Toxicologie du cycle reproducteur

Cet article traitera de tous les effets toxiques possibles causés par des substances dangereuses pendant le cycle de reproduction. Une chose importante à mentionner est la différence entre deux termes scientifiques, qui sont la tératologie et la tératogenèse.

Le domaine spécialisé qui étudie l'étiologie du développement anormal de l'embryon est la TÉRATOLOGIE. La TÉRATOGÈNE, quant à elle, est le processus responsable des effets congénitaux au cours du développement de l'embryon et du fœtus.

Les effets qu'un tératogène peut provoquer sur le produit de la conception - sans pour autant nuire à la mère - sont principalement au nombre de deux :

EFFETS SUR L'EMBRYON : ce sont des conséquences qui impliquent un avortement spontané, une résorption de l'ovule ou la naissance de fœtus morts, auquel cas le fœtus ne survit pas.
EFFETS EMBRIOTOXIQUES : ce sont des conséquences qui permettent le développement du fœtus, mais avec des malformations structurelles et/ou fonctionnelles. Dans ce cas, le fœtus se développe différemment du cas précédent.

Toutes les substances toxiques qui peuvent entrer en contact avec la mère peuvent par conséquent également passer au fœtus. Il ne faut pas oublier, en effet, que le placenta n'est PAS une véritable barrière parfaite, capable de protéger totalement le fœtus de l'exposition à des substances toxiques et potentiellement tératogènes.
La tératologie a plusieurs objectifs d'étude qui sont : la susceptibilité du tératogène, les agents tératogènes avec leurs mécanismes d'action, les caractéristiques du tératogène, la cible du tératogène et enfin l'effet spécifique à l'espèce du tératogène, donc comme le dangereux la substance agit sur une certaine espèce (la thalidomide n'a pas provoqué d'effets dangereux sur le rat, mais sur l'homme elle a provoqué une phocomélie chez le nouveau-né).
Au cours de la croissance du fœtus, trois périodes critiques fondamentales doivent être prises en considération, au cours desquelles - si la mère devait entrer en contact avec des substances tératogènes - le fœtus pourrait subir de graves dommages. Les stades critiques sont : le stade de prédifférenciation (préimplantation et implantation du blastocyste dans l'utérus), l'organogenèse (altérations morphologiques) et enfin le stade fœtal (altérations fonctionnelles et morphologiques et retard de croissance).
Les substances tératogènes ont différents mécanismes d'action sur le fœtus. Elles peuvent empêcher une croissance régulière du fœtus et/ou induire des malformations de celui-ci. Nous allons maintenant décrire les mécanismes d'action possibles.

La substance tératogène peut accentuer l'action apoptotique sur certains types cellulaires.Au cours de la phase embryonnaire il existe des populations cellulaires qui ne sont utiles qu'au bon développement d'un organe, après quoi - n'étant plus nécessaires - elles vont à l'encontre de l'apoptose cellulaire Il peut arriver que le tératogène renforce l'action apoptotique de ces cellules, de manière à produire une mort cellulaire excessive et un manque de développement de l'organe en question.
PRODUCTION DE RADICAUX SANS OXYGÈNE et STRESS OXYDATIF.
Il existe des substances qui peuvent provoquer une ALTÉRATION DES MOUVEMENTS CELLULAIRES. Il existe des cellules qui, une fois développées, doivent se déplacer pour atteindre leur emplacement final, telles que les cellules des crêtes neurales. Ces cellules font partie du tube neural. Ces cellules se détachent du tube et migrer dans l'organisme en formation, où ils formeront les ganglions spinaux, les nerfs crâniens et les cellules mésenchymateuses (qui deviendront les os du crâne et du visage). Si ces cellules de la crête neurale ne migrent pas correctement vers leurs emplacements définitifs, elles produiront des malformations dans le développement du squelette du crâne et du visage. De plus, ils sont également responsables d'une division correcte du cœur, avec la production de septa cardiaques. L'acide rétinoïque et ses dérivés à fortes doses ont pour effet une malformation du squelette du crâne, du visage et une division cardiaque incorrecte, car ils empêchent une migration correcte de ces cellules à la période embryonnaire.
Des substances telles que l'acide valproïque, responsable du spina bifida chez l'enfant à naître, produisent une "ALTÉRATION DE" L'EXPRESSION (temporelle et spatiale) DES GÈNES CONTRLANT LE DÉVELOPPEMENT DE L'EMBRYON.
Substances qui induisent une "ACTION INHIBITRICE DES ENZYMES.
Substances qui causent des MODIFICATIONS DES CHEMINÉES DE TRANSDUCTION DU SIGNAL. Si ce signal est modifié et transmis à la cellule de manière incorrecte, celle-ci évoluera de manière anormale.
Substances qui provoquent une DÉFICIENCE ÉNERGÉTIQUE, donc des substances qui agissent sur la phosphorylation oxydative et la respiration cellulaire avec pour conséquence un développement anormal de la cellule en raison d'un manque d'éléments fondamentaux pour la croissance (ATP).

