Ingrédients actifs : Bortézomib
VELCADE 3,5 mg poudre pour solution injectable.
Indications Pourquoi Velcade est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
VELCADE contient le principe actif bortézomib, un « inhibiteur du protéasome ». Les protéasomes jouent un rôle important dans le contrôle de la fonction et de la croissance cellulaires. En interférant avec leur fonction, le bortézomib peut tuer les cellules cancéreuses.
VELCADE est utilisé pour traiter le myélome multiple (un type de tumeur maligne de la moelle osseuse) chez les patients de plus de 18 ans :
- seule ou en association avec les médicaments doxorubicine liposomale pégylée ou dexaméthasone, chez les patients dont la maladie s'aggrave (progressive) après avoir reçu au moins un traitement antérieur ou chez qui la transplantation de cellules souches sanguines a échoué ou n'est pas réalisable
- en association avec les médicaments melphalan et prednisone pour les patients atteints d'une maladie non préalablement traitée qui ne peuvent pas recevoir de fortes doses de chimiothérapie avec greffe de cellules souches sanguines.
- en association avec la dexaméthasone ou la dexaméthasone en association avec la thalidomide, chez les patients atteints d'une maladie non préalablement traitée et avant de recevoir une chimiothérapie à haute dose avec greffe de cellules souches sanguines (traitement d'induction)
VELCADE est utilisé pour traiter le lymphome à cellules du manteau (un type de tumeur maligne qui affecte les ganglions lymphatiques) chez les patients âgés de 18 ans ou plus. Dans ce cas, VELCADE est utilisé en association avec les médicaments rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone, chez les patients atteints d'une maladie non préalablement traitée et pour lesquels une greffe de cellules souches sanguines n'est pas envisageable.
Contre-indications Quand Velcade ne doit pas être utilisé
Ne pas utiliser VELCADE
- si vous êtes allergique au bortézomib, au bore ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6)
- si vous avez de graves problèmes pulmonaires ou cardiaques.
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Velcade
Informez votre médecin si vous avez :
- faible nombre de globules rouges ou de globules blancs
- problèmes de saignement et/ou faible taux de plaquettes sanguines
- diarrhée, constipation, nausées ou vomissements
- expériences antérieures d'évanouissement, de vertiges ou de vertiges
- problèmes rénaux
- problèmes hépatiques modérés à sévères
- plaintes antérieures telles que des engourdissements, des picotements ou des douleurs dans les mains ou les pieds (neuropathie)
- trouble cardiaque ou de pression artérielle
- essoufflement ou toux
- convulsions
- zona (également situé autour des yeux ou s'étendant au reste du corps)
- symptômes du syndrome de lyse tumorale tels que, par exemple, des crampes musculaires, une faiblesse musculaire, une confusion, une vision perturbée ou une perte de vision et un essoufflement
- perte de mémoire, difficulté à penser, difficulté à marcher ou perte de vision. Ceux-ci peuvent être des signes d'une infection cérébrale grave, et votre médecin peut vous indiquer d'autres tests et contrôles.
Vous devrez subir régulièrement des analyses de sang avant et pendant le traitement par VELCADE afin de vérifier en permanence les valeurs de vos cellules sanguines.
Si vous avez un lymphome à cellules du manteau et que vous recevez du rituximab en même temps que VELCADE, vous devez en informer votre médecin :
- si vous pensez avoir une hépatite ou l'avoir eu dans le passé. Dans certains cas, les patients qui ont eu une hépatite B peuvent avoir une nouvelle attaque d'hépatite, qui peut être fatale. Si vous avez eu une infection par l'hépatite B dans le passé, votre médecin devra vous surveiller étroitement pour détecter les signes et symptômes d'hépatite active. B.
Lisez les notices de tous les médicaments que vous prenez en association avec VELCADE pour obtenir des informations sur ces médicaments avant de commencer le traitement par VELCADE.
Lorsque VELCADE est co-administré avec la thalidomide, portez une attention particulière aux conseils relatifs aux tests de grossesse et au programme de prévention des grossesses (voir « Grossesse et allaitement » dans cette rubrique).
Enfants et adolescents
VELCADE ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents car on ne sait pas comment le médicament agit chez ces personnes.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet de Velcade
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.
En particulier, informez votre médecin si vous utilisez des médicaments contenant l'une des substances actives suivantes :
- kétoconazole, utilisé pour traiter les infections fongiques
- ritonavir, utilisé pour traiter l'infection par le VIH - rifampicine, un antibiotique utilisé pour traiter les infections bactériennes
- carbamazépine, phénytoïne ou phénobarbital, utilisés pour traiter l'épilepsie
- Le millepertuis (Hypericum perforatum), utilisé pour traiter la dépression ou d'autres conditions
- antidiabétiques oraux.
Avertissements Il est important de savoir que :
La grossesse et l'allaitement
Vous ne devez pas utiliser VELCADE si vous êtes enceinte, sauf en cas de nécessité absolue.
Les hommes et les femmes sous traitement par VELCADE doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant et jusqu'à 3 mois après le traitement. Si vous tombez enceinte malgré ces précautions, informez-en immédiatement votre médecin.
Vous ne devez pas allaiter pendant que vous prenez VELCADE. Discutez avec votre médecin du meilleur moment pour reprendre l'allaitement après la fin du traitement.
Le médicament thalidomide provoque des malformations congénitales et la mort du fœtus. Lorsque VELCADE est co-administré avec la thalidomide, vous devez suivre le programme de prévention de la grossesse avec la thalidomide (voir la notice de la thalidomide).
Conduire et utiliser des machines
VELCADE peut causer de la fatigue, des étourdissements, des évanouissements ou une vision trouble. Ne conduisez pas de voitures et n'utilisez pas de machines si vous ressentez l'un de ces symptômes. Portez également une attention particulière si ces effets ne se produisent pas.
Dose, méthode et moment d'administration Comment utiliser Velcade : Posologie
Votre médecin calculera la dose de VELCADE en fonction de votre taille et de votre poids. La dose initiale standard de VELCADE est de 1,3 mg/m2 de surface corporelle deux fois par semaine. Votre médecin peut modifier la dose et le nombre total de cures en fonction de votre réponse au traitement, de la survenue de certains effets indésirables et de votre état de santé général (par exemple, problèmes de foie).
