Ingrédients actifs : Zonisamide
Zonegran 25 mg, 50 mg et 100 mg gélules
Pourquoi Zonegran est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
Zonegran contient l'ingrédient actif zonisamide et est utilisé comme médicament antiépileptique.
Zonegran est utilisé pour traiter les crises affectant une partie du cerveau (crises partielles), qui peuvent être suivies ou non d'une crise affectant l'ensemble du cerveau (généralisation secondaire).
Zonegran peut être utilisé :
- seul pour le traitement des convulsions chez l'adulte
- avec d'autres médicaments antiépileptiques pour le traitement des convulsions chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant à partir de 6 ans.
Contre-indications Quand Zonegran ne doit pas être utilisé
Ne prenez pas Zonegran
- si vous êtes allergique au zonisamide ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6),
- si vous êtes allergique à d'autres médicaments sulfamides, par exemple : les antibiotiques sulfamides, les diurétiques thiazidiques et les médicaments antidiabétiques à base de sulfamides hypoglycémiants.
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Zonegran
Zonegran appartient à un groupe de médicaments (sulfonamides) qui peuvent provoquer des réactions allergiques sévères, des éruptions cutanées sévères et des troubles sanguins, pouvant très rarement entraîner la mort (voir rubrique 4. Effets indésirables éventuels).
Des éruptions cutanées graves surviennent en association avec le traitement par Zonegran, y compris des cas de syndrome de Stevens-Johnson.
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Zonegran si :
- avez moins de 12 ans, car vous pourriez présenter un risque accru de transpiration réduite, de coup de chaleur, de pneumonie et de problèmes de foie. Si vous avez moins de 6 ans, Zonegran n'est pas recommandé pour vous.
- vous êtes âgé, car votre dose de Zonegran peut devoir être ajustée et parce que vous êtes plus susceptible de développer une réaction allergique, une éruption cutanée sévère, un gonflement des pieds et des jambes et des démangeaisons lors de la prise de Zonegran (voir rubrique 4 Effets indésirables éventuels).
- souffrez de problèmes de foie, car votre dose de Zonegran devra peut-être être ajustée.
- avez des problèmes oculaires, comme le glaucome.
- souffrez de problèmes rénaux, car votre dose de Zonegran devra peut-être être ajustée.
- avez souffert de calculs rénaux dans le passé, car il peut y avoir un risque accru qu'ils se développent à nouveau. Pour réduire le risque de calculs rénaux, buvez suffisamment d'eau.
- vit ou est en vacances dans un endroit où il fait chaud. Zonegran peut entraîner une diminution de la transpiration, ce qui pourrait entraîner une augmentation de la température corporelle. Pour réduire le risque d'augmentation excessive de la température corporelle, buvez suffisamment d'eau et essayez de rester au frais.
- avez un poids insuffisant ou avez perdu beaucoup de poids, car Zonegran peut vous faire perdre du poids davantage. Informez votre médecin, car cela peut devoir être observé. Si l'un de ces cas vous concerne, parlez-en à votre médecin avant de prendre Zonegran.
Enfants et adolescents
Discutez avec votre médecin des risques suivants :
Prévention de la chaleur et de la déshydratation chez les enfants
Zonegran peut réduire les niveaux de transpiration de votre enfant et provoquer de la chaleur et si votre enfant n'est pas correctement traité, cela peut provoquer des lésions cérébrales et la mort. Les enfants sont les plus à risque, surtout par temps très chaud.
Pendant que son fils affronte Zonegran :
- Gardez votre enfant au frais, surtout par temps très chaud
- Votre enfant doit éviter toute activité physique intense, surtout lorsqu'il fait très chaud
- Donnez à votre enfant beaucoup d'eau froide à boire
- Votre enfant ne doit pas prendre ces médicaments :
- les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique (tels que le topiramate et l'acétazolamide) et les médicaments anticholinergiques (tels que la clomipramine, l'hydroxyzine, la diphenhydramine, l'halopéridol, l'imipramine et l'oxybutynine).
Si la peau de votre enfant est très chaude mais que la transpiration est faible ou absente, si votre enfant se sent confus, s'il a des crampes musculaires, ou si son rythme cardiaque ou sa respiration s'accélère :
- Emmenez votre enfant dans un endroit frais et ombragé
- Vous essuyez la peau de votre enfant avec une éponge imbibée d'eau fraîche (mais pas froide)
- Donnez à votre enfant de l'eau froide à boire
- Contactez votre médecin de toute urgence.
Poids corporel : Vérifiez le poids de votre enfant tous les mois et consultez votre médecin dès que possible si le poids de votre enfant ne prend pas suffisamment de poids. Zonegran n'est pas recommandé pour les enfants ayant un faible appétit ou un faible poids, et doit être utilisé avec prudence chez les enfants pesant moins de 20 kg.
Augmentation des taux d'acides dans le sang et des calculs rénaux : réduisez ces risques en vous assurant que votre enfant boit suffisamment d'eau et ne prend pas d'autres médicaments pouvant entraîner des calculs rénaux (voir Autres médicaments). Votre médecin surveillera les taux de bicarbonate dans le sang et les reins de votre enfant (voir également rubrique 4).
Ne donnez pas ce médicament aux enfants de moins de 6 ans, car dans cette tranche d'âge, on ne sait pas si les bénéfices potentiels l'emportent sur les risques.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet de Zonegran
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance.
- Zonegran doit être utilisé avec prudence chez les adultes, lorsqu'ils prennent également des médicaments pouvant provoquer des calculs rénaux, tels que le topiramate ou l'acétazolamide. Chez les enfants, cette association n'est pas recommandée.
- Zonegran peut augmenter les taux de certains médicaments, tels que la digoxine et la quinidine, dans le sang ; par conséquent, leur dose peut devoir être réduite.
- D'autres médicaments, tels que la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital et la rifampicine, peuvent réduire les taux de Zonegran dans le sang. Cela peut nécessiter un ajustement de la posologie de Zonegran.
Zonegran avec de la nourriture et des boissons
Zonegran peut être pris avec ou sans nourriture.
Avertissements Il est important de savoir que :
Grossesse, allaitement et fertilité
Si vous êtes une femme en âge de procréer, vous devez utiliser une contraception adéquate pendant le traitement par Zonegran et pendant un mois après l'avoir arrêté.
Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou prévoyez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
Vous ne devez prendre Zonegran pendant la grossesse que si votre médecin vous le demande. La recherche a montré un risque accru de malformations congénitales chez les enfants de femmes traitées avec des médicaments antiépileptiques.
N'allaitez pas pendant que vous prenez Zonegran ou pendant un mois après avoir arrêté de prendre Zonegran.
Il n'y a pas de données cliniques disponibles sur les effets du zonisamide sur la fertilité humaine.Des études chez l'animal ont montré des modifications des paramètres de fertilité.
Conduire et utiliser des machines
Zonegran peut affecter votre concentration et votre capacité à réagir/répondre et peut provoquer une somnolence, en particulier au début du traitement ou après une augmentation de la dose. Faites attention en conduisant ou en utilisant des machines si ces effets surviennent après la prise de Zonegran.
Informations importantes concernant certains des composants de Zonegran
Zonegran contient du jaune orangé FCF (E110) et du rouge allura AC (E129). Les gélules de Zonegran à 100 mg contiennent un colorant jaune appelé jaune orangé FCF (E110) et un colorant rouge appelé rouge allura AC (E129), qui peuvent provoquer des réactions allergiques.
Dose, mode et heure d'administration Comment utiliser Zonegran : Posologie
Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
Dose recommandée pour les adultes
Lorsque vous prenez Zonegran seul :
- La dose initiale est de 100 mg, à prendre une fois par jour.
- Cette dose peut être augmentée par paliers allant jusqu'à 100 mg à des intervalles d'une à deux semaines.
