Cet argument est un peu difficile étant donné la présence de formules. Le récepteur et le médicament, une fois liés par une liaison plus ou moins réversible, forment un complexe appelé récepteur-médicament. Ce lien peut aussi s'écrire sous forme d'équilibre, où R représente le récepteur, X représente le médicament (agoniste ou antagoniste) et RX représente le complexe formé par l'union récepteur-médicament.
R + X ← → RX
La relation entre le récepteur lié (RX) et la forme libre du récepteur est la constante d'association (Ka) ou l'affinité. Rappelons que l'occupation du récepteur est régulée par l'affinité, tandis que l'efficacité est régulée par l'activité. Dans ce cas également, la constante d'association est alors exprimée dans un rapport.
Ka = [RX] / [X] [R]
Où [RX] représente la concentration du complexe récepteur-médicament, [X] représente la concentration du médicament et enfin [R] représente la concentration du récepteur. Lorsque l'on compare des agonistes, nous ne parlons pas de la constante d'association mais nous parlons de la constante de dissociation.
La constante de dissociation (Kd) est l'inverse de la constante d'association.Kd est également utilisé pour connaître l'affinité d'un médicament pour son récepteur.
Kd = 1 / Ka
Si le Kd est inversement proportionnel au Ka, la valeur de Ka est plus grande, donc l'agoniste se lie facilement au récepteur mais la valeur de Kd est plus petite (rappelez-vous que le Kd est l'inverse du Ka). Avoir le petit Kd ne signifie pas peu d'affinité, mais beaucoup d'affinité pour ce récepteur. Il faut donc rappeler que plus la constante de dissociation est faible, plus il y a d'affinité pour le récepteur.
Par conséquent, le médicament sera puissant et la valeur de la constante d'association (Ka) sera élevée. Concrètement, Kd est la concentration qui sert à saturer 50 % des sites de liaison présents. Plus la concentration nécessaire pour saturer 50% des liaisons présentes est faible, plus la molécule est puissante (plus le Kd est faible, plus le médicament sera puissant).
Ce paramètre pharmacodynamique indique l'affinité qu'un médicament a pour son récepteur. Connaître le Kd d'un médicament est très important lors de la conduite d'études pour son développement. Le médicament le plus similaire au récepteur est celui choisi pour poursuivre l'étude de développement du médicament.
La constante de dissociation est étudiée et mesurée au moyen de BINDING ou d'études de liaison. Dans ces études, des préparations tissulaires sont prélevées là où les récepteurs apparaissent. Ces récepteurs sont exposés à des agonistes préalablement marqués. Le marquage de l'agoniste est radioactif et consiste en l'insertion d'un isotope radioactif dans la molécule de l'agoniste. A ce stade, l'agoniste radioactif est laissé en contact avec la préparation tissulaire pendant une durée déterminée (naturellement le tout à température et pH contrôlés) A la fin de l'expérience, la radioactivité de la préparation tissulaire est analysée. La radioactivité correspond à la quantité de récepteur qui est lié à l'agoniste.Plus le résultat de radioactivité est élevé, plus l'affinité entre l'agoniste et le récepteur est élevée. A l'inverse, si la radioactivité de la préparation tissulaire est faible.
COURBE DE DOSE - EFFET
La courbe dose-effet est la relation entre la concentration d'un médicament et le degré de réponse obtenu. La courbe dose-effet peut prendre des noms différents selon le type d'analyse qui va être effectuée. La courbe est appelée courbe concentration - effet si l'analyse est réalisée in vitro, tandis que si l'analyse est réalisée in vivo la courbe est appelée courbe dose - effet. La concentration ou la valeur de dose se trouve en abscisse, tandis que la réponse est en ordonnée.
L'analyse de ces courbes permet d'étudier :
- La puissance du médicament ;
- Dell « l'efficacité du médicament ;
- Della Kd (déjà vu précédemment) ;
- Antagonisme;
Nous allons maintenant examiner les concepts de puissance et d'efficacité d'un médicament.
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