Myélome multiple en progression
Lorsque VELCADE est administré seul, vous recevrez 4 doses de VELCADE par voie intraveineuse ou sous-cutanée les jours 1, 4, 8 et 11. Cette période est suivie d'une période de « pause » de 10 jours sans traitement.
Cette période de 21 jours (3 semaines) correspond à une cure.
Vous pourriez recevoir jusqu'à 8 cycles (24 semaines). Vous pouvez également recevoir VELCADE en association avec la doxorubicine liposomale pégylée ou la dexaméthasone.
Lorsque VELCADE est administré en association avec la doxorubicine liposomale pégylée, vous recevrez une cure de 21 jours de VELCADE par voie intraveineuse ou sous-cutanée et 30 mg/m2 de doxorubicine liposomale pégylée seront administrés au jour 4 du cycle de traitement de 21 jours de VELCADE en perfusion .par voie intraveineuse après injection de VELCADE.
Vous pourriez recevoir jusqu'à 8 cycles (24 semaines de traitement).
Lorsque VELCADE est co-administré avec la dexaméthasone, vous recevrez un traitement de 21 jours avec VELCADE intraveineux ou sous-cutané et de la dexaméthasone orale à une dose de 20 mg les jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12, du cours de 21 jours de traitement avec VELCADE.
Vous pourriez recevoir jusqu'à 8 cycles (24 semaines de traitement).
Myélome multiple non traité auparavant
Si vous n'avez jamais été traité pour un myélome multiple auparavant et que vous n'êtes pas candidat à une greffe de cellules souches sanguines, vous recevrez VELCADE avec deux autres médicaments : le melphalan et la prednisone.
Dans ce cas, la durée d'un traitement est de 42 jours (6 semaines). Il recevra 9 cycles (54 semaines).
- Dans les cycles 1 à 4, VELCADE est administré deux fois par semaine les jours 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 et 32.
- Dans les cycles 5-9, VELCADE est administré une fois par semaine aux jours 1, 8, 22 et 29.
Le melphalan (9 mg/m2) et la prednisone (60 mg/m2) sont administrés par voie orale les jours 1, 2, 3 et 4 de la première semaine de chaque cycle.
Si vous n'avez jamais été traité pour un myélome multiple auparavant et que vous êtes candidat à une greffe de cellules souches sanguines, vous recevrez VELCADE par voie intraveineuse ou sous-cutanée avec les médicaments : dexaméthasone, ou dexaméthasone et thalidomide, comme traitement d'induction.
Lorsque VELCADE est co-administré avec de la dexaméthasone, vous recevrez un traitement de 21 jours avec VELCADE par voie intraveineuse ou sous-cutanée et 40 mg de dexaméthasone par voie orale les jours 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 et 11 du cycle.21 -jour de traitement VELCADE.
Vous recevrez 4 cycles (12 semaines de traitement).
Lorsque VELCADE est administré en association avec la thalidomide et la dexaméthasone, la durée du traitement est de 28 jours (4 semaines).
La dexaméthasone 40 mg est administrée par voie orale aux jours 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 et 11 du cycle de traitement de 28 jours avec VELCADE et la thalidomide est administrée par voie orale à une dose de 50 mg par jour jusqu'au jour 14 de la première cycle et, si tolérée, la dose de thalidomide est augmentée à 100 mg les jours 15-28 et peut ensuite être augmentée jusqu'à 200 mg par jour à partir du deuxième cycle. Vous pourriez recevoir jusqu'à 6 cycles (24 semaines de traitement).
Lymphome à cellules du manteau non traité auparavant
Si vous n'avez jamais reçu de traitement spécifique pour le lymphome à cellules du manteau dans le passé, vous recevrez VELCADE par voie intraveineuse ou sous-cutanée avec les médicaments rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone.
VELCADE est administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée aux jours 1, 4, 8 et 11, suivi d'une période de « repos » sans traitement. La durée du traitement est de 21 jours (3 semaines).
Vous pourriez recevoir jusqu'à 8 cures (24 semaines).
Les médicaments suivants sont administrés au jour 1 de chaque cycle de traitement de 21 jours de VELCADE en perfusion intraveineuse : rituximab à 375 mg/m2, cyclophosphamide à 750 mg/m2 et doxorubicine à 50 mg/m2.
La prednisone est administrée par voie orale à la dose de 100 mg/m2 aux jours 1, 2, 3, 4 et 5 du cycle de traitement VELCADE.
Comment VELCADE est administré
Ce médicament est à usage intraveineux ou sous-cutané. VELCADE sera administré par un professionnel de santé expérimenté dans l'utilisation de médicaments cytotoxiques. La poudre de VELCADE doit être dissoute avant l'administration. Cela sera fait par un professionnel de santé. La solution obtenue est ensuite injectée rapidement dans une veine ou par voie sous-cutanée. L'injection dans une veine est rapide, sur une durée de 3 à 5 secondes. L'injection sous-cutanée peut être faite soit dans la cuisse, soit dans l'abdomen.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop de Velcade
Ce médicament étant donné par votre médecin ou votre infirmier/ère, il est peu probable que vous en preniez plus que vous n'auriez dû. Dans le cas peu probable d'un surdosage, votre médecin surveillera les effets indésirables.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Velcade
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet. Certains de ces effets peuvent être graves.
Si vous recevez VELCADE pour un myélome multiple ou un lymphome à cellules du manteau, informez immédiatement votre médecin si vous remarquez l'un des symptômes suivants :
- crampes musculaires, faiblesse musculaire
- confusion, vision perturbée ou perte de vision, cécité, convulsions, maux de tête
- essoufflement, gonflement des pieds ou modifications du rythme cardiaque, hypertension artérielle, fatigue, évanouissement
- toux et difficulté à respirer ou oppression thoracique.