- La dose recommandée est de 300 mg une fois par jour.
Lors de la prise de Zonegran avec d'autres médicaments antiépileptiques :
- La dose initiale est de 50 mg par jour, prise en deux doses égales de 25 mg.
- Cette dose peut être augmentée jusqu'à 100 mg à une à deux semaines d'intervalle.
- La dose quotidienne recommandée est comprise entre 300 mg et 500 mg.
- Certaines personnes réagissent à des doses plus faibles. La dose peut être augmentée plus lentement en cas d'effets secondaires, de personnes âgées ou de problèmes rénaux ou hépatiques.
Utilisation chez l'enfant (6 à 11 ans) et l'adolescent (12 à 17 ans) pesant au moins 20 kg :
- La dose initiale est de 1 mg par kg de poids corporel, à prendre une fois par jour.
- Cette dose peut être augmentée de 1 mg par kg de poids corporel, à des intervalles d'une à deux semaines.
- La dose quotidienne recommandée est de 6 à 8 mg pour un enfant pesant jusqu'à 55 kg ou de 300 à 500 mg pour un enfant pesant plus de 55 kg (selon la plus faible des deux), prise une fois par jour.
Exemple : Un enfant de 25 kg doit prendre 25 mg une fois par jour pendant la première semaine, puis augmenter la dose quotidienne de 25 mg au début de chaque semaine, jusqu'à atteindre une dose quotidienne comprise entre 150 et 200 mg.
Si vous avez l'impression que l'effet de Zonegran est trop fort ou trop faible, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
- Les gélules de Zonegran doivent être avalées entières avec de l'eau.
- Ne mâchez pas les gélules.
- Zonegran peut être pris une ou deux fois par jour, selon les instructions du médecin.
- Si vous prenez Zonegran deux fois par jour, la moitié de la dose quotidienne doit être prise le matin et l'autre moitié le soir.
Si vous oubliez de prendre Zonegran
- Si vous oubliez de prendre une dose, ne vous inquiétez pas et prenez la dose suivante au moment venu.
- Ne prenez pas de dose double pour compenser une dose oubliée.
Si vous arrêtez de prendre Zonegran
- Zonegran est destiné à être pris comme médicament à long terme. Ne réduisez pas la dose et n'arrêtez pas de prendre ce médicament à moins que votre médecin ne vous l'ait demandé.
- Si votre médecin vous conseille d'arrêter de prendre Zonegran, la dose sera réduite progressivement pour réduire le risque de nouvelles crises.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop de Zonegran
S'il est possible que vous ayez pris plus de Zonegran que vous n'auriez dû, informez immédiatement votre soignant (parent ou ami), votre médecin ou votre pharmacien, ou contactez le service des urgences de l'hôpital le plus proche, prenant le médicament. Prendre une dose trop élevée peut provoquer une somnolence et une perte de conscience. Vous pouvez également ressentir des nausées, des douleurs à l'estomac, des contractions musculaires, des mouvements oculaires, une sensation de faiblesse, un ralentissement du rythme cardiaque et une diminution de la fonction respiratoire et rénale. N'essayez pas de conduire.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Zonegran
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Zonegran appartient à un groupe de médicaments (sulfamides) qui peuvent provoquer des réactions allergiques sévères, des éruptions cutanées sévères et des troubles sanguins, pouvant très rarement entraîner la mort.
Contactez immédiatement votre médecin si :
- avez des difficultés à respirer, un gonflement du visage, des lèvres ou de la langue ou une éruption cutanée grave, car ces symptômes pourraient indiquer une réaction allergique grave.
- avez des signes de chaleur - température corporelle élevée mais avec peu ou pas de transpiration, des battements cardiaques rapides et une respiration rapide, des crampes musculaires et de la confusion.
- avez des pensées de vous faire du mal ou de vous suicider. Un petit nombre de personnes traitées avec des antiépileptiques tels que Zonegran ont eu des pensées d'automutilation ou de suicide.
- avez des douleurs musculaires ou une sensation de faiblesse, car cela pourrait être le signe d'une dégradation musculaire anormale pouvant entraîner des problèmes rénaux.
- vous avez des douleurs soudaines au dos ou à l'estomac, vous avez des douleurs à la miction ou vous remarquez du sang dans vos urines, car cela pourrait être un signe de calculs rénaux.
- des problèmes visuels, tels que des douleurs oculaires ou une vision floue, surviennent pendant le traitement par Zonegran.
Contactez votre médecin dès que possible si :
- une « éruption cutanée inexpliquée apparaît, car elle peut se transformer en une éruption cutanée ou une desquamation plus grave ».
- vous vous sentez anormalement fatigué ou fiévreux, avez un mal de gorge, des ganglions enflés ou si vous remarquez que vous avez facilement des ecchymoses, car cela pourrait signifier un « changement dans le sang ».
- des signes d'augmentation des taux d'acide dans le sang apparaissent - maux de tête, somnolence, essoufflement et perte d'appétit. Cela peut nécessiter une surveillance ou un traitement par votre médecin. Votre médecin peut décider d'arrêter de prendre Zonegran.Les effets secondaires les plus courants de Zonegran sont légers. Ils surviennent au cours du premier mois de traitement et disparaissent généralement avec la poursuite du traitement. Chez les enfants de 6 à 17 ans, les effets indésirables étaient cohérents avec ceux décrits ci-dessous, avec les exceptions suivantes : pneumonie, déshydratation, diminution de la transpiration (fréquent) et anomalies des enzymes hépatiques (peu fréquent).
Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10) :
- agitation, irritabilité, confusion, dépression.
- mauvaise coordination musculaire, vertiges, mauvaise mémoire, somnolence, vision double.
- perte d'appétit, diminution des taux de bicarbonate dans le sang (une substance qui empêche le sang de devenir acide).
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
- troubles du sommeil, pensées étranges ou inhabituelles, anxiété ou émotivité.
- ralentissement des pensées, perte de concentration, troubles de la parole, sensation anormale sur la peau (picotements), tremblements, mouvements oculaires involontaires.
- calculs rénaux.
- éruption cutanée, démangeaisons, réactions allergiques, fièvre, fatigue, symptômes grippaux, perte de cheveux.
- ecchymose (petite ecchymose sur la peau causée par un saignement d'un vaisseau sanguin rompu).
- perte de poids, nausées, indigestion, maux d'estomac, diarrhée (selles molles), constipation.
- gonflement des pieds et des jambes.
Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :
- colère, agression, pensées suicidaires, tentative de suicide.
- Il vomit.
- inflammation de la vésicule biliaire, calculs biliaires.
- calculs urinaires.
- infection pulmonaire / inflammation, infections des voies urinaires.
- faibles taux de potassium dans le sang, convulsions/convulsions.
Effets indésirables très rares (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000) :
- hallucinations, pertes de mémoire, coma, syndrome malin des neuroleptiques (incapacité de bouger, sueurs, fièvre, incontinence), état de mal épileptique (crises prolongées ou répétées).
- problèmes respiratoires, respiration sifflante, inflammation des poumons.
- inflammation du pancréas (douleur intense à l'estomac ou au dos).
- problèmes de foie, insuffisance rénale, augmentation des taux de créatinine (un déchet normalement éliminé par les reins) dans le sang.
- éruption cutanée sévère ou desquamation (vous pouvez vous sentir mal en même temps ou vous pouvez avoir de la fièvre).
- dégénérescence musculaire anormale (vous pouvez ressentir une douleur ou une faiblesse musculaire), ce qui pourrait entraîner des problèmes rénaux.
- ganglions enflés, changements sanguins (réduction du nombre de cellules sanguines, ce qui peut augmenter le risque d'infections et vous faire paraître pâle, vous sentir fatigué et fiévreux et avoir des ecchymoses).
