Ingrédients actifs : Estradiol
Vagifem 25 microgrammes, comprimé vaginal pelliculé
Les notices de Vagifem sont disponibles pour les tailles d'emballage :- Vagifem 25 microgrammes, comprimé vaginal pelliculé
- Vagifem 10 microgrammes comprimés vaginaux
Indications Pourquoi Vagifem est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
VAGIFEM appartient à un groupe de médicaments appelés œstrogènes.
Il est utilisé pour le traitement de la vaginite atrophique par carence en œstrogènes.
L'expérience chez les femmes de plus de 65 ans est limitée.
Contre-indications Quand Vagifem ne doit pas être utilisé
Ne pas utiliser "Vagifem":
- si vous avez, avez eu ou êtes soupçonné d'avoir un cancer du sein
- si vous avez eu ou êtes suspecté d'avoir une tumeur maligne dont la croissance est sensible aux œstrogènes, par exemple dans l'endomètre (muqueuse de l'utérus)
- si vous avez ou avez été traité dans le passé pour des caillots sanguins dans les artères ou les veines des jambes, ou dans les poumons ou d'autres parties du corps (embolie)
- si vous souffrez d'angine de poitrine (douleur thoracique sévère) ou si vous avez eu un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral
- si vous souffrez de porphyrie (maladie métabolique héréditaire due à une altération du métabolisme des pigments sanguins)
- si vous êtes hypersensible aux substances actives ou à l'un des excipients.
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Vagifem
Si vous présentez l'une des affections suivantes, veuillez en informer votre médecin avant de commencer le traitement par « Vagifem':
- si 12 mois ne se sont pas encore écoulés depuis le dernier cycle menstruel
- si vous avez ou avez eu une maladie hépatique grave dans le passé
- si vous avez des règles irrégulières ou des saignements vaginaux récents
- si vous avez ou avez eu une "hyperplasie de l'endomètre" (épaississement de la muqueuse de l'utérus)
- si vous avez l'un des problèmes héréditaires rares suivants : intolérance au galactose, déficit en lactase, syndrome de malabsorption du glucose/galactose.
Faites particulièrement attention lorsque vous utilisez "Vagifem":
Avant de commencer un THS, votre médecin vous posera des questions sur vos antécédents médicaux personnels et familiaux. Votre médecin peut avoir un bilan mammaire et/ou pelvien (bas-ventre) et un examen gynécologique pour vous.
Une fois que le THS a commencé, des examens médicaux réguliers (au moins une fois par an) seront toujours effectués pour évaluer avec précision les risques et les avantages de la poursuite du traitement.
- Passez un dépistage par mammographie et cytologie vaginale (test PAP) à intervalles réguliers.
- Vérifiez régulièrement tout changement dans les seins tels que de petites dépressions dans la peau, des changements dans le mamelon ou tout durcissement visible ou perceptible.
Certaines conditions peuvent s'aggraver pendant le THS. Donc, si vous avez, avez eu dans le passé ou êtes à risque de l'une des conditions suivantes, votre médecin peut demander des contrôles plus fréquents :
- fibromes utérins ou endométriose (présence de muqueuse utérine à des endroits anormaux) "
- formation de caillots sanguins dans les jambes ou les poumons (voir rubrique "Caillots sanguins")
- membre de la famille au premier degré qui a ou a eu un cancer du sein ou une tumeur dont la croissance est sensible aux œstrogènes (par exemple, cancer de l'utérus ou des ovaires)
- hypertension (pression artérielle élevée)
- troubles du foie
- Diabète
- calculs de la vésicule biliaire
- migraine ou maux de tête sévères
- lupus érythémateux disséminé (maladie auto-immune)
- épilepsie (maladie entraînant des convulsions)
- asthme
- otospongiose (maladie héréditaire de l'oreille moyenne)
- hypertriglycéridémie (augmentation des triglycérides sanguins)
- insuffisance cardiaque ou rénale.
Si vous remarquez un changement dans l'une des conditions ci-dessus et que vous prenez Vagifem, informez-en votre médecin.
En raison de l'administration topique de vagifem et des faibles concentrations d'estradiol qu'il contient, la rechute ou l'aggravation des affections ci-dessus, ainsi que l'apparition des affections mentionnées ci-dessus, sont moins probables que celles observées avec un traitement œstrogénique systémique.
Vous devez arrêter immédiatement le traitement par « Vagifem » et contacter votre médecin :
- si votre peau jaunit (jaunisse)
- si vous remarquez une augmentation significative de la pression artérielle
- si vous remarquez un mal de tête soudain et sévère (comme une migraine)
- en cas de grossesse.
Effets sur le système cardiovasculaire
Cardiopathie
Le THS n'est pas recommandé aux femmes qui souffrent ou ont récemment souffert d'une maladie cardiaque. Si vous avez eu une maladie cardiaque, informez votre médecin de la possibilité de commencer un THS. Le THS n'a aucun effet préventif sur les maladies cardiaques.
Des études avec un THS contenant des œstrogènes conjugués et de l'acétate de médroxyprogestérone comme progestatif ont montré une possible augmentation du risque de maladie cardiaque au cours de la première année de traitement. Pour les autres types de THS, le risque est susceptible d'être similaire, bien qu'il ne soit pas encore prouvé.
Informez immédiatement votre médecin si vous ressentez une douleur thoracique qui s'étend à votre bras ou à votre cou et arrêtez de prendre le médicament jusqu'à ce que votre médecin vous autorise à continuer.Cette douleur pourrait être un symptôme d'une maladie cardiaque.
Accident vasculaire cérébral
Des recherches récentes suggèrent une légère augmentation du risque d'AVC lié à l'utilisation d'un THS. D'autres facteurs peuvent augmenter le risque d'AVC :
- âge
- hypertension artérielle
- fumée
- consommation excessive d'alcool
- rythme cardiaque irrégulier.
Informez votre médecin si vous présentez l'un des facteurs ci-dessus ou si vous avez déjà eu un accident vasculaire cérébral pour envisager de commencer un THS..