Le traitement par VELCADE peut très souvent entraîner une diminution du nombre de globules rouges et blancs et de plaquettes sanguines. Par conséquent, vous devrez subir régulièrement des analyses de sang avant et pendant le traitement par VELCADE, afin de contrôler régulièrement votre numération globulaire. Vous pouvez constater une réduction du nombre de :
- plaquettes, ce qui pourrait vous rendre plus sujet aux ecchymoses ou aux saignements sans blessure évidente (par exemple, des saignements dans les intestins, l'estomac, la bouche et les gencives ou des saignements dans le cerveau ou le foie)
- globules rouges, qui peuvent provoquer une anémie, avec des symptômes tels que fatigue et pâleur
- globules blancs, qui peuvent vous rendre plus sensible aux infections ou aux symptômes pseudo-grippaux.
Si vous recevez VELCADE pour le traitement du myélome multiple, les effets secondaires qui peuvent survenir sont énumérés ci-dessous.
Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10)
- Sensibilisation, engourdissement, picotement ou sensation de brûlure de la peau, ou douleur dans les mains ou les pieds, dus à des lésions nerveuses.
- Réduction du nombre de globules rouges et/ou blancs (voir ci-dessus).
- Fièvre.
- Sensation de nausées ou de vomissements, perte d'appétit.
- Constipation avec ou sans excès de gaz (peut être sévère).
- Diarrhée : si cela se produit, il est important que vous buviez beaucoup plus d'eau que d'habitude. Votre médecin peut vous prescrire des médicaments pour contrôler la diarrhée.
- Fatigue (fatigue), sensation de faiblesse.
- Douleurs musculaires, douleurs osseuses.
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
- Pression artérielle basse, chute soudaine de la pression artérielle en position debout pouvant entraîner un évanouissement.
- Augmentation de la pression artérielle.
- Fonction réduite des reins.
- Mal de tête.
- Sensation de malaise général, douleur, vertiges, étourdissements, sensation de faiblesse ou perte de conscience.
- Des frissons.
- Infections, y compris pneumonie, infections respiratoires, bronchite, infection fongique, toux avec mucosités, syndrome grippal.
- Infection par l'herpès zoster (localisée, y compris autour des yeux, ou étendue sur le corps).
- Douleur thoracique ou difficulté à respirer pendant l'activité physique.
- Différents types d'éruption cutanée (éruption cutanée).
- Peau qui démange, bosses sur la peau ou peau sèche.
- Rougeur du visage ou petites brèches capillaires.
- Rougeur de la peau.
- Déshydratation.
- Brûlures d'estomac, ballonnements, éructations, gaz, douleurs à l'estomac, saignements intestinaux ou gastriques.
- Altération de la fonction hépatique.
- Irritation de la bouche ou des lèvres, sécheresse de la bouche, aphtes ou mal de gorge.
- Perte de poids, perte de goût.
- Crampes musculaires, spasmes musculaires, faiblesse musculaire, douleurs dans les bras et les jambes.
- Vision floue.
- Infection de la couche la plus externe des yeux et de la surface interne des paupières (conjonctivite).
- Hémorragie nasale (saignement).
- Troubles ou problèmes de sommeil, transpiration, anxiété, changements d'humeur, humeur dépressive, agitation ou agitation, modifications de l'état mental, désorientation.
- Gonflement du corps, y compris gonflement autour des yeux et d'autres parties du corps.
Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
- Insuffisance cardiaque, crise cardiaque, douleur thoracique, gêne thoracique, augmentation ou diminution de la fréquence cardiaque.
- Insuffisance rénale.
- Inflammation d'une veine, caillots sanguins dans les veines et les poumons.
- Problèmes de coagulation du sang.
- Défaillance circulatoire.
- Inflammation de la membrane entourant le cœur ou présence de liquide autour du cœur.
- Infections, y compris les infections des voies urinaires, la grippe, les infections par le virus de l'herpès, les otites et la cellulite.
- Sang dans les selles ou saignement des muqueuses, par exemple bouche, vagin.
- Troubles cérébrovasculaires.
- Paralysie, convulsions, chute, troubles du mouvement, sensibilité anormale, modifiée ou réduite (sentiment, audition, goût, odorat), troubles de l'attention, tremblements, spasmes.
- Arthrite, y compris inflammation des articulations des doigts, des orteils et de la mâchoire.
- Troubles qui affectent les poumons, empêchant votre corps de recevoir suffisamment d'oxygène. Certains d'entre eux comprennent des difficultés respiratoires, un essoufflement, une respiration sifflante même sans activité physique, des difficultés à respirer superficiellement ou le besoin d'arrêter, une respiration sifflante.
- Hoquet, troubles de la parole.
- Augmentation ou diminution de la production d'urine (lésions rénales), miction douloureuse ou sang/protéine dans l'urine, rétention d'eau.
- Altération des niveaux de conscience, confusion, troubles ou pertes de mémoire.
- Hypersensibilité.
- Perte de l'audition, surdité ou bourdonnements d'oreilles, gêne au niveau de l'oreille.
- Altérations hormonales pouvant affecter la réabsorption des sels et de l'eau.
- Hyperactivité de la glande thyroïde.
- Incapacité à produire suffisamment d'insuline ou résistance à des niveaux d'insuline normaux.
- Yeux douloureux ou enflammés, yeux excessivement humides, douleur oculaire, sécheresse oculaire, infections oculaires, écoulement oculaire, troubles de la vision, saignement oculaire.
- Ganglions lymphatiques agrandis.
- Raideur articulaire ou musculaire, sensation de lourdeur, douleur à l'aine.
- Perte de cheveux ou texture anormale des cheveux.
- Réactions allergiques.
- Rougeur ou douleur au site d'injection.
- Douleur dans la bouche.
- Infection ou inflammation de la bouche, ulcères de la bouche, de l'œsophage, de l'estomac et des intestins parfois associés à des douleurs ou des saignements, troubles de la motilité intestinale (y compris occlusion intestinale), gêne abdominale ou œsophagienne, difficulté à avaler, vomissements de sang.
- Infections cutanées.
- Infections bactériennes et virales.
- Infection dentaire.
- Inflammation du pancréas, obstruction des voies biliaires.
- Douleurs dans les organes génitaux, problèmes d'érection.
- Gain de poids.
- Avoir soif.
- Hépatite.
- Troubles au site d'injection ou au site du cathéter.
- Réactions ou troubles cutanés (pouvant être graves et mettre la vie en danger), ulcérations cutanées.