- diminution de la transpiration, augmentation excessive de la température corporelle.
- glaucome, qui est un blocage de liquide à l'intérieur de l'œil qui provoque une augmentation de la pression oculaire. Des douleurs oculaires, une vision floue ou une vision réduite peuvent survenir, ce qui peut être le signe d'un glaucome.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien, y compris tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration figurant à l'annexe V. En déclarant les effets indésirables, vous pouvez contribuer à fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette et la boîte après EXP/EXP. La date d'expiration fait référence au dernier jour de ce mois.
Ne pas conserver au dessus de 30°C.
N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez des dommages aux gélules, à la plaquette thermoformée ou à la boîte ou des signes visibles de détérioration du médicament. Renvoyez le pack à votre pharmacien.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
Les autres informations
Ce que contient Zonegran
La substance active de Zonegran est le zonisamide.
Les gélules de Zonegran 25 mg contiennent 25 mg de zonisamide. Les gélules de Zonegran 50 mg contiennent 50 mg de zonisamide. Les gélules de Zonegran 100 mg contiennent 100 mg de zonisamide.
- Les autres composants présents dans la gélule sont la cellulose microcristalline, l'huile végétale hydrogénée et le laurylsulfate de sodium.
- L'enveloppe de la gélule contient de la gélatine, du dioxyde de titane (E171), de la gomme laque, du propylène glycol, de l'hydroxyde de potassium, de l'oxyde de fer noir (E172).En outre, l'enveloppe de la gélule à 100 mg contient du jaune orangé FCF (E110) et du rouge allura (E129).
Voir rubrique 2 pour des informations importantes sur les excipients : jaune orangé FCF (E110) et rouge allura AC (E129).
A quoi ressemble Zonegran et contenu de l'emballage
- Les gélules de Zonegran 25 mg ont un corps blanc opaque et une coiffe blanche opaque, imprimées avec un logo et « ZONEGRAN 25 » en noir.
- Les gélules de Zonegran 50 mg ont un corps blanc opaque et une coiffe grise opaque, imprimées avec un logo et « ZONEGRAN 50 » en noir.
- Les gélules de Zonegran 100 mg ont un corps blanc opaque et une coiffe rouge opaque, imprimées d'un logo et « ZONEGRAN 100 » en noir.
Les gélules de Zonegran sont conditionnées sous plaquettes thermoformées, fournies en boîtes contenant :
- 25 mg : 14, 28, 56 et 84 gélules
- 50 mg : 14, 28, 56 et 84 gélules
- 100 mg : 28, 56, 84, 98 et 196 gélules.
Toutes les tailles d'emballage peuvent ne pas être disponibles.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus à jour, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ZONEGRAN 25 MG GÉLULES DURES
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule contient 25 mg de zonisamide.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule dure.
Corps blanc opaque et tête blanche opaque, embossés d'un logo et "ZONEGRAN 25" en noir.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
Zonegran est appelé :
• en monothérapie dans le traitement des crises partielles, avec ou sans généralisation secondaire, chez les adultes atteints d'épilepsie nouvellement diagnostiquée (voir rubrique 5.1) ;
• thérapie d'appoint dans le traitement des crises partielles, avec ou sans généralisation secondaire, chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant à partir de 6 ans.
04.2 Posologie et mode d'administration
Posologie - Adultes
Augmentation de la dose et dose d'entretien
Zonegran peut être pris seul ou ajouté à un traitement existant chez l'adulte. La dose doit être ajustée en fonction de l'effet clinique.Les augmentations de dose recommandées et les doses d'entretien sont indiquées dans le Tableau 1. Certains patients, en particulier ceux qui ne prennent pas d'agents inducteurs du CYP3A4, peuvent répondre à des doses plus faibles.
Suspension
S'il est nécessaire d'arrêter le traitement par Zonegran, il doit être arrêté progressivement (voir rubrique 4.4). Dans les essais cliniques chez les patients adultes, une réduction de dose de 100 mg à intervalles hebdomadaires a été appliquée, avec des ajustements posologiques concomitants des autres médicaments antiépileptiques (si nécessaire).
Tableau 1. Adultes - Augmentation de la dose recommandée et schéma d'entretien
Recommandations posologiques générales pour Zonegran dans des populations particulières de patients
Population pédiatrique (à partir de 6 ans) Augmentation de dose et dose d'entretien
Zonegran doit être ajouté au traitement existant chez les patients pédiatriques à partir de 6 ans. La dose doit être ajustée en fonction de l'effet clinique.Les augmentations de dose recommandées et les doses d'entretien sont présentées dans le Tableau 2. Certains patients, en particulier ceux qui ne prennent pas d'agents inducteurs du CYP3A4, peuvent répondre à des doses plus faibles.
Les médecins doivent attirer l'attention des patients pédiatriques et de leurs parents/soignants sur la rubrique Avertissements destinés aux patients (dans la notice) concernant la prévention des coups de chaleur (voir rubrique 4.4 : Population pédiatrique).
Tableau 2. Population pédiatrique (à partir de 6 ans) - Augmentation de la dose et du schéma posologique de entretien recommandé
Noter:
à. Pour assurer le maintien d'une dose thérapeutique adéquate, il est nécessaire de surveiller le poids corporel de l'enfant et d'ajuster la dose à chaque changement, jusqu'à un poids corporel de 55 kg. La posologie est de 6-8mg/kg/jour jusqu'à une dose maximale de 500mg/jour.
La sécurité et l'efficacité de Zonegran chez les enfants âgés de moins de 6 ans ou pesant moins de 20 kg n'ont pas encore été établies.
Les données des études cliniques chez les patients pesant moins de 20 kg sont limitées. Par conséquent, les enfants à partir de 6 ans et pesant moins de 20 kg doivent être traités avec prudence.
Suspension
S'il est nécessaire d'arrêter le traitement par Zonegran, il doit être arrêté progressivement (voir rubrique 4.4). Dans les essais cliniques chez les patients pédiatriques, la diminution de la dose a été complétée par une réduction de la dose à des intervalles hebdomadaires d'environ 2 mg/kg (c'est-à-dire conformément au schéma indiqué dans le tableau 3).
Tableau 3. Population pédiatrique (à partir de 6 ans) - Programme de réduction progressive de la dose recommandée
Noter:
* Toutes les doses sont prévues une fois par jour.
personnes agées
Des précautions doivent être prises lors de l'instauration du traitement par Zonegran chez les patients âgés car les informations sur l'utilisation de Zonegran chez ces patients sont limitées. Les médecins prescripteurs doivent également prendre en compte le profil de sécurité de Zonegran (voir rubrique 4.8).
Patients atteints d'insuffisance rénale
Des précautions doivent être prises lors du traitement de patients présentant une insuffisance rénale avec Zonegran car les informations disponibles pour ces patients sont limitées et une titration plus lente peut être nécessaire. Le zonisamide et ses métabolites étant excrétés par voie rénale, le traitement doit être interrompu chez les patients qui développent une insuffisance rénale aiguë ou lorsqu'une augmentation soutenue et cliniquement significative de la créatinine sérique est observée.
Chez les sujets présentant une insuffisance rénale, la clairance rénale de doses uniques de zonisamide était positivement corrélée avec la clairance de la créatinine. L'ASC plasmatique du zonisamide a augmenté de 35 % chez les sujets présentant une clairance de la créatinine.
Patients présentant une insuffisance hépatique
L'utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'a pas été étudiée. L'utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n'est donc pas recommandée. Des précautions doivent être prises lors du traitement de patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée chez lesquels une titration plus lente de Zonegran peut être nécessaire.
Mode d'administration
Les gélules de Zonegran sont destinées à un usage oral.
Effet de la nourriture
Zonegran peut être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2).
04.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active, à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou aux sulfamides.
