude n'a été menée avec Xelevia chez des patients pédiatriques.

Autres caractéristiques des patients

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction du sexe, de la race ou de l'indice de masse corporelle (IMC). Ces caractéristiques n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine sur la base des données d'une analyse pharmacocinétique composite de phase I et des données d'une analyse pharmacocinétique de population de phase I et II.

05.3 Données de sécurité précliniques

Chez les rongeurs, une toxicité rénale et hépatique a été observée à des valeurs d'exposition systémique égales à 58 fois l'exposition humaine, tandis que le niveau sans effet a été trouvé à 19 fois l'exposition humaine. Des anomalies des incisives ont été observées chez le rat à des niveaux d'exposition équivalant à 67 fois l'exposition clinique humaine; le niveau sans effet pour cet événement était de 58 fois basé sur une étude de rat de 14 semaines. La pertinence de ces données pour l'homme est inconnue. Des signes physiques transitoires liés au traitement ont été observés chez le chien à des niveaux d'exposition environ 23 fois supérieurs au niveau d'exposition clinique, dont certains suggèrent une toxicité neuronale, telle qu'une respiration bouche ouverte. , salivation, mousse blanche vomissements, ataxie, tremblements, diminution de l'activité et/ou posture courbée. À des doses équivalentes à environ 23 fois le niveau d'exposition systémique chez l'homme, une dégénérescence des muscles squelettiques très légère à légère a également été observée histologiquement.Un niveau sans effet pour ces événements a été trouvé à une exposition égale à 6 fois le niveau d'exposition clinique.

La sitagliptine n'a pas démontré de génotoxicité dans les études précliniques. La sitagliptine n'était pas cancérigène chez la souris. Chez le rat, il y a eu une augmentation de l'incidence des adénomes et des carcinomes du foie à des niveaux d'exposition systémique équivalents à 58 fois l'exposition humaine. rat est probablement secondaire à la toxicité hépatique chronique survenant à ces doses élevées.

En raison de la grande marge de sécurité (19 fois à ce niveau sans effet), ces lésions néoplasiques ne sont pas considérées comme pertinentes pour les circonstances d'exposition chez l'homme.

Aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été observé chez les rats mâles et femelles traités par la sitagliptine avant et pendant l'accouplement.

Dans les études de développement pré-/postnatal menées chez le rat, la sitagliptine n'a montré aucun effet indésirable.

Des études de toxicité pour la reproduction ont montré une légère augmentation liée au traitement de l'incidence des malformations des côtes fœtales (côtes absentes, hypoplasiques et ondulées) chez la progéniture de rats à des niveaux d'exposition systémique 29 fois plus élevés que les niveaux d'exposition humaine. Une toxicité maternelle a été observée chez le lapin à des niveaux d'exposition supérieurs à 29 fois les niveaux d'exposition humaine En raison des larges marges de sécurité, ces résultats ne suggèrent pas la présence de risques significatifs pour la reproduction chez l'homme. La sitagliptine est sécrétée en quantité appréciable dans le lait des rates allaitantes (rapport lait/plasma : 4 : 1).

06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES

06.1 Excipients

Noyau de la tablette :

cellulose microcristalline (E460),

hydrogénophosphate de calcium anhydre (E341),

croscarmellose sodique (E468),

stéarate de magnésium (E470b),

fumarate de stéaryle de sodium

Revêtement du comprimé :

alcool polyvinylique),

macrogol 3350,

talc (E553b),

dioxyde de titane (E171),

oxyde de fer rouge (E172),

oxyde de fer jaune (E172)

06.2 Incompatibilité

Non pertinent.

06.3 Durée de validité

3 années

06.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation.

06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage

Plaquettes thermoformées opaques (PVC/PE/PVDC et aluminium). Boîtes de 14, 28, 30, 56, 84, 90 ou 98 comprimés pelliculés et 50 x 1 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées prédécoupées.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation

Les médicaments non utilisés et les déchets dérivés de ce médicament doivent être éliminés conformément aux réglementations locales.

07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Chemin Hertford, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Royaume-Uni

08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

UE / 1/07/382/001

037794017

UE / 1/07/382/002

037794029

UE / 1/07/382/003

037794031

UE / 1/07/382/004

037794043

UE / 1/07/382/005

037794056

UE / 1/07/382/006

037794068

UE / 1/07/382/019

037794195

UE / 1/07/382/020

037794207

09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 21 mars 2007

Date du dernier renouvellement : 20 janvier 2012

10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE

28 janvier 2016

11.0 POUR LES MÉDICAMENTS RADIO, DONNÉES COMPLÈTES SUR LA DOSIMÉTRIE INTERNE DES RAYONNEMENTS

12.0 POUR LES MÉDICAMENTS RADIO, INSTRUCTIONS DÉTAILLÉES SUPPLÉMENTAIRES SUR LA PRÉPARATION EXEMPORAIRE ET LE CONTRLE DE QUALITÉ

Mots Clés:  maigrir andrologie viande séchée