- Ecchymoses, chutes et blessures.
- Inflammation ou saignement des vaisseaux sanguins pouvant se manifester par de petits points rouges ou violets (généralement sur les jambes) qui peuvent ressembler à de grandes ecchymoses sur la peau ou les tissus.
- Kystes bénins.
- Une maladie grave et réversible du cerveau qui comprend des convulsions, une pression artérielle élevée, des maux de tête, de la fatigue, de la confusion, de la cécité ou d'autres problèmes de vision.
Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000)
- Problèmes cardiaques, y compris crise cardiaque, angine de poitrine.
- Des bouffées de chaleur.
- Décoloration des veines.
- Inflammation du nerf spinal.
- Problèmes d'oreille, saignement de l'oreille.
- Activité réduite de la glande thyroïde.
- Syndrome de Budd-Chiari (les signes cliniques sont causés par un blocage des veines du foie).
- Changement ou fonction intestinale anormale.
- Hémorragie cérébrale (saignement).
- Décoloration jaune des yeux et de la peau (jaunisse).
- Les signes de réaction allergique sévère (choc anaphylactique) comprennent des difficultés respiratoires, des douleurs thoraciques ou une oppression thoracique, et/ou une sensation de vertige/faiblesse, de fortes démangeaisons cutanées ou des bosses sur la peau, un gonflement du visage, des lèvres, de la langue et/ou de la gorge pouvant provoquer difficulté à avaler, collapsus.
- Troubles mammaires.
- Écoulement vaginal.
- Gonflement des organes génitaux.
- Incapacité à tolérer la consommation d'alcool.
- Atrophie ou perte de masse corporelle.
- Augmentation de l'appétit.
- Fistules.
- Épanchement articulaire.
- Kyste sur la membrane qui recouvre les articulations (kystes synoviaux).
- Fractures.
- Dégradation des fibres musculaires entraînant d'autres complications.
- Foie hypertrophié, hémorragie hépatique.
- Cancer du rein.
- Affection cutanée similaire au psoriasis.
- Cancer de la peau.
- Pâleur de la peau.
- Augmentation du nombre de plaquettes ou de plasmocytes (un type de globule blanc) dans le sang.
- Réaction anormale à la transfusion sanguine.
- Perte partielle ou totale de la vision.
- Baisse de la libido.
- Perte de salive.
- Saillie des yeux.
- Photophobie (sensibilité excessive de l'œil à la lumière).
- Respiration rapide.
- Douleur dans le rectum.
- Calculs biliaires.
- Hernie.
- Blessures.
- Ongles cassants ou faibles.
- Dépôt anormal de protéines dans les organes vitaux.
- Coma.
- Ulcères intestinaux.
- Dommages à plusieurs organes.
- Décès.
Si vous recevez VELCADE en même temps que d'autres médicaments pour traiter le lymphome à cellules du manteau, les effets indésirables qui peuvent survenir sont énumérés ci-dessous.
Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10)
- Pneumonie.
- Perte d'appétit.
- Sensibilisation, engourdissement, picotement ou sensation de brûlure de la peau, ou douleur dans les mains ou les pieds, dus à des lésions nerveuses.
- Nausées et vomissements.
- La diarrhée.
- Ulcères de la bouche.
- Constipation intestinale.
- Douleurs musculaires, douleurs osseuses.
- Perte de cheveux ou texture anormale des cheveux.
- Fatigue, sensation de faiblesse.
- Fièvre.
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
- Infection par l'herpès zoster (localisée, y compris autour des yeux ou étendue sur le corps).
- Infection par le virus de l'herpès.
- Infections bactériennes et virales.
- Infections respiratoires, bronchite, toux avec mucosités, syndrome grippal.
- Les infections fongiques.
- Hypersensibilité (réaction allergique).
- Incapacité à produire suffisamment d'insuline ou résistance à des niveaux d'insuline normaux.
- Rétention d'eau.
- Difficulté ou problèmes de sommeil.
- Perte de conscience.
- Niveaux de conscience altérés, état confusionnel.
- Avoir le vertige.
- Augmentation du rythme cardiaque, hypertension artérielle, transpiration.
- Troubles visuels, vision floue.
- Insuffisance cardiaque, crise cardiaque, douleur thoracique, gêne thoracique, augmentation ou diminution de la fréquence cardiaque.
- Tension artérielle élevée ou basse.
- Chute soudaine de la pression artérielle en position debout pouvant entraîner un évanouissement.
- Essoufflement pendant l'activité physique.
- La toux.
- Hoquet.
- Bourdonnement dans les oreilles, gêne dans l'oreille.
- Saignements intestinaux ou gastriques.
- Maux d'estomac.
- Maux de ventre, ballonnements.
- Difficulté à avaler.
- Infection ou inflammation de l'estomac et des intestins.
- Douleur d'estomac.
- Irritation de la bouche ou des lèvres, mal de gorge.
- Altération de la fonction hépatique.
- La peau qui gratte.
- Rougeur de la peau.
- Éruption.
- Spasmes musculaires.
- Infection urinaire.
- Douleur dans les membres.
- Gonflement du corps, y compris gonflement autour des yeux et d'autres parties du corps.
- Des frissons.
- Rougeur et douleur au site d'injection.
- Sentiment de malaise général.
- Perte de poids corporel.
- Gain de poids corporel.
Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
- Hépatite.
- Réaction allergique sévère (réaction anaphylactique) dont les signes peuvent inclure des difficultés respiratoires, des douleurs thoraciques ou une oppression thoracique, et/ou une sensation de vertige/faiblesse, de fortes démangeaisons cutanées ou des bosses sur la peau, un gonflement du visage, des lèvres, de la langue et/ ou de la gorge pouvant entraîner des difficultés à avaler, un collapsus.
- Troubles du mouvement, paralysie, contractions.
- Vertiges.
- Perte de l'audition, surdité.
- Troubles qui affectent les poumons, empêchant votre corps de recevoir suffisamment d'oxygène. Certains d'entre eux comprennent des difficultés respiratoires, un essoufflement, une respiration sifflante même sans activité physique, une respiration qui devient superficielle, difficile ou s'arrête, une respiration sifflante.