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Rash de nature inexpliquée
Une éruption cutanée grave, y compris des cas de syndrome de Stevens-Johnson, peut survenir en association avec le traitement par Zonegran.
La possibilité d'interrompre l'administration de Zonegran chez les patients qui développent une éruption cutanée de nature inexpliquée doit être envisagée. Tous les patients qui développent des éruptions cutanées lors de la prise de Zonegran doivent être étroitement surveillés, en portant une attention particulière aux patients recevant des médicaments antiépileptiques concomitants pouvant induire indépendamment une éruption cutanée.
Saisies au moment du retrait
Conformément à la pratique clinique actuelle, l'arrêt de Zonegran chez les patients épileptiques doit se faire par une diminution progressive de la dose afin de réduire la possibilité de convulsions lors de l'arrêt. ont été obtenus avec Zonegran en association, afin d'obtenir une monothérapie avec Zonegran, les médicaments antiépileptiques concomitants doivent donc être arrêtés avec prudence.
Réactions aux sulfamides
Zonegran est un dérivé du benzisoxazole, qui contient un groupe sulfonamide. Les effets indésirables graves d'origine immunitaire associés aux médicaments contenant un groupe sulfamide comprennent des éruptions cutanées, des réactions allergiques et des anomalies hématologiques majeures, y compris l'anémie aplasique, qui sont très rarement fatales.
Des cas d'agranulocytose, de thrombocytopénie, de leucopénie, d'anémie aplasique, de pancytopénie et de leucocytose ont été rapportés. Les informations sont insuffisantes pour évaluer la relation possible entre la dose/la durée du traitement et ces événements.
Idées et comportements suicidaires
Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'essais cliniques randomisés contrôlés contre placebo portant sur des médicaments antiépileptiques a également démontré un risque légèrement accru d'idées et de comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n'est pas connu et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'un risque accru pour Zonegran.
Les patients doivent donc être surveillés afin de détecter tout signe d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé si nécessaire. Les patients (et leurs aidants) doivent être informés de la nécessité de consulter leur médecin si des signes d'idées ou de comportements suicidaires apparaissent.
Calculs rénaux
Chez certains patients, en particulier ceux qui ont une prédisposition à développer une lithiase rénale, il peut y avoir un risque accru de calculs rénaux et de signes et symptômes associés, tels que coliques néphrétiques, douleurs rénales ou douleurs au flanc. La néphrolithiase peut causer des lésions rénales chroniques. Les facteurs de risque de néphrolithiase comprennent la formation de calculs antérieurs, les antécédents familiaux de néphrolithiase et l'hypercalciurie. Aucun de ces facteurs de risque ne peut être un prédicteur fiable de l'apparition de calculs pendant le traitement par le zonisamide. Les patients prenant d'autres traitements à risque de développer une néphrolithiase peuvent être exposés à un risque accru. L'augmentation de l'apport hydrique et de la diurèse peut aider à réduire le risque de formation de calculs rénaux. , en particulier chez les personnes présentant des facteurs de risque prédisposant.
Acidose métabolique
Le traitement par Zonegran est associé à une acidose métabolique hyperchlorémique sans trou anionique (c'est-à-dire une diminution des bicarbonates sériques en dessous de la normale en l'absence d'alcalose respiratoire chronique). Cette acidose métabolique est causée par une perte rénale de bicarbonate due à l'effet inhibiteur du zonisamide sur l'anhydrase carbonique. Ce déséquilibre électrolytique a été observé avec l'utilisation de Zonegran dans des essais cliniques contrôlés contre placebo et dans la période post-commercialisation.Une acidose métabolique induite par le zonisamide survient généralement au début du traitement, bien que des cas puissent survenir à tout moment au cours du traitement. Traitement. La réduction des taux de bicarbonate est généralement légère à modérée (réduction moyenne d'environ 3,5 mEq/l aux doses quotidiennes de 300 mg chez l'adulte) ; des réductions plus sévères peuvent survenir rarement chez les patients. acidose (telle que maladie rénale, troubles respiratoires sévères). , état de mal épileptique, diarrhée, chirurgie, régime cétogène ou médicaments) peuvent potentialiser les effets hypoglycémiants du zonisamide.
Le risque d'acidose métabolique induite par le zonisamide semble être plus fréquent et plus sévère chez les patients plus jeunes. Les taux sériques de bicarbonate doivent être évalués et surveillés de manière appropriée chez les patients traités par zonisamide qui présentent des affections cliniques prédisposant à un risque accru d'acidose, chez les patients présentant un risque accru de développer des effets indésirables d'acidose métabolique et chez les patients présentant des symptômes Indicateur d'acidose métabolique En cas de développement et persistance d'une acidose métabolique, il faut envisager de réduire la dose ou d'arrêter Zonegran (avec une diminution progressive du médicament), car cela peut entraîner le développement d'une ostéopénie.
S'il est décidé de poursuivre l'administration de Zonegran malgré une acidose persistante, un traitement par alcali doit être envisagé.
Zonegran doit être utilisé avec prudence chez les patients adultes recevant un traitement concomitant par des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique, tels que le topiramate ou l'acétazolamide, car les données sont insuffisantes pour exclure une interaction pharmacodynamique (voir également rubrique 4.4 Population pédiatrique et rubrique 4.5).
Coup de chaleur
Des cas de diminution de la transpiration et d'élévation de la température corporelle ont été rapportés principalement chez des patients pédiatriques (voir rubrique 4.4 Population pédiatrique pour une mise en garde complète).
Des précautions doivent être prises chez les adultes lors de la prescription de Zonegran en concomitance avec d'autres médicaments qui prédisposent les patients aux affections liées à la chaleur ; ceux-ci incluent les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique et les médicaments ayant une activité anticholinergique (voir également rubrique 4.4 Population pédiatrique).
Pancréatite
Chez les patients prenant Zonegran qui développent des signes et symptômes cliniques de pancréatite, il est recommandé de surveiller les taux de lipase et d'amylase pancréatiques. S'il existe des signes de pancréatite, en l'absence de toute autre cause évidente, il est recommandé d'envisager l'arrêt de Zonegran et d'instaurer un traitement approprié.
Rhabdomyolyse
Chez les patients prenant Zonegran qui développent des douleurs musculaires sévères et/ou une faiblesse, avec ou sans fièvre, l'évaluation des marqueurs des lésions musculaires, y compris les taux sériques de créatine phosphokinase et d'aldolase, est recommandée. En cas d'augmentation de ces paramètres, en l'absence d'une autre cause évidente, telle qu'un traumatisme ou une crise de grand mal, il est recommandé d'envisager l'arrêt de Zonegran et d'instaurer un traitement approprié.
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception adéquate pendant le traitement par Zonegran et pendant un mois après son arrêt (voir rubrique 4.6). Les médecins traitant des patients avec Zonegran doivent s'assurer qu'une contraception appropriée est utilisée et évaluer, sur la base d'un jugement clinique, si les contraceptifs oraux, ou les dosages de composants contraceptifs oraux, sont adaptés à l'état clinique de chaque patiente.
Poids
Zonegran peut entraîner une perte de poids. Un complément alimentaire ou une augmentation de l'apport alimentaire peut être envisagé si le patient présente une perte de poids ou présente une insuffisance pondérale pendant le traitement. En cas de perte de poids non désirée importante, l'arrêt de Zonegran doit être envisagé. La perte de poids est potentiellement plus sévère chez les enfants (voir rubrique 4.4 Population pédiatrique).
Population pédiatrique
Les avertissements et précautions ci-dessus s'appliquent également aux patients adolescents et pédiatriques. Les avertissements et les préoccupations suivants sont plus pertinents pour les patients pédiatriques et adolescents.
