Méthodes thérapeutiques de la leucémie : greffe de cellules souches et de moelle osseuse

Indications générales

Les options de traitement de la leucémie dépendent du type de maladie, de son stade, de l'état de santé général du patient et de son âge au moment du diagnostic.

Le traitement de la leucémie utilise différentes méthodes, utilisées en combinaison ou en séquence dans le but d'obtenir une meilleure qualité de vie et une rémission des signes cliniques. La chimiothérapie implique l'administration orale ou intraveineuse d'un ou plusieurs médicaments cytostatiques, qui arrêtent la prolifération des cellules cancéreuses.

La leucémie myéloïde chronique a été le premier cancer pour lequel un médicament spécifique (Imatinib mesylate) a été introduit, actif contre les cellules leucémiques avec le chromosome Philadelphie. Cet inhibiteur efficace de la tyrosine kinase a été l'ancêtre d'une nouvelle stratégie thérapeutique, même si au fil des années on a compris comment les clones tumoraux peuvent développer une forme de résistance à son action pharmacologique suite à une mutation génétique. Actuellement, la recherche expérimente des inhibiteurs alternatifs de la tyrosine kinase, capables d'intervenir dans les cas où le mésylate d'imatinib perd de son efficacité.Les thérapies biologiques (par exemple : l'interféron) exploitent la composante immunitaire naturelle de l'organisme pour reconnaître et détruire les cellules altérées ou indésirables. Enfin, la radiothérapie permet d'utiliser des rayons à haute énergie afin d'endommager les cellules leucémiques et d'arrêter leur croissance.

Greffe de cellules souches et de moelle osseuse

Dans les cas de rechute ou lorsque les traitements standards ne promettent pas un bon pronostic, des alternatives thérapeutiques plus agressives peuvent être envisagées, telles que la greffe de cellules souches autologues ou allogéniques.

Prémisse : les sources de cellules souches sont représentées par la moelle osseuse, le sang périphérique et le cordon ombilical. On peut distinguer entre la greffe :

• Autologue : le patient se donne les cellules souches.
  1. la moelle osseuse du patient ;
  2. sang périphérique (mobilisation).
• Allogénique : les cellules souches proviennent d'un donneur.
  1. moelle osseuse du donneur;
  2. sang périphérique (mobilisation):
  3. cordon ombilical (sang de cordon).

Une greffe de cellules souches est une procédure qui vise à remplacer la moelle osseuse altérée par une richesse de cellules saines, obtenues d'un donneur ou du patient lui-même, capables de restaurer le système hématopoïétique et immunitaire du receveur.
Avant une greffe de cellules souches, le patient reçoit de fortes doses de chimiothérapie ou de radiothérapie pour réduire les résidus tumoraux et détruire la moelle osseuse malade (thérapie myéloablative). Par la suite, l'organe hématopoïétique, dans un état d'aplasie médullaire, doit être reconstruit par :

• Greffe de cellules souches : les cellules sont prélevées dans le sang périphérique du patient (par mobilisation avec une thérapie cytostatique à haute dose) ou prélevées sur un donneur compatible et, plus tard, réinjectées au sujet leucémique par une transfusion sanguine. La suspension de cellules souches aidera à reconstruire la moelle osseuse.
• Greffe de moelle osseuse : les cellules sont prélevées directement de l'organe hématopoïétique au moyen d'une aspiration à l'aiguille fine.

On distingue deux formes différentes de greffe :

• Greffe autologue : le patient, avant une chimiothérapie à haute dose, est prélevé avec des cellules souches ou un prélèvement de moelle osseuse, qui sont cryoconservés.
• Greffe allogénique : le sujet reçoit des cellules souches ou de la moelle osseuse d'un donneur partiellement ou totalement histocompatible approprié (exemple : frère et sœur HLA-identique, membre de la famille haplo-identique, ou donneur HLA-identique non familial).