- Caillots de sang dans les poumons.
- Décoloration jaune des yeux et de la peau (jaunisse).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien, y compris tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration figurant à l'annexe V. En déclarant les effets indésirables, vous pouvez contribuer à fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon et la boîte après EXP.
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. Conservez le flacon dans l'emballage extérieur pour protéger le médicament de la lumière.
La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement après sa préparation. Si la solution reconstituée n'est pas utilisée immédiatement, les conditions et durées d'utilisation sont de la responsabilité du préparateur. Cependant, la solution reconstituée est stable 8 heures à 25°C avant administration lorsqu'elle est conservée dans le flacon d'origine et/ou en seringue, avec une durée de conservation maximale pour le médicament reconstitué ne dépassant pas 8 heures.
VELCADE est à usage unique. Les produits non utilisés et les déchets doivent être éliminés conformément à la réglementation locale en vigueur.
Délai "> Autres informations
Ce que contient VELCADE
- L'ingrédient actif est le bortézomib. Chaque flacon contient 3,5 mg de bortézomib (sous forme d'ester boronique de mannitol). Après reconstitution, 1 ml de solution injectable contient 1 mg de bortézomib.
- Les autres composants sont le mannitol (E421) et l'azote.
Reconstitution pour voie intraveineuse : Après reconstitution, 1 ml de solution pour injection intraveineuse contient 1 mg de bortézomib.
Reconstitution pour voie sous-cutanée : Après reconstitution, 1 ml de solution pour injection sous-cutanée contient 2,5 mg de bortézomib.
Description de l'apparence de VELCADE et contenu de l'emballage extérieur
VELCADE poudre pour solution injectable est de couleur blanche à blanc crème.
Chaque boîte de VELCADE 3,5 mg contient 1 flacon en verre de 10 ml avec un capuchon bleu, contenu dans un blister transparent.
Echéance "> Information pour les professionnels de santé
Les informations suivantes sont destinées uniquement aux professionnels de santé
RECONSTITUTION POUR INJECTION INTRAVEINEUSE
Remarque : VELCADE est un agent cytotoxique. Par conséquent, des précautions particulières doivent être prises lors de la manipulation et de la préparation. Il est recommandé de porter des gants et autres vêtements de protection, pour éviter tout contact avec la peau.
EN RAISON DE L'ABSENCE DE TOUT TYPE DE CONSERVATEUR, LES NORMES TECHNIQUES ASEPTIQUES DOIVENT ÊTRE RESPECTÉES PENDANT LA MANIPULATION DE VELCADE.
- Préparation du flacon de 3,5 mg : Ajouter 3,5 ml de solution injectable stérile de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) dans le flacon contenant la poudre VELCADE. La poudre lyophilisée se dissout complètement en moins de 2 minutes.
La concentration de la solution obtenue est égale à 1 mg/ml. La solution sera limpide et incolore avec un pH final compris entre 4 et 7. Il n'est pas nécessaire de vérifier le pH de la solution.
- La solution doit être inspectée visuellement avant l'administration pour vérifier s'il y a des particules ou un changement de couleur.En présence de particules ou de changement de couleur, la solution ne doit pas être utilisée et doit être jetée.
Confirmez la concentration sur le flacon pour vous assurer que la bonne dose est administrée par voie intraveineuse (1 mg/ml).
- La solution reconstituée est sans conservateur et doit être utilisée immédiatement après préparation tout en étant chimiquement et physiquement stable pendant 8 heures à 25°C dans le flacon d'origine et/ou dans une seringue avec un maximum de 8 heures dans la seringue. La durée totale de conservation du médicament reconstitué ne peut excéder 8 heures avant l'administration. Si la solution reconstituée n'est pas utilisée immédiatement après sa préparation, il appartient à l'utilisateur de respecter les conditions et durées de conservation du produit avant utilisation.
Il n'est pas nécessaire de protéger le médicament reconstitué de la lumière.
ADMINISTRATION
- Une fois dissoute, prélever la quantité appropriée de la solution reconstituée en fonction de la dose calculée en fonction de la surface corporelle du patient.
- Confirmez la dose et la concentration dans la seringue avant utilisation (vérifiez que la seringue est marquée pour l'administration intraveineuse).
- Injecter la solution par voie intraveineuse en bolus de 3 à 5 secondes, via un cathéter intraveineux périphérique ou central.
- Rincer le cathéter intraveineux avec une solution stérile de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour injection.
VELCADE 3,5 mg poudre pour solution injectable EST POUR UTILISATION SOUS-CUTANÉE OU INTRAVEINEUSE. Ne pas administrer par d'autres voies. L'administration intrathécale a entraîné des décès.
DISPOSITION
Le flacon est à usage unique et la solution restante doit être jetée.
Les médicaments non utilisés et les déchets de ce médicament doivent être éliminés conformément à la réglementation locale.
Les informations suivantes sont destinées uniquement aux professionnels de santé :
Seul le flacon de 3,5 mg peut être administré par voie sous-cutanée comme décrit ci-dessous.
RECONSTITUTION POUR INJECTION SOUS-CUTANÉE
Remarque : VELCADE est un agent cytotoxique. Par conséquent, des précautions particulières doivent être prises lors de la manipulation et de la préparation. Il est recommandé de porter des gants et autres vêtements de protection, pour éviter tout contact avec la peau.
EN RAISON DE L'ABSENCE DE TOUT TYPE DE CONSERVATEUR, LES NORMES TECHNIQUES ASEPTIQUES DOIVENT ÊTRE RESPECTÉES PENDANT LA MANIPULATION DE VELCADE.
- Préparation du flacon à 3,5 mg : Ajouter 1,4 ml de solution injectable stérile de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) dans le flacon contenant la poudre VELCADE. La poudre lyophilisée se dissout complètement en moins de 2 minutes.
La concentration de la solution obtenue est égale à 2,5 mg/ml. La solution sera limpide et incolore avec un pH final compris entre 4 et 7. Il n'est pas nécessaire de vérifier le pH de la solution.
- La solution doit être inspectée visuellement avant l'administration pour vérifier s'il y a des particules ou un changement de couleur.En présence de particules ou de changement de couleur, la solution ne doit pas être utilisée et doit être jetée.