Coup de chaleur et déshydratation
Prévention de l'hyperthermie et de la déshydratation chez les enfants
Zonegran peut réduire les niveaux de transpiration chez les enfants et entraîner une hyperthermie, et si l'enfant n'est pas correctement traité, il peut provoquer des lésions cérébrales et la mort. Les enfants sont les plus à risque, surtout lorsque la température extérieure est élevée.
Pendant qu'un enfant prend Zonegran :
L'enfant doit rester au frais, surtout à des températures très élevées
L'enfant doit éviter toute activité physique intense, surtout en cas de températures élevées
L'enfant doit boire beaucoup d'eau froide
L'enfant ne doit pas prendre ces médicaments :
les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique (tels que le topiramate et l'acétazolamide) et les médicaments anticholinergiques (tels que la clomipramine, l'hydroxyzine, la diphenhydramine, l'halopéridol, l'imipramine et l'oxybutynine).
EN PRÉSENCE DE L'UNE DES SITUATIONS SUIVANTES, L'ENFANT A BESOIN DE SOINS MÉDICAUX URGENTS :
La peau est très chaude mais il y a peu ou pas de transpiration, ou l'enfant se sent confus, ou des crampes musculaires ou son rythme cardiaque ou sa respiration est rapide.
Emmenez le bébé dans un endroit frais et ombragé
Gardez la peau de bébé au frais avec de l'eau
Donner à bébé de l'eau froide à boire
Des cas de diminution de la transpiration et d'élévation de la température corporelle ont été signalés principalement chez des patients pédiatriques. Dans certains cas, un coup de chaleur a été diagnostiqué qui a nécessité un traitement hospitalier. Un coup de chaleur qui a nécessité une hospitalisation et a entraîné la mort a été signalé. La plupart des rapports se sont produits pendant les périodes de chaleur. Les médecins doivent discuter avec les patients ou les soignants de la gravité potentielle des coups de chaleur, des situations dans lesquelles ils peuvent survenir et des mesures à prendre en cas de signes ou de symptômes. exposition à des températures excessives et à un effort physique intense, en fonction de l'état du patient. Les prescripteurs doivent porter l'attention et les soins des patients pédiatriques. de signes ou de symptômes de déshydratation, d'oligohydrose ou de températures corporelles élevées, pensez à « l'interruption de Zonegran.
Zonegran ne doit pas être utilisé en association chez les patients pédiatriques avec d'autres médicaments prédisposant les patients aux affections liées à la chaleur ; ceux-ci comprennent les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique et les médicaments ayant une activité anticholinergique.
Poids
La perte de poids, entraînant une détérioration de l'état général et l'absence de prise d'antiépileptiques, a été associée à une issue fatale (voir rubrique 4.8). Zonegran n'est pas recommandé chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance pondérale (définition conforme aux catégories de l'OMS pour l'IMC ajusté en fonction de l'âge) ou un manque d'appétit.
L'incidence de la perte de poids est constante dans toutes les tranches d'âge (voir rubrique 4.8). Cependant, étant donné la gravité potentielle de la perte de poids chez les enfants, une surveillance du poids est nécessaire dans cette population. Envisager l'administration de compléments alimentaires ou " une augmentation de la prise alimentaire si le poids du patient n'augmente pas de manière congruente avec les courbes de croissance, sinon Zonegran doit être arrêté.
Il existe des données limitées provenant d'études cliniques chez des patients dont le poids corporel est inférieur à 20 kg. Par conséquent, les enfants à partir de 6 ans avec un poids corporel inférieur à 20 kg doivent être traités avec prudence. L'effet à long terme de la perte de poids sur la croissance et le développement de la population pédiatrique est inconnu.
Acidose métabolique
Le risque d'acidose métabolique induite par le zonisamide semble être plus fréquent et plus sévère chez les patients pédiatriques et adolescents. Une évaluation et une surveillance appropriées des taux sériques de bicarbonate dans cette population sont nécessaires (voir rubrique 4.4 - Acidose métabolique pour une mise en garde complète ; voir rubrique 4.8 pour l'incidence des faibles taux de bicarbonate). Inconnu. « effet à long terme de faibles taux de bicarbonate sur la croissance et développement.
Zonegran ne doit pas être utilisé en association chez les patients pédiatriques avec d'autres inhibiteurs de l'anhydrase carbonique tels que le topiramate et l'acétazolamide (voir rubrique 4.5).
Calculs rénaux
Des calculs sont survenus chez des patients pédiatriques (voir rubrique 4.4 Calculs rénaux pour une mise en garde complète).Certains patients, en particulier ceux ayant une prédisposition à la néphrolithiase, peuvent présenter un risque accru de calculs rénaux et de signes et symptômes associés tels que coliques néphrétiques, douleurs rénales ou du flanc douleur. La néphrolithiase peut provoquer des lésions rénales chroniques. Les facteurs de risque de néphrolithiase comprennent la formation de calculs antérieurs, des antécédents familiaux de néphrolithiase et une hypercalciurie. Aucun de ces facteurs de risque ne peut être un prédicteur fiable de l'apparition de calculs pendant le traitement par le zonisamide.
Une augmentation de l'apport hydrique et de l'excrétion urinaire peut aider à réduire le risque de calculs, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque prédisposant.Une échographie rénale doit être réalisée à la discrétion du médecin. Si des calculs rénaux sont détectés, arrêtez le traitement par Zonegran.
Dysfonctionnement hépatique
Des niveaux élevés de paramètres hépatobiliaires tels que l'alanine aminotransférase (ALT), l'aspartate amino transférase (AST), la gamma-glutamyltransférase (GGT) et la bilirubine ont été observés chez les patients pédiatriques et adolescents, sans tendance cohérente dans les observations de valeurs supérieures à la limite supérieure. limite de la normale. . Cependant, si un événement hépatique est suspecté, évaluez la fonction hépatique et envisagez d'arrêter Zonegran.
Cognition
Des troubles cognitifs chez les patients épileptiques ont été associés à la maladie sous-jacente et/ou à l'administration de traitements antiépileptiques. Dans une étude contrôlée par placebo de l'administration de zonisamide à des patients pédiatriques et adolescents, la proportion de patients présentant des troubles cognitifs était numériquement plus élevée dans le groupe zonisamide par rapport au groupe placebo.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effet de Zonegran sur les enzymes du cytochrome P450
Des études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains ont montré une pharmacocinétique nulle ou médiocre (pharmacocinétique d'autres médicaments via des mécanismes médiés par le cytochrome P450, comme démontré in vivo pour la carbamazépine, la phénytoïne, l'éthinylestradiol et la désipramine.
Potentiel pour Zonegran d'affecter d'autres médicaments
Médicaments antiépileptiques
Chez les patients épileptiques, l'administration au régime permanent de Zonegran n'a pas produit d'effets pharmacocinétiques cliniquement pertinents sur la carbamazépine, la lamotrigine, la phénytoïne ou le valproate de sodium.
Contraceptifs oraux
Dans les études cliniques chez des sujets sains, l'administration à l'état d'équilibre de Zonegran n'a pas affecté les concentrations sériques d'éthinylestradiol ou de noréthistérone dans un contraceptif oral combiné.
Inhibiteurs de l'anhydrase carbonique
Zonegran doit être utilisé avec prudence chez les patients adultes recevant un traitement concomitant par des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique, tels que le topiramate et l'acétazolamide, car les données sont insuffisantes pour exclure une éventuelle interaction pharmacodynamique (voir rubrique 4.4).
Zonegran ne doit pas être utilisé en association chez les patients pédiatriques avec d'autres inhibiteurs de l'anhydrase carbonique tels que le topiramate et l'acétazolamide (voir rubrique 4.4 Population pédiatrique).