Les doses testées dans les différents tests de tératogenèse sont principalement la dose maximale tolérée (DMT), la NOEL et la dose intermédiaire entre la MTD et la NOEL. Des tests de toxicité aiguë et de toxicité subaiguë doivent avoir déjà été réalisés avant de procéder à ces tests. Pour étudier l'effet sur la reproduction, les différents tests sont réalisés principalement en trois phases.La première phase évalue le degré de fertilité et la capacité de reproduction de l'animal, la deuxième phase concerne le développement du fœtus et enfin la troisième phase évalue la toxicité .prénatal et postnatal.

PREMIÈRE PHASE : ÉTUDE DE LA FERTILITÉ ET DE LA CAPACITÉ DE REPRODUCTION

La période de cette étude dure 60 jours et la substance à tester est administrée aux animaux femelles et mâles.

L'animal mâle est traité avec la substance d'essai pendant au moins deux mois, après quoi il est accouplé avec la femelle. Au cours de ces 60 jours, la maturation du spermatogone au sperme se produit. Ensuite, on évalue si la substance d'essai peut avoir des effets sur le Chez l'animal femelle, le traitement avec la substance se fait pendant 14 jours, ce qui correspond au temps de maturation de l'ovule. Les effets possibles induits par la substance d'essai sur la maturation de l'ovule seront déterminés.
Après ces tests, nous procédons à l'accouplement.. Sur l'animal femelle, nous continuons le traitement avec la substance pendant toute la période de gestation et de lactation.
Les points pris en considération sont :

Indice de couplage ;
Indice de fécondité ;
Indice de gestation ;
Pertes préimplantatoires ;
Pertes post-implantation;
Durée de la gestation ;
Indice de vitalité ;
Indice de lactation.

DEUXIEME PHASE : ETUDE DU DEVELOPPEMENT DU FOETUS

La deuxième phase va étudier les effets tératogènes. Dans cette phase, seules les femelles gravides sont soumises à des tests de tératogenèse, traitées avec le toxique en période d'organogenèse.L'organogenèse chez le rat ou la souris se produit du sixième au quinzième jour de gestation.
Les points pris en considération sont :

Nombre d'enfants à naître;
Présence de malformations (naissances vivantes);
Présence de malformations viscérales et squelettiques (mortinaissances);
L'utérus maternel.

ÉTUDE DE TROISIÈME PHASE DE TOXICITÉ PRÉ-POSTNATALE

Les souris ou rats femelles gestantes sont traités du quinzième jour de gestation jusqu'au lendemain de l'accouchement. Le nombre de naissances vivantes, la durée de la grossesse et de l'accouchement, le poids des naissances, l'évaluation de la maturité physique des naissances vivantes et l'évaluation du comportement sont évalués.
Des polluants environnementaux, des produits chimiques et des médicaments peuvent également être trouvés dans les générations suivant celle traitée ou entrant en contact avec la substance tératogène. Pour déterminer l'éventuelle transmission d'effets tératogènes sur plusieurs générations, des tests d'étude multigénérationnels peuvent être réalisés, afin que les effets possibles retrouvés, tels que des malformations externes, viscérales et squelettiques, soient étudiés sur plusieurs générations. Les études morphologiques sur les générations successives incluent des évaluations d'éventuelles malformations structurelles, viscérales et externes. La détermination de ces malformations peut être évaluée sur des animaux vivants et morts, tout comme le montrent les tests de toxicité.

Est-il possible d'adapter les résultats des études tératogènes réalisées sur l'animal et d'adapter les mêmes résultats à l'homme ? Les résultats obtenus ne peuvent pas être directement transférés à l'homme, mais si une substance s'est est tératogène aussi pour l'homme. Les effets que la substance produit chez l'animal, en bien ou en mal, les reproduisent aussi chez l'homme. CEPENDANT, LES TESTS SUR ANIMAUX N'OFFRENT PAS TOUJOURS DE CERTITUDES SUR LES REPONSES QUE LA SUBSTANCE A SUR L'HOMME.

Tous ces effets dépendent toujours du temps et de la durée d'exposition, ainsi que du degré de sensibilité individuelle.