Données en comparaison
Pour les femmes qui ne sont pas utilisatrices de THS, environ 3 cas d'AVC pour 1 000 femmes âgées de 50 à 59 ans et environ 11 pour 1 000 femmes âgées de 60 à 69 ans ont été estimés sur 5 ans.
Pour les femmes qui utilisent un THS, il y a 4 AVC pour 1 000 femmes âgées de 50 à 59 ans et 15 pour 1 000 femmes âgées de 60 à 69 ans.
Informez immédiatement votre médecin si vous développez des maux de tête de type migraine inexpliqués avec ou sans troubles visuels, et arrêtez de prendre le médicament jusqu'à ce que votre médecin vous autorise à continuer.
Un mal de tête semblable à une migraine pourrait être un symptôme précoce d'un accident vasculaire cérébral.
Thrombus
Le THS peut augmenter le risque de formation de caillots sanguins dans les veines (également appelés thrombose veineuse profonde ou TVP), en particulier au cours de la première année de traitement.Ces caillots sanguins ne sont pas dangereux la plupart du temps, mais s'ils se rompent. Voyage vers les poumons, ils peuvent provoquer des douleurs thoraciques, des difficultés respiratoires, un collapsus et même la mort. Cette condition est appelée embolie pulmonaire ou EP.
La thrombose veineuse profonde et l'embolie pulmonaire sont des exemples d'une maladie connue sous le nom de thromboembolie veineuse ou TEV.
Vous êtes à risque de formation de thrombus si :
- si vous êtes obèse
- si vous avez eu des caillots de sang dans le passé
- si le membre de votre famille au premier degré a eu des caillots sanguins dans le passé
- si vous avez fait une ou plusieurs fausses couches
- si vous avez des problèmes de coagulation nécessitant un traitement par anticoagulants (médicaments de type warfarine)
- si vous devez être immobilisé pendant une longue période en raison d'une intervention chirurgicale majeure, d'un traumatisme ou d'une maladie
- si vous souffrez d'une maladie rare telle que le lupus érythémateux disséminé (LED).
Informez votre médecin si vous avez l'une des conditions énumérées ci-dessus pour envisager de commencer un THS.
Données en comparaison
Pour les femmes non utilisatrices de THS, environ 3 cas de TEV pour 1 000 femmes âgées de 50 à 59 ans et environ 8 pour 1 000 femmes âgées de 60 à 69 ans ont été estimés sur 5 ans.
Pour les femmes qui utilisent un THS, les cas de TEV deviennent 7 pour 1 000 femmes âgées de 50 à 59 ans et 17 cas de TEV pour 1 000 femmes âgées de 60 à 69 ans.
Informez immédiatement votre médecin si vous présentez un œdème douloureux des membres inférieurs (jambes enflées), une douleur thoracique soudaine ou une difficulté à respirer, et arrêtez de prendre le médicament jusqu'à ce que votre médecin vous autorise à continuer.Ces problèmes peuvent être des symptômes d'une thromboembolie.
Informez votre médecin si vous devez subir une intervention chirurgicale.
Le THS sera arrêté 4 à 6 semaines avant l'intervention chirurgicale pour réduire le risque de caillot sanguin.Votre médecin vous conseillera sur la reprise du THS.
Effets sur le risque de cancer
Cancer du sein
Les femmes qui ont ou ont eu un cancer du sein ne devraient pas prendre de THS.
La prise d'un THS augmente légèrement le risque de cancer du sein ainsi que l'apparition tardive de la ménopause.
Le risque pour une femme ménopausée qui prend un THS à base d'œstrogènes seuls depuis 5 ans est équivalent à celui d'une femme du même âge qui a encore ses règles à ce moment-là et qui ne prend pas de THS. Le risque pour une femme prenant un THS combiné œstrogène/progestatif est plus élevé que pour les femmes prenant un œstrogène seul (mais l'association œstrogène-progestatif présente des bénéfices pour l'endomètre, voir rubrique « Cancer de l'endomètre »).
Pour tous les THS, le risque supplémentaire de cancer du sein devient évident quelques années après le début du traitement et augmente avec la durée d'utilisation, mais revient à la valeur initiale environ 5 ans après l'arrêt du traitement.
Le risque de cancer du sein augmente également :
- si vous avez un parent au 1er degré (mère, sœur ou grand-mère) qui a eu un cancer du sein
- si vous êtes obèse.
Données en comparaison
Parmi les femmes dans la cinquantaine qui n'utilisent pas de THS, environ 32 cancers du sein sont diagnostiqués pour 1 000 femmes jusqu'à l'âge de 65 ans. Parmi les femmes qui commencent un THS à base d'œstrogènes seuls à l'âge de 50 ans et le prennent pendant 5 ans, il y aura 33 à 34 femmes pour 1 000 diagnostiquées avec un cancer du sein (1-2 cas supplémentaires).
Si la prise est poursuivie pendant 10 ans, les cancers du sein diagnostiqués deviennent 37 pour 1 000 femmes (5 cas supplémentaires).
Pour les femmes qui commencent un THS combiné œstrogène-progestatif à l'âge de 50 ans et le prennent pendant 5 ans, il y aura 38 cancers du sein diagnostiqués pour 1 000 femmes (6 cas supplémentaires).
Si la prise est poursuivie pendant 10 ans, les cancers du sein diagnostiqués deviennent 51 pour 1 000 femmes (19 cas supplémentaires).
Consultez votre médecin dès que possible si vous ressentez des modifications mammaires telles que de petites dépressions de la peau, des modifications du mamelon ou tout durcissement visible ou perceptible.
Cancer de l'endomètre (cancer de la muqueuse de l'utérus)
Prendre un THS à base d'œstrogènes seuls pendant une longue période peut augmenter votre risque de cancer de l'endomètre.
La prise d'un progestatif en plus de l'œstrogène réduit le risque supplémentaire.
La dose d'estradiol contenue dans Vagifem est faible et le traitement est local. Une absorption systémique modeste peut survenir chez certains patients.