Substrats de P-gp
Une étude in vitro démontre que le zonisamide est un faible inhibiteur de la P-gp (MDR1) avec un CI50 de 267 μmol/l et qu'il existe un potentiel théorique pour le zonisamide d'affecter la pharmacocinétique des substances qui sont des substrats de la P-gp. La prudence est recommandée lors de l'instauration ou de l'arrêt du traitement par le zonisamide ou lors de la modification de la dose de zonisamide chez les patients prenant également des médicaments substrats de la P-gp (par exemple, digoxine, quinidine).
Interactions médicamenteuses potentielles affectant Zonegran
Dans les études cliniques, l'administration concomitante de lamotrigine n'a eu aucun effet évident sur la pharmacocinétique du zonisamide. L'association de Zonegran avec d'autres médicaments qui présentent déjà un risque de lithiase urinaire peut potentialiser ce risque, par conséquent l'administration concomitante de tels médicaments doit être évitée.
Le zonisamide est métabolisé en partie par le CYP3A4 (clivage réducteur) et également par la N-acétyl-transférase et la conjugaison avec l'acide glucuronique ; par conséquent, les substances qui peuvent induire ou inhiber ces enzymes peuvent affecter la pharmacocinétique du zonisamide :
Induction enzymatique : l'exposition au zonisamide est plus faible chez les patients épileptiques recevant des agents inducteurs du CYP3A4, tels que la phénytoïne, la carbamazépine et le phénobarbital. Il est peu probable que ces effets soient cliniquement significatifs si Zonegran est ajouté à un traitement existant ; cependant, des variations des concentrations de zonisamide si, de façon concomitante, antiépileptiques ou d'autres médicaments inducteurs du CYP3A4 sont arrêtés ou introduits, ou leur posologie est ajustée ; dans ce cas, un ajustement de la dose de Zonegran peut être nécessaire. La rifampicine est un inducteur puissant du CYP3A4. Si une co-administration est nécessaire, le patient doit être étroitement surveillés et la dose de Zonegran et des autres substrats du CYP3A4 ajustée au besoin.
• Inhibition du CYP3A4 : Sur la base des données cliniques, il apparaît que les inhibiteurs connus du CYP3A4, spécifiques et non spécifiques, n'ont aucun effet cliniquement pertinent sur les paramètres d'exposition pharmacocinétique du zonisamide. L'administration à l'état d'équilibre de kétoconazole (400 mg/jour) ou de cimétidine (1200 mg/jour) n'a eu aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique d'une dose unique de zonisamide administrée à des sujets sains. Par conséquent, aucune modification de la dose de Zonegran ne devrait être requise en cas de co-administration avec des inhibiteurs connus du CYP3A4.
Population pédiatrique
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
04.6 Grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Zonegran et pendant un mois après son arrêt.
Grossesse
Il n'existe pas de données adéquates concernant l'utilisation du zonisamide chez la femme enceinte. Des études chez l'animal ont montré une toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l'homme est inconnu.
Zonegran ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que cela ne soit absolument nécessaire, de l'avis du médecin, et uniquement si le bénéfice potentiel est censé justifier le risque pour le fœtus. La nécessité d'un traitement antiépileptique doit être envisagée chez les patientes qui envisagent une grossesse. Si Zonegran est prescrit, une surveillance attentive est recommandée.
Des conseils spécialisés doivent être donnés aux femmes susceptibles de devenir enceintes afin d'envisager le traitement optimal pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent recevoir des conseils d'un spécialiste concernant les effets possibles de Zonegran sur le fœtus et les risques par rapport aux bénéfices doivent être discutés avec la patiente avant de commencer le traitement. Le risque de malformations congénitales était multiplié par 2 à 3 chez les enfants de mères traitées par antiépileptiques. Les plus fréquemment rapportés sont la fente labiale, les malformations cardiovasculaires et les anomalies du tube neural. La polythérapie avec des médicaments antiépileptiques peut être associée à un risque plus élevé de malformations congénitales que la monothérapie.
Le traitement antiépileptique ne doit pas être arrêté brutalement, car cela pourrait entraîner une récidive des crises, ce qui pourrait avoir des conséquences graves pour la mère et le bébé.
L'heure du repas
Le zonisamide est excrété dans le lait maternel; la concentration dans le lait maternel est similaire à celle dans le plasma maternel. Une décision doit être prise d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre/de s'abstenir du traitement par Zonegran.En raison de la longue durée de rétention du zonisamide dans le corps, l'allaitement ne doit pas être repris avant un mois après la fin du traitement par Zonegran.
La fertilité
Il n'y a pas de données cliniques disponibles sur les effets du zonisamide sur la fertilité humaine Des études chez l'animal ont montré des modifications des paramètres de fertilité (voir rubrique 5.3).
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune étude sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée.Cependant, comme certains patients peuvent ressentir de la somnolence ou des difficultés de concentration, en particulier au cours de la première phase de traitement ou après une augmentation de la dose, les patients doivent être informés de la nécessité de faire preuve de prudence. lors d'activités nécessitant un degré élevé de vigilance, par exemple la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.
04.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Zonegran a été administré à plus de 1 200 patients dans le cadre d'essais cliniques, dont plus de 400 ont pris Zonegran pendant au moins 1 an. De plus, il existe une vaste expérience post-commercialisation avec le zonisamide au Japon depuis 1989 et aux États-Unis depuis 2000.
Il convient de noter que Zonegran est un dérivé du benzisoxazole, qui contient un groupe sulfonamide. Les effets indésirables graves d'origine immunitaire associés aux médicaments contenant un groupe sulfamide comprennent des éruptions cutanées, des réactions allergiques et des anomalies hématologiques majeures, y compris l'anémie aplasique, qui peuvent très rarement être fatales (voir rubrique 4.4).
Les effets indésirables les plus fréquents dans les études contrôlées sur le traitement d'appoint étaient la somnolence, les étourdissements et l'anorexie. Les effets indésirables les plus fréquemment observés dans un essai clinique randomisé et contrôlé en monothérapie comparant le zonisamide à la carbamazépine à libération prolongée étaient une diminution des taux de bicarbonate, une diminution de l'appétit et une perte de poids.
17 mEq/l et plus de 5 mEq/l) était de 3,8%. L'incidence d'une perte de poids marquée de 20 % ou plus était de 0,7 %.
Liste tabulaire des effets indésirables
Les effets indésirables associés à Zonegran, obtenus à partir des études cliniques et de la surveillance post-commercialisation, sont résumés dans les tableaux ci-dessous. La fréquence est rapportée selon le schéma suivant :
très fréquent ≥1 / 10
commun ≥1 / 100,
peu fréquent ≥1 / 1 000,
rare ≥1 / 10 000,
très rare
fréquence indéterminée ne peut être estimée à partir des données disponibles
Tableau 4 Effets indésirables associés à Zonegran, obtenus à partir d'études de thérapie clinique surveillance supplémentaire et post-commercialisation
De plus, il y a eu des cas isolés de mort subite inexpliquée chez des patients épileptiques (SUDEP) prenant Zonegran.
Tableau 5 Effets indésirables dans une étude clinique randomisée et contrôlée en monothérapie, qui a comparé le zonisamide à la carbamazépine à libération prolongée
MedDRA version 13.1
Informations complémentaires sur les populations particulières
personnes agées
Une "analyse regroupée des données de sécurité sur 95 sujets âgés a montré un taux de signalement relativement plus élevé d'œdème périphérique et de prurit que dans la population adulte".
L'examen des données post-commercialisation indique que, par rapport à la population générale, les patients âgés de 65 ans et plus signalent plus fréquemment les événements suivants : syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (DIHS) .