Dans le cas d'une allogreffe, les cellules souches greffées, les lymphocytes T et NK du donneur peuvent réagir contre d'éventuels clones leucémiques résiduels (effet anti-tumoral à médiation immunitaire, dit "Graft Versus Leukemia"), ainsi que permettre une reconstitution immunologique. Aussi pour cette raison, la greffe allogénique, contrairement à l'autologue, semble potentiellement curative, surtout si le traitement a lieu avant que les patients aient enregistré une chimio-résistance.

Greffe de moelle osseuse

Justification de la greffe de moelle osseuse : dans la phase préparatoire initiale, dite « régime de conditionnement », une thérapie antitumorale cytostatique est administrée à une dose supra-maximale. Cette intervention vise à réduire le résidu néoplasique et à induire une aplasie prolongée ou irréversible (insuffisance médullaire). Dans la phase suivante, l'injection de cellules souches (transfusion) permettra la récupération de la fonction de la moelle osseuse.

Le conditionnement (phase préparatoire à la transplantation) a le double objectif de :

• réduire au maximum les cellules pathologiques résiduelles (éradiquer la pathologie)
• dans la greffe de moelle osseuse allogénique, "préparer" la greffe de cellules souches du donneur dans la cavité médullaire du receveur et induire une immunosuppression profonde pour éviter le rejet.

24-48 heures après la fin du conditionnement, nous passons à la phase de transplantation proprement dite. Des cellules saines, préalablement collectées et cryoconservées, sont infusées (ou "réinfusées" s'il s'agit d'une autogreffe) par voie intraveineuse. Grâce à des mécanismes de reconnaissance médiés par des molécules spécifiques, les cellules infusées sont capables de trouver elles-mêmes leur chemin vers la moelle osseuse. Au cours de la phase de « prise de greffe hématopoïétique » qui s'ensuit, les cellules souches sont capables de s'installer dans le microenvironnement médullaire et de commencer la récupération de l'hématopoïèse, le nombre de leucocytes, de plaquettes et d'hémoglobine augmentant après 15 à 30 jours.

Mobilisation des cellules souches hématopoïétiques

Les progéniteurs hématopoïétiques circulant dans le sang périphérique peuvent être collectés par leucophérèse (procédure permettant le prélèvement de cellules souches hématopoïétiques du sang périphérique), puis cryoconservés puis transplantés pour reconstituer le système hématopoïétique de patients néoplasiques subissant la phase précédente de conditionnement (avant transplantation, les patients sont traités par des doses potentiellement curatives (mais myéloablatives) de chimiothérapie ou de radiothérapie).

Avantages de la procédure par rapport à la greffe de moelle osseuse :

• éviter l'anesthésie générale;
• recueille les cellules souches même en cas de radiothérapie antérieure sur le bassin ;
• prise de greffe plus rapide après perfusion;
• réduction de la toxicité infectieuse et hémorragique liée à la cytopénie après conditionnement.

Le « but des greffes de cellules souches hématopoïétiques » équivaut donc à la guérison. La réalisation de cette condition dépend à son tour de la réalisation des principaux objectifs suivants :

1. La disparition totale du compartiment des cellules souches totipotentes : est obtenue en soumettant le patient à une thérapie cytostatique d'éradication (chimiothérapie ou radiothérapie) dans la phase précédant la greffe (phase de conditionnement).
2. Pour la prise de greffe hématopoïétique de cellules souches réinjectées, il est essentiel de surmonter la réaction à la greffe, médiée par cellules immunocompétentes:

   - du patient, responsable du rejet (une complication grave dans laquelle l'organisme rejette les cellules transplantées) ;
   - du donneur, responsable de la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD), dans laquelle les cellules réinjectées rejettent l'organisme dans lequel elles ont été transplantées.

La greffe de cellules souches ou de moelle osseuse est une « option thérapeutique qui est particulièrement envisagée pour les patients jeunes, car elle nécessite de bonnes conditions générales et implique une procédure intense et une hospitalisation prolongée. Aujourd'hui, cependant, si les conditions le permettent, la greffe de cellules souches peut également être réalisée chez des sujets plus âgés, en adaptant la procédure au cas clinique spécifique de leucémie (par exemple, en utilisant des doses plus faibles de chimiothérapie pour réaliser une myéloablation).

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