Si l'utérus est toujours présent, votre médecin déterminera s'il est nécessaire de prescrire un progestatif associé aux œstrogènes ou un THS combiné œstrogène-progestatif.
Si l'utérus a été retiré (avec hystérectomie), votre médecin discutera avec vous de l'opportunité de ne prendre que l'œstrogène sans le progestatif associé.
Si l'utérus a été partiellement retiré en raison de l'endométriose, tous les restes endométriaux restants peuvent être à risque. Votre médecin discutera ensuite avec vous de l'opportunité de prendre un THS œstrogène-progestatif.
Données en comparaison
Parmi les femmes dont l'utérus n'a pas été traité par THS, environ 5 cas de cancer de l'endomètre sont diagnostiqués pour 1 000 femmes âgées de 50 à 65 ans.
Chez les femmes utilisant un THS à base d'œstrogènes seuls, le nombre augmente de 2 à 12 fois en fonction de la dose et de la durée du traitement.
L'ajout d'un progestatif à l'œstrogène HRT réduit considérablement le risque de cancer de l'endomètre.
L'apparition de saignements intermenstruels ou de spotting (petits écoulements intermenstruels) surtout lors des premières cures de traitement ne doit pas vous inquiéter.
Consultez votre médecin si des saignements intermenstruels ou des spottings persistent après les premiers mois de traitement, apparaissent après quelques mois de traitement ou persistent après l'arrêt du traitement : ces symptômes peuvent indiquer un épaississement de l'endomètre.
Cancer des ovaires
Le cancer de l'ovaire (cancer des ovaires) est une maladie très rare mais grave. Le diagnostic est difficile car les symptômes clairs sont souvent absents.
Certaines études ont indiqué que la prise d'un THS à base d'œstrogènes seuls pendant plus de 5 ans augmente le risque de cancer de l'ovaire. On ne sait pas si d'autres types de THS peuvent augmenter le risque de manière similaire.
Démence
Le THS n'a aucun effet préventif sur la perte de mémoire. Une étude chez des femmes commençant un THS combiné œstrogène-progestatif après 65 ans a indiqué un risque accru de démence.
D'autres conditions
Les femmes présentant une hypertriglycéridémie prenant un THS peuvent présenter des augmentations excessives des triglycérides sanguins pouvant entraîner une pancréatite.
Si vous suivez un traitement substitutif de la thyroïde (à base de thyroxine), prévenez votre médecin, qui pourra exiger des contrôles plus fréquents de la fonction thyroïdienne.
Le THS peut affecter les résultats de certains tests sanguins ou urinaires. Informez votre médecin que vous prenez Vagifem s'il vous demande de subir des tests hormonaux.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet de Vagifem
Informez votre médecin si vous prenez ou avez pris récemment tout autre médicament, même non prescrit.
Cependant, comme Vagifem est administré localement et contient une faible dose d'estradiol, il est peu probable que des interactions avec d'autres médicaments se produisent.
Avertissements Il est important de savoir que :
Grossesse
"Vagifem" n'est pas indiqué pendant la grossesse.
Si vous êtes ou pensez être enceinte, ne prenez pas ce médicament. Si vous tombez enceinte, suspendez ce m
L'heure du repas
si vous allaitez, ne prenez pas ce médicament.
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucun.
Informations importantes concernant certains composants de "Vagifem"
Vagifem contient du lactose. Si votre médecin vous a diagnostiqué une « intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament ».
Posologie et mode d'utilisation Comment utiliser Vagifem : Posologie
Utilisez toujours Vagifem exactement comme votre médecin vous l'a indiqué. En cas de doute, vous devriez consulter votre médecin.
Dosage
Vagifem est administré par voie intravaginale à l'aide de l'applicateur spécial.Dose initiale : un comprimé vaginal par jour pendant deux semaines.
Dose d'entretien : un comprimé vaginal deux fois par semaine.
Le traitement peut être commencé n'importe quel jour.
Si une dose est oubliée, elle doit être prise dès que vous vous en souvenez. Évitez de prendre une double dose.
Pour l'initiation et la poursuite du traitement des symptômes post-ménopausiques, la dose efficace la plus faible doit être utilisée pendant la durée la plus courte possible.
Vagifem peut être utilisé aussi bien chez les femmes dont l'utérus est intact que chez les femmes hystérectomisées.
Une absorption minimale peut survenir pendant le traitement, en particulier au cours des deux premières semaines, mais comme les taux plasmatiques d'estradiol après les deux premières semaines ne dépassent généralement pas ceux observés pendant la période postménopausique, l'ajout d'un progestatif n'est pas recommandé.
Le traitement ne doit être poursuivi que tant que le bénéfice obtenu en soulageant les symptômes graves l'emporte sur le risque.
Administration
- Sortez un seul blister et ouvrez-le aux extrémités comme indiqué.(Illustration)
- Insérez soigneusement l'applicateur dans le vagin jusqu'à ce qu'une résistance soit rencontrée. (Illustration)
- Pour libérer la tablette, appuyez doucement sur le bouton jusqu'à ce que vous entendiez un clic. Le comprimé est ainsi immédiatement protégé par la paroi vaginale. Il ne tombera pas s'il est debout ou s'il marche. (illustration)
- Retirez l'applicateur et jetez-le.
Oublier une candidature
Ne prenez pas de doubles doses pour remplacer ce qui est oublié. Si vous oubliez de prendre un comprimé vaginal, prenez-en un dès que vous vous en rendez compte.
L'oubli d'un ou de plusieurs comprimés de Vagifem peut augmenter le risque de saignements intermenstruels ou de spotting.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop de Vagifem
Les symptômes de surdosage peuvent inclure : nausées, vomissements.
Ces symptômes disparaissent à l'arrêt du traitement ou à la réduction de la posologie.
En cas de prise accidentelle d'une dose excessive du médicament, informez immédiatement votre médecin ou rendez-vous à l'hôpital le plus proche.