Population pédiatrique
Le profil des événements indésirables du zonisamide chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans dans les essais cliniques contrôlés versus placebo était cohérent avec celui des adultes Parmi 465 sujets dans la base de données de sécurité pédiatrique (y compris 67 autres sujets issus de l'extension de l'étude clinique contrôlée). , il y a eu 7 décès (1,5% ; 14,6 / 1000 personnes-années) : 2 cas d'état de mal épileptique, dont un en corrélation avec une perte de poids sévère (10% en 3 mois) chez un sujet en insuffisance pondérale, et un échec ultérieur à la prise de traitement médicamenteux ; 1 cas de traumatisme crânien/hématome, et 4 décès chez des sujets ayant des déficits neurologiques fonctionnels antérieurs, pour diverses causes (2 cas de sepsis induits par pneumonie/défaillance d'organe, 1 SUDEP et 1 traumatisme crânien) Soit au total 70,4 % de patients pédiatriques qui ont reçu du ZNS dans l'étude contrôlée, ou son extension en ouvert, ont eu au moins une mesure de bicarbonate en cours de traitement de moins de 22 mmol/L. La persistance de faibles niveaux de bicarbonate était également longue (médiane de 188 jours).
Une « analyse groupée des données de sécurité sur 420 sujets pédiatriques (183 sujets âgés de 6 à 11 ans et 237 sujets âgés de 12 à 16 ans, avec une durée moyenne d'exposition d'environ 12 mois), a montré un taux de déclaration relativement plus élevé de pneumonie, déshydratation, diminution de la transpiration, anomalies des tests de la fonction hépatique, otite moyenne, pharyngite, sinusite et infection des voies respiratoires supérieures, toux, épistaxis et rhinite, douleurs abdominales, vomissements, éruption cutanée, eczéma et fièvre, par rapport à la population adulte (en particulier chez les sujets de moins de 12 ans), ainsi qu'une faible incidence d'amnésie, d'augmentation de la créatinine, d'adénopathies et de thrombocytopénie. L'incidence de perte de poids de 10 % ou plus était de 10,7 % (voir rubrique 4.4). Dans certains cas de perte de poids, il y avait un retard dans la transition vers la prochaine étape de Tanner et dans la maturation osseuse.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après l'autorisation du médicament est importante car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament.Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration.
04.9 Surdosage
Des cas de surdosage accidentel et intentionnel ont été rapportés chez des patients adultes et pédiatriques. Dans certains cas, le surdosage était asymptomatique, en particulier lorsque des vomissements ou un lavage gastrique étaient opportuns. Dans d'autres cas, le surdosage a été suivi de symptômes tels que somnolence, nausées, gastrite, nystagmus, myoclonies, coma, bradycardie, diminution de la fonction rénale, hypotension et dépression respiratoire. Une concentration plasmatique très élevée de 100,1 mcg/ml de zonisamide a été enregistrée environ 31 heures après qu'un patient a pris Zonegran et clonazépam ; le patient est entré dans le coma et a présenté une dépression respiratoire, mais a repris connaissance cinq jours plus tard et n'a eu aucune séquelle.
Traitement
Il n'y a pas d'antidote spécifique disponible pour le surdosage de Zonegran. En cas de surdosage récent suspecté, une vidange gastrique par lavage gastrique ou induction de vomissements peut être indiquée, avec les précautions habituelles pour protéger les voies respiratoires. Des soins de soutien généraux sont indiqués, y compris une surveillance fréquente des fonctions vitales et une observation attentive. Le zonisamide a une longue demi-vie d'élimination, de sorte que ses effets peuvent persister dans le temps. Bien qu'il n'ait pas été formellement étudié pour le traitement du surdosage, l'"hémodialyse réduite concentrations plasmatiques de zonisamide chez un patient présentant une insuffisance rénale et peut être considéré comme un traitement en cas de surdosage si cela est cliniquement indiqué.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiépileptiques, autres antiépileptiques, code ATC : N03AX15
Le zonisamide est un dérivé du benzisoxazole. C'est un médicament antiépileptique à faible activité anhydrase carbonique in vitro. Il n'a aucun lien chimique avec d'autres agents antiépileptiques.
Mécanisme d'action
Le mécanisme d'action du zonisamide n'est pas entièrement élucidé, mais il semble agir sur les canaux sodiques et calciques voltage-dépendants, entravant ainsi le déclenchement neuronal synchronisé, réduisant la propagation des décharges épileptiques et entravant l'activité épileptique ultérieure.Le zonisamide a également un effet modulateur sur Inhibition neuronale médiée par le GABA.
Effets pharmacodynamiques
L'activité anticonvulsivante du zonisamide a été évaluée dans plusieurs modèles, chez plusieurs espèces présentant des crises induites ou spontanées, et le zonisamide semble agir comme un antiépileptique à large spectre dans ces modèles.Le zonisamide prévient les crises d'électrochocs maximales et limite la propagation des crises, y compris la propagation des crises du cortex aux structures sous-corticales et supprime l'activité du foyer épileptogène. Contrairement à la phénytoïne et à la carbamazépine, cependant, le zonisamide agit de préférence sur les crises provenant du cortex.
Efficacité et sécurité cliniques
Monothérapie dans les crises partielles, avec ou sans généralisation secondaire
L'efficacité du zonisamide en monothérapie a été établie dans une comparaison de non-infériorité, en double aveugle, en groupes parallèles avec la carbamazépine à libération prolongée (RP) chez 583 sujets adultes présentant des crises partielles nouvellement diagnostiquées, avec ou sans crises toniques, clones secondaires généralisés. ont été randomisés pour recevoir un traitement par carbamazépine et zonisamide, pour une durée allant jusqu'à 24 mois, en fonction de la réponse. Les sujets ont été titrés à la dose cible initiale de 600 mg de carbamazépine ou de 300 mg de zonisamide. Les sujets présentant une crise convulsive ont été titrés à la dose cible suivante , c'est-à-dire 800 mg de carbamazépine ou 400 mg de zonisamide. Les sujets présentant une « nouvelle crise convulsive ont été titrés jusqu'à la dose cible maximale de 1 200 mg de carbamazépine ou 500 mg de zonisamide. Les sujets sans crise pendant 26 semaines au niveau de dose cible ont continué à cette dose pendant 26 semaines supplémentaires.
Les principaux résultats de cette étude sont présentés dans le tableau ci-dessous :
Tableau 6 Résultats d'efficacité de l'étude en monothérapie 310
PP = Population par protocole ; ITT = Population en intention de traiter
* Critère d'évaluation principal
Thérapie d'appoint dans le traitement des crises partielles, avec ou sans généralisation secondaire, chez l'adulte
Chez l'adulte, l'efficacité a été démontrée avec Zonegran dans 4 études en double aveugle contrôlées versus placebo d'une durée allant jusqu'à 24 semaines, administrées une ou deux fois par jour.Ces études démontrent que la réduction médiane de la fréquence des crises partielles est liée à la dose de Zonegran, avec efficacité soutenue à des doses de 300 à 500 mg par jour.
Population pédiatrique
Thérapie d'appoint dans le traitement des crises partielles, avec ou sans généralisation secondaire, chez les patients adolescents et pédiatriques (à partir de 6 ans)
Chez les patients pédiatriques (à partir de 6 ans), l'efficacité du zonisamide a été démontrée dans une étude de 24 semaines, en double aveugle, contrôlée par placebo qui a inclus 207 sujets. Une période de dose stable d'une semaine a été observée chez 50 % des sujets traités par le zonisamide et 31 % des sujets traités par placebo.
Les problèmes de sécurité spécifiques qui ont émergé dans les études pédiatriques étaient : une diminution de l'appétit et une perte de poids, des niveaux de bicarbonate réduits, un risque accru de calculs rénaux et de déshydratation. Tous ces effets, et plus particulièrement la perte de poids, peuvent avoir des implications pathologiques pour la croissance et l'organisme. développement, et peut entraîner une détérioration générale des conditions de santé Dans l'ensemble, les données à long terme sur la croissance et le développement sont limitées.