Confirmez la concentration sur le flacon pour vous assurer que la dose correcte est administrée par voie sous-cutanée (2,5 mg/ml).
- La solution reconstituée est sans conservateur et doit être utilisée immédiatement après préparation tout en étant chimiquement et physiquement stable pendant 8 heures à 25°C dans le flacon d'origine et/ou dans une seringue avec un maximum de 8 heures dans la seringue. La durée totale de conservation du médicament reconstitué ne peut excéder 8 heures avant l'administration. Si la solution reconstituée n'est pas utilisée immédiatement après sa préparation, il appartient à l'utilisateur de respecter les conditions et durées de conservation du produit avant utilisation.
Il n'est pas nécessaire de protéger le médicament reconstitué de la lumière.
ADMINISTRATION
- Une fois dissoute, prélever la quantité appropriée de la solution reconstituée en fonction de la dose calculée en fonction de la surface corporelle du patient.
- Confirmez la dose et la concentration dans la seringue avant utilisation (vérifiez que la seringue est marquée pour une administration sous-cutanée).
- Injecter la solution par voie sous-cutanée, à un angle de 45-90 °
- La solution reconstituée est administrée par voie sous-cutanée dans les cuisses (droite ou gauche) ou l'abdomen (droit ou gauche)
- Dans les administrations suivantes, il est nécessaire de changer le site d'injection en rotation.
- Si des réactions locales surviennent au site d'injection après injection sous-cutanée de VELCADE, une concentration plus faible de VELCADE solution à 3,5 mg (1 mg/ml au lieu de 2,5 mg/ml) peut être administrée ou il est recommandé de passer en « injection intraveineuse ».
VELCADE 3,5 mg poudre pour solution injectable EST POUR UTILISATION SOUS-CUTANÉE OU INTRAVEINEUSE. Ne pas administrer par d'autres voies. L'administration intrathécale a entraîné des décès.
DISPOSITION
Le flacon est à usage unique et la solution restante doit être jetée.
Les médicaments non utilisés et les déchets de ce médicament doivent être éliminés conformément à la réglementation locale.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus à jour, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT -
VELCADE 3,5 MG POUDRE POUR SOLUTION POUR INJECTION
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE -
Chaque flacon contient 3,5 mg de bortézomib (sous forme d'ester boronique de mannitol).
Après reconstitution, 1 ml de solution injectable pour voie sous-cutanée contient 2,5 mg de bortézomib.
Après reconstitution, 1 ml de solution injectable pour voie intraveineuse contient 1 mg de bortézomib.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE -
Poudre pour solution injectable.
Poudre blanche à blanc crème (compacte ou non).
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES -
04.1 Indications thérapeutiques -
VELCADE en monothérapie ou en association avec la doxorubicine liposomale pégylée ou la dexaméthasone est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de myélome multiple évolutif ayant déjà reçu au moins une ligne de traitement antérieure et ayant déjà subi ou non éligibles à une greffe de cellules souches. .
VELCADE en association avec le melphalan et la prednisone est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un myélome multiple non préalablement traité qui ne sont pas éligibles à une chimiothérapie à haute dose avec greffe de cellules souches hématopoïétiques.
VELCADE en association avec la dexaméthasone ou avec la dexaméthasone et la thalidomide est indiqué pour le traitement d'induction des patients adultes atteints d'un myélome multiple non préalablement traité et éligibles à une chimiothérapie à haute dose avec greffe de cellules souches hématopoïétiques.
VELCADE en association avec le rituximab, le cyclophosphamide, la doxorubicine et la prednisone est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau non préalablement traité qui ne sont pas éligibles pour une greffe de cellules souches hématopoïétiques.
04.2 Posologie et mode d'administration -
Le traitement doit être initié et administré sous la surveillance d'un médecin formé et expérimenté dans l'utilisation des agents chimiothérapeutiques.VELCADE doit être reconstitué par un professionnel de santé.
Posologie pour le traitement du myélome multiple progressif (patients ayant reçu au moins une ligne de traitement antérieure)
Monothérapie
VELCADE 3,5 mg poudre pour solution injectable est administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée à la dose recommandée de 1,3 mg/m² de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux semaines aux jours 1, 4, 8 et 11 en un cycle de traitement de 21 jours Cette période de 3 semaines est considéré comme un cycle de traitement.
Il est recommandé que les patients reçoivent 2 cycles de VELCADE après confirmation qu'une réponse complète est obtenue.
Il est recommandé aux patients qui répondent au traitement mais n'obtiennent pas de rémission complète d'administrer un total de 8 cycles de VELCADE.
Au moins 72 heures doivent s'écouler entre l'administration de deux doses consécutives de VELCADE.
Adaptations posologiques en cours de traitement et sa reprise en monothérapie
Le traitement par VELCADE doit être interrompu dès l'apparition de toute toxicité non hématologique de grade 3 ou de toute toxicité hématologique de grade 4, à l'exclusion de la neuropathie, comme indiqué ci-dessous (voir également rubrique 4.4). toxicité, le traitement par VELCADE peut être repris à une dose inférieure de 25 % ( 1,3 mg/m² réduit à 1,0 mg/m² ; 1,0 mg/m² réduit à 0,7 mg/m²) lorsque les symptômes de toxicité ne sont pas résolus, ou s'ils réapparaissent à une dose réduite, l'arrêt de VELCADE doit être envisagé sauf si les bénéfices de thérapie l'emportent clairement sur les risques.
Douleur neuropathique et/ou neuropathie périphérique
Les patients qui présentent des douleurs neuropathiques et/ou une neuropathie périphérique liées au bortézomib doivent être pris en charge conformément au Tableau 1 (voir rubrique 4.4).
Les patients présentant une neuropathie sévère préexistante ne peuvent être traités par VELCADE qu'après une « évaluation prudente des risques/bénéfices ».
Tableau 1 : Modifications posologiques recommandées * en cas de neuropathie liée à l'administration de bortézomib
Thérapie d'association avec la doxorubicine liposomale pégylée
VELCADE 3,5 mg poudre pour solution injectable est administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée à la dose recommandée de 1,3 mg/m² de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux semaines aux jours 1, 4, 8 et 11 en un cycle de traitement de 21 jours Cette période de 3 semaines est considéré comme un cycle de traitement. Au moins 72 heures doivent s'écouler entre l'administration de deux doses consécutives de VELCADE.