EN CAS DE DOUTE SUR L'UTILISATION DE VAGIFEM, VEUILLEZ CONTACTER VOTRE MÉDECIN OU VOTRE PHARMACIEN.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Vagifem
Comme tous les médicaments, "Vagifem" peut avoir des effets secondaires qui disparaissent généralement après les premiers mois de traitement qui peuvent être répartis comme suit :
plus de 640 patients ont été traités par Vagifem dans divers essais cliniques, dont plus de 200 patients traités pendant 28 à 64 semaines. Les événements indésirables définitivement liés à l'administration d'œstrogènes qui se sont produits avec une incidence élevée dans le groupe de traitement par rapport aux patients non traités (placebo), sont classés comme « Fréquents (> 1/100 ;
Le taux de détection spontanée des événements indésirables liés à Vagifem est d'environ 1 cas pour 10 000 patients-années. Les événements indésirables pour lesquels une fréquence accrue n'a pas été trouvée dans les essais cliniques, mais qui ont été rapportés spontanément et qui, de l'avis unanime, doivent être considérés comme pouvant être liés au traitement par Vagifem sont donc classés comme « Très rares (
L'expérience post-commercialisation n'est pas soumise à déclaration, notamment pour les effets indésirables légers et déjà reconnus.Les fréquences présentées doivent donc être interprétées à la lumière de ce qui précède.
Les effets indésirables les plus rapportés sont les suivants : saignements et troubles vaginaux. Les événements indésirables liés à l'œstrogénothérapie, tels que les douleurs mammaires, l'œdème périphérique et les saignements postménopausiques, ne sont probablement présents qu'au début du traitement par Vagifem.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés en association avec un traitement aux œstrogènes :
- Infarctus du myocarde et maladies cardiaques
- Lithiase biliaire
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané : chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire, prurit
- Candidose vaginale
- Risque de développer un cancer de l'endomètre (voir rubrique 4.4)
- hyperplasie de l'endomètre ou fibromes utérins hypertrophiés *
- thromboembolie veineuse
- Insomnie
- Épilepsie
- Troubles de la libido
- Aggravation de l'asthme
- Démence probable (voir rubrique 4.4).
* Chez les femmes non hystérectomisées
Habituellement, les effets secondaires ne sont pas courants et ne durent pas longtemps.
Vous devrez arrêter de prendre « Vagifem » et contacter votre médecin :
- en cas de formation de thrombus (voir rubrique "Thrombus")
- si vous avez soudainement une mauvaise vision, des maux de tête sévères ou une migraine (voir rubrique « AVC »)
- si vous ressentez une douleur thoracique soudaine qui s'étend à votre bras ou à votre cou (voir rubrique « Maladie cardiaque »)
- si votre peau jaunit (jaunisse)
- en cas de grossesse.
Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.
Expiration et conservation
Gardez Vagifem hors de la portée et de la vue des enfants.
Ne pas utiliser Vagifem après la date de péremption mentionnée sur l'étiquette
La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.
La date de péremption indiquée fait référence au produit dans un emballage intact, correctement stocké.
Ne pas conserver au-dessus de 25°C. Ne pas conserver au réfrigérateur. Conservez le récipient dans l'emballage extérieur.
Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
Ce que contient Vagifem
Un comprimé vaginal pelliculé contient :
Ingrédients actifs : estradiol 25 microgrammes (sous forme d'estradiol hémihydraté)
Excipients : hypromellose, lactose monohydraté, amidon de maïs, stéarate de magnésium
Pelliculage : hypromellose et macrogol 6000.
A quoi ressemble Vagifem et contenu de l'emballage extérieur
Vagifem se présente sous forme de comprimés vaginaux pelliculés.
Chaque comprimé est placé dans un applicateur jetable.
Les applicateurs sont conditionnés sous blister.
Chaque pack contient 15 applicateurs. Les comprimés sont gravés NOVO 279.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus à jour, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
VAGIFEM
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé vaginal pelliculé contient : Ingrédient actif. Estradiol : 25 mcg (sous forme d'estradiol hémihydraté) de
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimés vaginaux pelliculés.
Comprimés pelliculés blancs, biconvexes, gravés NOVO 279. Diamètre : 6 mm.
Vagifem se présente sous forme de comprimés hydrophiles, avec une matrice dérivée de la cellulose qui s'hydrate au contact de l'humidité, libérant du 17β-estradiol.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
Vagifem est indiqué dans le traitement de la vaginite atrophique par carence en œstrogènes.
L'expérience dans le traitement des femmes de plus de 65 ans est limitée.
04.2 Posologie et mode d'administration
Vagifem est administré par voie intravaginale à l'aide de l'applicateur spécial Dose initiale : un comprimé vaginal par jour pendant deux semaines Dose d'entretien : un comprimé vaginal deux fois par semaine.
Le traitement peut être commencé n'importe quel jour. En cas d'oubli d'une dose, il est préférable de la prendre dès que vous vous en rendez compte. Il est préférable d'éviter de prendre une double dose. Pour l'initiation et la poursuite du traitement des symptômes postménopausiques, la dose efficace la plus faible doit être utilisée pendant la durée la plus courte possible (voir également rubrique 4.4). Vagifem peut être utilisé aussi bien chez les femmes dont l'utérus est intact que chez les femmes hystérectomisées. Pendant le traitement. une absorption peut survenir, en particulier au cours des deux premières semaines, mais comme les taux plasmatiques d'estradiol après les deux premières semaines ne dépassent généralement pas ceux observés pendant la période postménopausique, l'ajout d'un progestatif n'est pas recommandé. Le traitement ne doit être poursuivi que tant que le bénéfice obtenu en soulageant les symptômes graves l'emporte sur le risque.
Administration
Ouvrez le blister du côté du bouton.
Insérez l'applicateur dans le vagin jusqu'à ce qu'une résistance soit rencontrée (8-10 cm).
Relâchez la tablette en appuyant sur le bouton.
Retirez l'applicateur et jetez-le.