05.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Le zonisamide est presque complètement absorbé après administration orale, atteignant généralement les concentrations sériques ou plasmatiques maximales dans les 2 à 5 heures suivant l'administration. Le métabolisme de premier passage est considéré comme négligeable. La biodisponibilité absolue est estimée à environ 100 %. La biodisponibilité orale n'est pas affectée par la nourriture, bien que les concentrations plasmatiques et sériques maximales puissent être retardées.
Les valeurs d'ASC et de Cmax du zonisamide ont augmenté de manière presque linéaire après une dose unique, sur la plage de doses de 100 à 800 mg, et après plusieurs doses sur la plage de doses de 100 à 400 mg une fois par jour. L'augmentation à l'état d'équilibre était légèrement supérieure à celle attendue en fonction de la dose, peut-être en raison de la liaison saturable du zonisamide aux érythrocytes. L'état d'équilibre a été atteint en 13 jours. Une accumulation légèrement supérieure à celle attendue se produit par rapport à une administration unique. .
Distribution
Le zonisamide est lié à 40-50% aux protéines plasmatiques humaines alors que les études in vitro ont montré que la présence de divers médicaments antiépileptiques (tels que la phénytoïne, le phénobarbital, la carbamazépine et le valproate de sodium) n'a aucune influence sur cela. Le volume apparent de distribution est d'environ 1,1 à 1,7 L/kg chez l'adulte, ce qui indique que le zonisamide est largement distribué dans les tissus. Le rapport érythrocytes/plasma est d'environ 15 à de faibles concentrations et d'environ 3 à des concentrations plus élevées.
Biotransformation
Le zonisamide est principalement métabolisé par clivage réducteur du cycle benzisoxazole du médicament parent par le CYP3A4 pour former le 2-sulfamoylacétylphénol (SMAP) et également par N-acétylation. Le médicament parent et le SMAP peuvent également être glucuronidés.
les métabolites, qui n'ont pas été détectés dans le plasma, n'ont pas d'activité anticonvulsivante. Il n'y a aucune preuve que le zonisamide induit son propre métabolisme.
Élimination
La clairance apparente du zonisamide à l'état d'équilibre après administration orale est d'environ 0,70 l/h et la demi-vie d'élimination terminale est d'environ 60 heures, en l'absence d'inducteurs du CYP3A4. La demi-vie d'élimination est indépendante de la dose et n'est pas affectée par administration. La fluctuation des concentrations sériques ou plasmatiques sur un intervalle de dose est faible (
Linéarité / Non-linéarité
L'exposition au zonisamide augmente avec le temps jusqu'à ce que l'état d'équilibre soit atteint en environ 8 semaines. En comparant le même niveau de dose, les sujets de poids corporel plus élevé semblent avoir des concentrations sériques à l'état d'équilibre plus faibles, mais cet effet semble être relativement modeste. Âge (≥ 12 ans) et le sexe, après ajustement pour les effets du poids corporel, n'ont aucun effet apparent sur l'exposition au zonisamide chez les patients épileptiques pendant le dosage à l'état d'équilibre. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les antiépileptiques, y compris les inducteurs du CYP3A4.
Relation pharmacocinétique / pharmacodynamique
Le zonisamide réduit la fréquence moyenne des crises sur 28 jours, et cette réduction est proportionnelle (log-linéaire) à la concentration moyenne de zonisamide.
Groupes de patients spéciaux
Chez les personnes atteintes d'insuffisance rénale, la clairance rénale de doses uniques de zonisamide était positivement corrélée avec la clairance de la créatinine. L'ASC plasmatique du zonisamide a augmenté de 35 % chez les sujets présentant une clairance de la créatinine.
Patients atteints d'insuffisance hépatique : La pharmacocinétique du zonisamide chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'a pas été suffisamment étudiée.
Personnes agées: Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique n'a été observée entre les sujets jeunes (âgés de 21 à 40 ans) et âgés (de 65 à 75 ans).
Enfants et adolescents (5-18 ans) : Des données limitées indiquent que la pharmacocinétique chez les enfants et les adolescents à des doses à l'état d'équilibre de 1, 7 ou 12 mg/kg par jour en doses fractionnées est similaire à celle observée chez les adultes après ajustement en fonction du poids corporel.
05.3 Données de sécurité précliniques
Les résultats non observés dans les études cliniques, mais observés chez le chien à des niveaux d'exposition similaires à l'utilisation clinique, étaient des modifications hépatiques (hypertrophie, coloration brun foncé, légère augmentation du volume des hépatocytes avec corps lamellaires concentriques dans le cytoplasme et vacuolisation cytoplasmique) associées à une augmentation du métabolisme .
Le zonisamide n'était pas génotoxique et n'a pas de potentiel cancérigène.
Le zonisamide a causé des anomalies du développement chez la souris, le rat et le chien et a été embryolétal chez le singe lorsqu'il a été administré pendant la période d'organogenèse à la dose de zonisamide et à des taux plasmatiques maternels similaires ou inférieurs aux taux thérapeutiques chez l'homme.
Dans une étude de toxicité à doses répétées chez de jeunes rats, avec des niveaux d'exposition similaires à ceux observés chez les patients pédiatriques à la dose maximale recommandée, des réductions de poids et des modifications des paramètres histopathologiques et cliniques du rein ont été observées, ainsi que des troubles du comportement. Les altérations des paramètres histopathologiques et cliniques affectant les reins ont été considérées comme corrélées à l'inhibition de l'anhydrase carbonique par le zonisanide. Les effets à cette dose étaient réversibles pendant la période de récupération. A des doses plus élevées (2 à 3 fois l'exposition systémique, par rapport à l'exposition thérapeutique), les effets sur l'histopathologie rénale étaient plus sévères et partiellement réversibles.La plupart des effets indésirables observés chez les rats juvéniles étaient similaires à ceux trouvés dans les études. toxicité pour le zonisamide chez les rats adultes, cependant la genèse des gouttelettes hyalines dans les tubules rénaux et l'hyperplasie transactionnelle n'ont été observées que dans l'étude sur les rats juvéniles. À cette dose plus élevée. Les rats juvéniles présentaient une diminution des paramètres relatifs. croissance, apprentissage et développement Ces effets étaient vraisemblablement liés à la perte de poids et aux puissants effets pharmacologiques du zonisamide à la dose maximale tolérée.
Chez le rat, des réductions du nombre de corps jaunes et de sites d'implantation ont été observées à des niveaux d'exposition équivalents à la dose thérapeutique maximale chez l'homme ; des cycles oestrus irréguliers et une réduction du nombre de fœtus vivants ont été observés avec des niveaux d'exposition trois fois plus élevés.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Contenu des gélules
La cellulose microcristalline
Huile végétale hydrogénée
Laurylsulfate de sodium
Coquille de capsule
Gelée
Dioxyde de titane (E171)
Gomme laque
Propylène glycol
L'hydroxyde de potassium
Oxyde de fer noir (E172)
06.2 Incompatibilité
Non pertinent.
06.3 Durée de validité
3 années.
06.4 Précautions particulières de conservation
Ne pas conserver au dessus de 30°C.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
Plaquettes thermoformées PVC / PVDC / aluminium, boîtes de 14, 28, 56 et 84 gélules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Les médicaments non utilisés et les déchets dérivés de ce médicament doivent être éliminés conformément aux réglementations locales.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Eisai limitée
Centre européen de connaissances
Voie des moustiques
Hatfield
Hertfordshire AL10 9SN Royaume-Uni
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
UE/1/04/307/001
UE/1/04/307/005
UE/1/04/307/002
UE/1/04/307/013
036959017
036959029
036959056
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 10/03/2005
Date du dernier renouvellement : 10/03/2010
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
D.CCE Décembre 2014