La doxorubicine liposomale pégylée est administrée à la dose de 30 mg/m² au jour 4 du cycle de traitement de VELCADE en perfusion intraveineuse d'une durée de 1 heure après l'injection de VELCADE.
Jusqu'à 8 cycles de cette thérapie combinée peuvent être administrés jusqu'à ce que les patients montrent une progression et tolèrent le traitement. Les patients qui obtiennent une réponse complète peuvent continuer le traitement pendant au moins 2 cycles après les premiers signes de réponse complète, même si cela nécessite un traitement pendant plus de 8 cycles. Les patients dont les taux de paraprotéines continuent de baisser après 8 cycles peuvent poursuivre le traitement tant que le traitement est toléré et continue à montrer une réponse.
Pour plus d'informations sur la doxorubicine liposomale pégylée, veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit respectif.
Association avec la dexaméthasone
VELCADE 3,5 mg poudre pour solution injectable est administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée à la dose recommandée de 1,3 mg/m² de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux semaines aux jours 1, 4, 8 et 11 en un cycle de traitement de 21 jours Cette période de 3 semaines est considéré comme un cycle de traitement. Au moins 72 heures doivent s'écouler entre l'administration de deux doses consécutives de VELCADE.
La dexaméthasone est administrée par voie orale à une dose de 20 mg les jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 du cycle de traitement VELCADE.
Les patients qui obtiennent une réponse ou une stabilisation de la maladie après 4 cycles de cette thérapie combinée peuvent continuer à recevoir la même combinaison jusqu'à 4 cycles supplémentaires.
Pour plus d'informations sur la dexaméthasone, veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit respectif.
Ajustement de la dose pour le traitement d'association chez les patients atteints de myélome multiple progressif
Pour les ajustements posologiques de VELCADE en association, suivez les recommandations de modification posologique décrites dans la section sur la monothérapie ci-dessus.
Posologie pour le traitement du myélome multiple non traité précédemment chez les patients non éligibles à une chimiothérapie à haute dose avec greffe de cellules souches hématopoïétiques.
Thérapie d'association avec le melphalan et la prednisone
VELCADE 3,5 mg poudre pour solution injectable est administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée en association avec le melphalan oral et la prednisone orale comme indiqué dans le Tableau 2. Une période de 6 semaines est considérée comme un cycle de traitement. Dans les cycles 1-4, VELCADE est administré deux fois par semaine les jours 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 et 32. Dans les cycles 5-9, VELCADE est administré une fois par semaine les jours 1, 8, 22 et 29. Au moins 72 heures doivent s'écouler entre l'administration de deux doses consécutives de VELCADE.
Le melphalan et la prednisone doivent tous deux être administrés par voie orale les jours 1, 2, 3 et 4 de la première semaine de chaque cycle de traitement VELCADE. 9 cycles de traitement de cette thérapie combinée sont administrés.
Tableau 2 : Calendrier de la posologie recommandée de VELCADE en association avec le melphalan et la prednisone
Ajustements posologiques au cours du traitement et de sa reprise en association avec le melphalan et la prednisone
Avant de commencer un nouveau traitement :
• la numération plaquettaire doit être ≥ 70 x 109 / L et la numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 x 109 / L
• Les toxicités non hématologiques doivent avoir diminué jusqu'au grade 1 ou au niveau de référence
Tableau 3 : Modifications de la posologie au cours des cycles ultérieurs de traitement par VELCADE en association avec le melphalan et la prednisone
Pour plus d'informations sur le melphalan et la prednisone, reportez-vous à leurs résumés des caractéristiques du produit respectifs.
Posologie pour le traitement du myélome multiple non préalablement traité chez les patients éligibles à une greffe de cellules souches hématopoïétiques (traitement d'induction).
Thérapie d'association avec la dexaméthasone
VELCADE 3,5 mg poudre pour solution injectable est administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée à la dose recommandée de 1,3 mg/m² de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux semaines aux jours 1, 4, 8 et 11 en un cycle de traitement de 21 jours Cette période de 3 semaines est considéré comme un cycle de traitement. Au moins 72 heures doivent s'écouler entre l'administration de deux doses consécutives de VELCADE.
La dexaméthasone est administrée par voie orale à une dose de 40 mg les jours 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 et 11 du cycle de traitement VELCADE.
Quatre cycles de traitement de cette thérapie combinée sont administrés.
Traitement d'association avec la thalidomide et la dexaméthasone
VELCADE 3,5 mg poudre pour solution injectable est administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée à la dose recommandée de 1,3 mg/m² de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux semaines aux jours 1, 4, 8 et 11 en un cycle de traitement de 28 jours Cette période de 4 semaines est considéré comme un cycle de traitement.
Au moins 72 heures doivent s'écouler entre l'administration de deux doses consécutives de VELCADE.
La dexaméthasone est administrée par voie orale à une dose de 40 mg les jours 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 et 11 du cycle de traitement VELCADE.
La thalidomide est administrée par voie orale à une dose quotidienne de 50 mg les jours 1-14; si tolérée, la dose est augmentée à 100 mg les jours 15-28 et peut ensuite être augmentée à 200 mg par jour à partir du cycle 2 (voir Tableau 4).
Quatre cycles de traitement de cette thérapie combinée sont administrés.
Pour les patients qui obtiennent au moins une réponse partielle, 2 cycles de traitement supplémentaires sont recommandés.
Tableau 4 : Posologie de l'association thérapeutique avec VELCADE dans le traitement du myélome multiple non préalablement traité chez les patients éligibles à une greffe de cellules souches hématopoïétiques.
Ajustement de la dose pour les candidats à la greffe
Pour l'ajustement de la dose de VELCADE pour la neuropathie, se référer au Tableau 1.
De plus, lorsque VELCADE est administré en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques, une réduction appropriée de la dose de ces médicaments doit être envisagée en cas de toxicité conformément aux recommandations du Résumé des Caractéristiques du Produit concerné.