04.3 Contre-indications
- Cancer du sein actuel, passé ou suspecté
- Tumeurs malignes œstrogène-dépendantes actuelles ou suspectées (par exemple, cancer de l'endomètre)
- Saignements génitaux non diagnostiqués
- Hyperplasie endométriale non traitée
- Thromboembolie veineuse idiopathique antérieure ou actuelle (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire)
- Hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipients
- Porphyrie
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Pour le traitement des symptômes postménopausiques, un traitement hormonal substitutif (THS) ne doit être instauré que si les symptômes sont tels qu'ils affectent négativement la qualité de vie. Dans tous les cas, une « analyse minutieuse des avantages et des risques doit être effectuée au moins une fois par an et le THS ne doit être poursuivi que si les avantages l'emportent sur les risques ».
Examen clinique / suivi
Avant de commencer ou de réinstituer un THS, il convient d'évaluer les antécédents médicaux personnels et familiaux complets. L'examen général et gynécologique (y compris l'examen physique du bassin et des seins) doit être guidé par l'histoire clinique et par les contre-indications et mises en garde d'utilisation du médicament. Pendant le traitement, il est recommandé d'effectuer des contrôles cliniques périodiques dont la fréquence et la nature doivent être adaptées à chaque femme. Il faut conseiller aux patientes de signaler à leur médecin tout changement dans leurs seins (voir « Cancer du sein » ci-dessous). Les investigations cliniques, y compris la mammographie, doivent être réalisées conformément aux protocoles cliniques actuellement acceptés et aux besoins cliniques du cas individuel.
Conditions nécessitant un contrôle particulier
Dans le cas où l'une des conditions suivantes surviendrait, s'est manifestée auparavant et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un traitement hormonal antérieur, il serait conseillé d'évaluer soigneusement la femme. Il est à noter que ces affections peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par Vagifem, notamment :
- Léiomyome (fibroïde utérin) ou endométriose
- Antécédents ou facteurs de risque de maladie thromboembolique (voir ci-dessous)
- Hypertension
- Hépatopathies (ex : adénome hépatique)
- Diabète sucré avec ou sans complications vasculaires
- La lithiase biliaire
- Migraine ou mal de tête (grave)
- Le lupus érythémateux disséminé
- Antécédents d'hyperplasie de l'endomètre (voir ci-dessous)
- L'épilepsie
- Asthme
- Otosclérose
En raison de l'administration topique de Vagifem et des faibles concentrations d'œstradiol qu'il contient, la rechute ou l'aggravation des affections ci-dessus est moins probable que ce qui est observé avec un traitement systémique aux œstrogènes.
Raisons de l'arrêt immédiat du traitement
Le traitement doit être suspendu s'il existe des contre-indications et dans les situations suivantes :
- Jaunisse et détérioration de la fonction hépatique - Augmentation significative de la pression artérielle
- Apparition de maux de tête de type migraine
- Grossesse
Hyperplasie de l'endomètre
Les femmes avec un utérus intact avec un saignement anormal d'étiologie incertaine ou les femmes avec un utérus intact précédemment traitées avec des œstrogènes déséquilibrés doivent être soigneusement évaluées pour une éventuelle hyperstimulation / tumeur maligne de l'endomètre avant de commencer le traitement par Vagifem. L'hyperplasie et le carcinome de l'endomètre sont augmentés après l'administration orale d'œstrogènes seuls pendant des périodes prolongées (voir rubrique 4.8).L'ajout d'un progestatif pendant au moins 12 jours du cycle chez les femmes non hystérectomisées réduit significativement ce risque. La dose d'estradiol contenue dans Vagifem est faible et le traitement est local. Une absorption systémique modeste peut survenir chez certaines patientes. Cependant, le traitement par Vagifem n'est pas associé à un risque accru d'hyperplasie de l'endomètre ou de carcinome utérin. Étant donné qu'"aucun effet systémique n'est observé pendant le traitement topique œstrogénique par Vagifem, le choix de" toute addition d'un progestatif est reporté à l'évaluation du médecin.
En règle générale, la thérapie de remplacement des œstrogènes ne doit pas être prescrite pendant plus d'un an sans effectuer une autre évaluation clinique, y compris un examen gynécologique. Si des saignements intermenstruels et des spottings surviennent au cours des premiers mois de traitement ou si de tels épisodes apparaissent après un certain temps après le début du traitement, ou se poursuivent après l'arrêt du traitement, la cause de ces phénomènes doit être déterminée ; également au moyen d'une biopsie du " endomètre visant à exclure les tumeurs malignes de l'endomètre. Une stimulation oestrogénique déséquilibrée peut conduire à une transformation précancéreuse ou maligne de foyers résiduels d'endométriose. L'ajout de progestatifs à un THS aux œstrogènes seuls est donc recommandé chez les femmes subissant une hystérectomie pour endométriose. endométriose.
Vagifem étant une préparation locale d'estradiol à faible dose, la récurrence des affections suivantes est donc moins probable qu'avec un traitement œstrogénique systémique.
Cancer du sein
Un essai clinique randomisé contrôlé par placebo, l'étude Women's Health Initiative (WHI) et des études épidémiologiques dont la Million Women Study (MWS) ont montré un risque accru de cancer du sein chez les femmes qui prenaient des préparations à base de cancer du sein depuis de nombreuses années. œstrogènes, ou combinaisons œstrogènes-progestatifs ou tibolone pour le THS (voir rubrique 4.8). (au plus cinq) ans après l'arrêt du traitement. Dans le MWS, le risque relatif de cancer du sein avec les œstrogènes conjugués équins (CEE) ou l'œstradiol (E2) était plus élevé lorsqu'un progestatif était ajouté à la fois en régime séquentiel et en régime continu, quel que soit le type de traitement. progestatif. Il n'y avait aucune preuve d'un risque différent entre les différents modes d'administration. Dans l'étude WHI, l'administration combinée continue d'œstrogènes équins conjugués et d'acétate de médroxyprogestérone (CEE + MPA) a été associée à des cancers du sein qui étaient légèrement plus gros et avaient des métastases plus fréquentes. dans les ganglions lymphatiques locaux que le placebo.Le THS, en particulier l'association œstrogène-progestatif, augmente la densité des images mammographiques, ce qui peut nuire à la détection radiologique du cancer du sein.
Thromboembolie veineuse
Le THS est associé à un risque relatif accru de développer une thromboembolie veineuse (TEV), c'est-à-dire une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. Un essai contrôlé randomisé et des études épidémiologiques ont montré un risque 2 à 3 fois plus élevé chez les femmes qui prennent un THS par rapport aux femmes qui n'en utilisent pas. Dans cette dernière, on estime que le nombre de cas de thromboembolie veineuse qui surviendra sur une période de 5 ans est d'environ 3 cas pour 1000 femmes âgées entre 50 et 59 ans, et 8 pour 1000 femmes âgées entre 60 et 69 ans. On estime que chez les femmes en bonne santé qui utilisent un THS pendant 5 ans, le nombre de cas supplémentaires de thromboembolie veineuse sur une période de 5 ans est de 2 à 6 cas (meilleure estimation = 4) pour 1000 femmes âgées de 50 à 59 ans et 515 cas (meilleure estimation = 9) pour 1 000 femmes âgées de 60 à 69 ans. Ces événements sont plus susceptibles de se produire au cours de la première année de THS que les années suivantes. Facteurs de risque généralement reconnus de thromboembolie veineuse, ils comprennent : des antécédents familiaux ou personnels, obésité sévère (IMC > 30 kg/m2), lupus érythémateux disséminé. Il n'y a pas de consensus sur le rôle possible des varices dans la thromboembolie veineuse Les patients ayant des antécédents de thromboembolie veineuse ou ayant des états thrombophiliques connus ont un risque accru de thromboembolie veineuse.Le THS peut augmenter ce risque. Des antécédents personnels ou familiaux positifs d'épisodes thromboemboliques ou d'avortements spontanés récurrents doivent être bien évalués afin d'exclure une prédisposition à la thrombose.Jusqu'à ce qu'une évaluation complète des facteurs thrombophiliques ait été faite ou qu'un traitement anticoagulant ait été initié, le THS doit être considéré comme contre-indiqué chez ces femmes.Les femmes déjà sous anticoagulants doivent évaluer soigneusement le rapport bénéfice/risque du THS.
Le risque de thromboembolie veineuse peut « être temporairement augmenté en cas d'immobilisation prolongée, de traumatisme ou d'intervention chirurgicale lourde. Lorsqu'une immobilisation prolongée est anticipée après une chirurgie élective, en particulier une chirurgie abdominale ou une chirurgie orthopédique des membres inférieurs, un arrêt temporaire du THS doit être envisagé si possible 4 à 6 semaines avant l'intervention.Le THS ne doit être repris qu'après mobilisation complète de la femme.
Si une thromboembolie veineuse se développe après le début du traitement, le médicament doit être arrêté. Les femmes doivent être informées de contacter leur médecin immédiatement si des symptômes liés à une thromboembolie veineuse apparaissent (par exemple, membre inférieur enflé et douloureux, douleur thoracique soudaine, dyspnée),
Maladie coronarienne (CAD)
Les essais contrôlés randomisés ne montrent aucun avantage cardiovasculaire dans le traitement combiné continu avec des œstrogènes conjugués et de l'acétate de médroxyprogesérone (MPA). Deux grands essais cliniques (WHI et HERS ou Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) montrent une possible augmentation du risque de morbidité cardiovasculaire au cours de la première année de traitement et aucun bénéfice global.Pour les autres types de THS, les données disponibles sont limitées. essais contrôlés ayant examiné les effets sur la morbidité ou la mortalité cardiovasculaires. Par conséquent, on peut se demander si ces conclusions peuvent également être étendues au THS avec d'autres produits.
Un grand essai clinique randomisé (essai WHI) a montré, comme effet secondaire, un risque accru d'accident vasculaire cérébral ischémique chez les femmes en bonne santé lors d'un traitement combiné continu avec des œstrogènes conjugués et du MPA. Chez les femmes non traitées par THS, le nombre de cas d'AVC pouvant survenir sur une période de 5 ans est estimé à environ 3 pour 1000 femmes âgées de 50 à 59 ans et 11 pour 1000 femmes âgées de 60 à 69 ans. On estime que pour les femmes utilisant des œstrogènes conjugués et du MPA pendant 5 ans, le nombre de cas supplémentaires est compris entre 0 et 3 (meilleure estimation = 1) pour 1000 femmes de 50-59 ans et entre 1 et 9 (meilleure estimation = 4) par 1000 femmes de 60-69 ans. On ne sait pas si ce risque accru s'étend également au THS avec d'autres produits.
Certaines études épidémiologiques ont montré qu'un THS à long terme (au moins 5 à 10 ans) à base d'œstrogènes seuls chez les femmes hystérectomisées était associé à un risque accru de cancer de l'ovaire. risque de celui présent avec l'oestrogène seul.
Démence
Il n'y a aucune preuve concluante d'une amélioration de la fonction cognitive. L'étude WHI n'a révélé aucune preuve d'un risque accru de démence probable chez les femmes commençant un traitement combiné continu d'œstrogènes conjugués (CEE) + MPA après l'âge de 65 ans. On ne sait pas si ces résultats s'appliquent aux femmes ménopausées plus jeunes ou à d'autres produits de THS. Autres affections Les œstrogènes peuvent provoquer une rétention d'eau, c'est pourquoi il est conseillé de surveiller attentivement les femmes souffrant d'une maladie cardiaque ou rénale. de substances actives contenues dans Vagifem.
D'autres conditions
Les femmes présentant une hypertriglycéridémie préexistante doivent être suivies de près tout au long de la période d'œstrogénothérapie ou de THS. Depuis ", dans cette affection, des cas de forte augmentation des concentrations plasmatiques de triglycérides et de pancréatite consécutive à un traitement par œstrogènes ont été signalés.
Les œstrogènes augmentent les taux de TBG, la globuline de liaison à la thyroïde, entraînant une augmentation des taux circulants d'hormones thyroïdiennes totales, mesurés en iode lié aux protéines (PBI), des taux de T4 (par chromatographie sur colonne ou dosage radio-immunologique) ou de T3 (par dosage radio-immunologique). L'absorption de la résine de la T3 est « réduite : cela reflète l'"augmentation de la TBG. Les fractions libres de T4 et de T3 ne sont pas affectées. D'autres protéines de liaison sérique telles que la globuline liant les corticostéroïdes (CBG) peuvent également être augmentées dans le sérum. globuline liant les hormones sexuelles ( SHBG), induisant une augmentation des taux circulants de corticoïdes et d'hormones sexuelles, respectivement. Les concentrations d'hormones libres ou biologiquement actives sont inchangées. D'autres protéines plasmatiques peuvent être augmentées (substrat de l'angiotensinogène/rénine, alpha-Iantitrypsine, céruloplasmine).
Informations sur certains des ingrédients de Vagifem
Vagifem contient du lactose : les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase ou de malabsorption du glucose/galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Étant donné que « les faibles doses d'estradiol contenues dans Vagifem sont administrées localement, aucune interaction cliniquement pertinente n'est attendue.
04.6 Grossesse et allaitement
Grossesse
Vagifem n'est pas indiqué pendant la grossesse. Si une grossesse survient pendant le traitement par Vagifem, le traitement doit être arrêté immédiatement. Les résultats de la plupart des études épidémiologiques sur l'exposition foetale involontaire aux œstrogènes indiquent qu'il n'y a pas d'effet tératogène ou foetotoxique.
L'heure du repas
Vagifem n'est pas indiqué pendant l'allaitement.
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucun effet connu.
04.8 Effets indésirables
Plus de 640 patients ont été traités par Vagifem dans le cadre de divers essais cliniques, dont plus de 200 patients traités pendant 28 à 64 semaines. classé comme « Commun (> 1/100 ;
Le taux de détection spontanée des événements indésirables liés à Vagifem est d'environ 1 cas pour 10 000 patients/an. Événements indésirables pour lesquels aucune augmentation de fréquence n'a été trouvée dans les essais cliniques, mais qui ont été spontanément rapportés et qui, à l'unanimité, doivent être considérés comme potentiellement liés à traitement par Vagifem sont donc classés comme « Très rare (
L'expérience post-commercialisation n'est pas « soumise à déclaration, en particulier pour les effets indésirables légers et déjà » reconnus. Les fréquences présentées doivent donc être interprétées à la lumière de ce qui précède.
Les effets indésirables les plus rapportés sont les suivants : saignements et troubles vaginaux. Les événements indésirables liés à l'œstrogénothérapie, tels que les douleurs mammaires, l'œdème périphérique et les saignements postménopausiques, ne sont probablement présents qu'au début du traitement par Vagifem.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés en association avec un traitement aux œstrogènes :
- Infarctus du myocarde et maladies cardiaques
- La lithiase biliaire
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané : chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire, prurit
- Candidose vaginale
- Risque de développer un cancer de l'endomètre (voir rubrique 4.4),
- hyperplasie endométriale ou hypertrophie des fibromes utérins *
- thromboembolie veineuse
- Insomnie
- L'épilepsie
- Troubles de la libido
- Aggravation de l'asthme
- Démence probable (voir rubrique 4.4)
* Chez les femmes non hystérectomisées Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec le THS systémique aux œstrogènes ou aux progestatifs :
* Cancer du sein
Selon les preuves d'un grand nombre d'études épidémiologiques et d'une étude randomisée contrôlée contre placebo, la Women's Health Initiative (WHI), le risque global de cancer du sein augmente avec l'augmentation de la durée d'utilisation du THS chez les patientes sous traitement et chez celles qui ont récemment l'a utilisé.
Pour le THS à base d'œstrogènes seuls, on estime que le risque relatif (RR) mis en évidence par une réanalyse des données originales de 51 études épidémiologiques (dans lesquelles plus de 80 % des traitements hormonaux substitutifs étaient à base d'œstrogènes seuls) et de la Étude épidémiologique Million Women Study (MWS), elle est similaire à 1,35 (IC à 95 % 1,21-1,49) et 1,30 (IC à 95 % 1,21-1,40) respectivement.
Pour le THS combiné avec des œstrogènes et des progestatifs, plusieurs études épidémiologiques ont rapporté un risque global plus élevé de cancer du sein que les œstrogènes seuls.
L'étude MWS a rapporté que l'utilisation de divers types de THS combinés œstrogène-progestatif était associée à un risque plus élevé de cancer du sein par rapport aux femmes n'ayant jamais reçu de traitement (RR = 2,00, IC à 95 % : 1,88 - 2,12) par rapport à l'utilisation de œstrogène uniquement (RR = 1,30, IC à 95 % : 1,21 - 1,40) ou l'utilisation de tibolone (RR = 1,45 ; IC à 95 % 1,25 - 1,68).
L'étude WHI a rapporté un risque estimé de 1,24 (IC à 95 % 1,01 - 1,54) après 5,6 ans de traitement combiné œstrogène-progestatif (EEC + MPA) chez tous les utilisateurs par rapport au placebo.
Les risques absolus calculés par les études MWS et WHI sont indiqués ci-dessous :
Le MWS a estimé, sur la base de l'incidence moyenne connue du cancer du sein dans les pays développés, que :
• Pour les femmes n'utilisant pas de THS, environ 32 femmes sur 1000 devraient recevoir un diagnostic de cancer du sein entre 50 et 64 ans. Pour 1000 femmes utilisant ou ayant récemment utilisé un THS, le nombre de cas supplémentaires durant la période correspondante sera de :
Pour les utilisateurs d'un traitement substitutif à base d'œstrogènes seuls
Entre 0 et 3 (meilleure estimation = 1,5) pour une utilisation de 5 ans
Entre 3 et 7 (meilleure estimation = 5) pour une utilisation de 10 ans.
Pour les utilisateurs de THS combinés œstrogènes et progestatifs
entre 5 et 7 (meilleure estimation = 6) pour une utilisation de 5 ans
entre 18 et 20 (meilleure estimation = 19) pour une utilisation sur 10 ans
L'étude WHI a estimé qu'après 5,6 ans de suivi chez les femmes âgées de 50 à 79 ans, 8 cas de cancer du sein invasif supplémentaires pour 10 000 femmes/an seraient dus à un THS combiné œstrogène-progestatif (CEE + MPA). D'après les calculs extrapolés à partir des données de l'étude clinique, on estime que :
* Pour 1000 femmes du groupe placebo,
ou environ 16 cas de cancer du sein invasif seraient diagnostiqués dans les 5 ans
* Pour 1000 femmes ayant utilisé un THS combiné œstrogène + progestatif (CEE + MPA), le nombre de cas supplémentaires serait de
Entre 0 et 9 (meilleure estimation = 4) pour 5 ans d'utilisation
Le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein chez les femmes utilisant un THS est globalement similaire pour toutes les femmes commençant un THS quel que soit l'âge de début du traitement (entre 45 et 65 ans) (voir rubrique 4.4).
Cancer de l'endomètre
Chez les femmes dont l'utérus est intact, le risque d'hyperplasie de l'endomètre et de cancer de l'endomètre augmente avec l'augmentation de la durée d'utilisation d'œstrogènes déséquilibrés. Selon les données des études épidémiologiques, la meilleure estimation du risque est que pour les femmes qui n'utilisent pas de THS, environ 5 cas de cancer de l'endomètre devraient être diagnostiqués sur 1 000 femmes âgées de 50 à 65 ans. En fonction de la durée du traitement et de la dose d'œstrogène, le risque accru de cancer de l'endomètre rapporté chez les femmes qui utilisent des œstrogènes déséquilibrés est 2 à 12 fois plus élevé que chez celles qui n'en utilisent pas.
L'ajout d'un progestatif à un traitement aux œstrogènes seuls réduit considérablement ce risque élevé.
** Les thromboembolies veineuses telles que les thromboses veineuses profondes des jambes ou les embolies pelviennes et pulmonaires sont beaucoup plus fréquentes chez les utilisatrices de THS que chez les non utilisatrices. Pour plus d'informations, voir rubriques 4.3 Contre-indications et 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.
04.9 Surdosage
Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.
Vagifem est "destiné à un traitement local intravaginal. La dose d'estradiol est" si faible qu'un nombre considérable de comprimés devrait être administré pour approcher la dose habituellement utilisée pour une utilisation systémique. Le traitement doit être symptomatique.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : eststrogènes naturels et semi-synthétiques non associés ATC G03CA03
eststrogènes naturels et semi-synthétiques, simples (à usage vaginal). La formulation active, le 17β-estradiol synthétique, est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol humain endogène.Le 17β-estradiol endogène induit et maintient les caractères sexuels féminins secondaires et primaires. L'effet biologique du 17β-estradiol s'exerce à travers une série de récepteurs spécifiques. Le complexe récepteur stéroïdien se lie à l'ADN cellulaire et induit la synthèse de protéines spécifiques. La maturation de l'épithélium vaginal dépend des œstrogènes. Ceux-ci augmentent le nombre de cellules superficielles et intermédiaires par rapport aux cellules basales. Les œstrogènes maintiennent le pH vaginal en dessous de 4,5 ce qui favorise la croissance d'une flore bactérienne normale, avec une prédominance de Lactobacillus Döderlein.
05.2 "Propriétés pharmacocinétiques
Un médicament œstrogénique est bien absorbé par la peau, les muqueuses et le tractus gastro-intestinal. L'administration vaginale d'œstrogènes contourne la première étape métabolique. Une étude monocentrique randomisée, en double aveugle, croisée à double période a été réalisée pour évaluer la pharmacocinétique de Vagifem.Après l'administration d'une dose unique de Vagifem, les concentrations plasmatiques maximales étaient d'environ 175 pmol/L (48 pg/ml) après 14 jours de traitement, seule une absorption marginale de 17β-estradiol peut être trouvée, avec des niveaux moyens dans la plage post-ménopausique. Une autre étude chez des patientes plus jeunes, d'âge moyen 52 ans, a montré que l'application vaginale de Vagifem pendant 12 semaines induisait une C moyenne d'estradiol de 50 pg/ml et aucune accumulation significative d'estradiol n'a été observée en termes d'ASC0-24 (Voir Tableau 1). Les concentrations moyennes de 17β-estradiol à chaque point de la courbe se situaient dans la plage postménopausique normale. Tableau 1
Paramètres pharmacocinétiques moyens (β écart-type) pour l'estradiol
Les taux d'estrone observés au cours des 12 semaines de traitement par Vagifem n'ont montré aucune accumulation et les valeurs trouvées se situaient dans la plage postménopausique normale. Les métabolites des œstrogènes sont principalement excrétés dans l'urine sous forme de glucuronides et de sulfates.
05.3 Données de sécurité précliniques
Étant donné que le « 17β-estradiol est » une substance bien connue, décrite dans la littérature pharmacotoxicologique, aucune autre étude n'a été réalisée.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Comprimé : Hypromellose Lactose monohydraté Amidon de maïs Stéarate de magnésium
Pelliculage : Hypromellose Macrogol 6000
06.2 Incompatibilité
Non pertinent
06.3 Durée de validité
3 années.
06.4 Précautions particulières de conservation
Ne pas conserver au-dessus de 25°C. Ne pas conserver au réfrigérateur. Conservez le récipient dans l'emballage extérieur.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
Chaque comprimé est placé dans un applicateur jetable en polyéthylène / polypropylène facile à utiliser. Les applicateurs sont emballés dans des plaquettes thermoformées en PVC / aluminium. Chaque emballage contient 3 plaquettes thermoformées composées chacune de 5 applicateurs contenant les comprimés.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Pas d'instructions particulières
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Novo Nordisk A / S, 2880 Bagsvaerd, Danemark
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
N° AIC 028894018
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
22 avril 1995