Posologie pour les patients atteints d'un lymphome à cellules du manteau (LCM) non traité auparavant
Thérapie d'association avec le rituximab, le cyclophosphamide, la doxorubicine et la prednisone (VcR-CAP)
VELCADE 3,5 mg poudre pour solution injectable est administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée à la dose recommandée de 1,3 mg/m² de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux semaines aux jours 1, 4, 8 et 11, suivi d'une période de repos de 10 jours le jours 12 à 21. Cette période de 3 semaines est considérée comme un traitement. Au moins 72 heures doivent s'écouler entre l'administration de deux doses consécutives de VELCADE.
6 cycles de traitement avec cette thérapie combinée sont recommandés. Les patients ayant une première réponse documentée au cycle 6 peuvent recevoir 2 cycles de traitement supplémentaires.
Les médicaments suivants sont administrés en perfusion intraveineuse au jour 1 de chaque cycle de traitement de 3 semaines avec VELCADE : rituximab à la dose de 375 mg/m², cyclophosphamide à la dose de 750 mg/m² et doxorubicine à la dose de 50 mg / m².
La prednisone est administrée par voie orale à la dose de 100 mg/m² les jours 1, 2, 3, 4 et 5 de chaque cycle de traitement VELCADE.
Ajustement de la dose pendant le traitement des patients atteints de LCM non préalablement traités
Avant de commencer un nouveau traitement :
• La numération plaquettaire doit être 100 000 cellules/mcL et la numération absolue des neutrophiles (NAN) doit être ≥ 1 500 cellules/mcL
• La numération plaquettaire doit être ≥ 75 000 cellules/mcL chez les patients présentant une infiltration de la moelle osseuse ou une séquestration splénique
• L'hémoglobine doit être ≥ 8 g/dL
• Les toxicités non hématologiques doivent être réduites au grade 1 ou au niveau de référence.
Le traitement par VELCADE doit être interrompu dès l'apparition de toute toxicité non hématologique de grade ≥ 3 liée à VELCADE (hors neuropathie) ou de toxicité hématologique de grade ≥ 3 (voir également rubrique 4.4).Pour l'ajustement posologique, voir le tableau 5 ci-dessous.
En cas de toxicité hématologique, des facteurs de croissance granulocytaire peuvent être administrés conformément à la pratique standard locale. L'utilisation préventive de facteurs de croissance granulocytaire doit être envisagée en cas de retards répétés dans l'administration des cycles de traitement. Lorsque cela est cliniquement approprié, une transfusion de plaquettes doit être envisagée pour le traitement de la thrombocytopénie.
Tableau 5 : Ajustement de la dose pendant le traitement des patients atteints de LCM non préalablement traités
De plus, lorsque VELCADE est administré en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques, une « réduction appropriée de la dose de ces médicaments doit être envisagée en cas de toxicité, conformément aux recommandations contenues dans le Résumé des Caractéristiques du Produit respectif ».
Populations particulières
Patients âgés
Il n'existe aucune preuve clinique suggérant la nécessité d'un ajustement de la dose chez les patients de plus de 65 ans atteints d'un myélome multiple ou d'un lymphome à cellules du manteau.
Il n'y a pas d'étude sur l'utilisation de VELCADE chez les patients âgés atteints d'un myélome multiple non préalablement traité qui sont candidats à une chimiothérapie à haute dose avec greffe de cellules souches hématopoïétiques.
Par conséquent, aucune recommandation posologique ne peut être faite dans cette population.
Dans une étude portant sur des patients atteints de lymphome à cellules du manteau non préalablement traités, 42,9 % et 10,4 % des patients exposés à VELCADE étaient respectivement âgés de 65 à 74 ans et ≥ 75 ans. Chez les patients ≥ 75 ans, les deux schémas thérapeutiques, VELCADE en association avec rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone (VcR-CAP) et rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone (R-CHOP), ont été moins tolérés (voir paragraphe 4.8). ).
Dysfonctionnement hépatique
Les patients présentant une insuffisance hépatique légère ne nécessitent aucun ajustement posologique et doivent être traités avec la posologie recommandée. Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère doivent commencer le traitement par VELCADE à une dose réduite de 0,7 mg/m² par injection pendant le premier cycle de traitement, et une augmentation ultérieure de la dose à 1,0 mg/m² ou une nouvelle réduction de dose à 0,5 mg/m² peut être envisagée en fonction de la tolérance du patient (voir Tableau 6 et rubriques 4.4 et 5.2).
Tableau 6 : Modifications de dose initiale recommandées de VELCADE chez les patients insuffisants hépatiques
Dysfonctionnement rénal
La pharmacocinétique du bortézomib n'est pas affectée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine [CrCL] > 20 ml/min/1,73 m²) ; par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez ces patients. On ne sait pas si la pharmacocinétique du bortézomib est modifiée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère non dialysés (ClCr
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de VELCADE chez les patients de moins de 18 ans n'ont pas été établies (voir rubriques 5.1 et 5.2).Il n'y a pas de données disponibles.
Mode d'administration
VELCADE 3,5 mg poudre pour solution injectable est destiné à une administration intraveineuse ou sous-cutanée.
VELCADE 1 mg poudre pour solution injectable est destiné à l'administration intraveineuse uniquement.
VELCADE ne doit pas être administré par d'autres voies. L'administration intrathécale a causé la mort.
Injection intraveineuse
La solution reconstituée de VELCADE 3,5 mg est administrée par voie intraveineuse en bolus de 3 à 5 secondes, via un cathéter intraveineux périphérique ou central, suivi d'un rinçage au chlorure de sodium 9 mg/ml (0, 9 %). Il doit s'écouler au moins 72 heures entre deux doses consécutives de VELCADE.
Injection sous-cutanée
La solution reconstituée de VELCADE 3,5 mg est administrée par voie sous-cutanée dans les cuisses (droite ou gauche) ou l'abdomen (droit ou gauche).La solution est à injecter par voie sous-cutanée à un angle de 45-90°.
Les sites d'injection doivent être changés en rotation pour les injections suivantes.
Si des réactions au site d'injection surviennent après l'administration sous-cutanée de VELCADE, une solution moins concentrée de VELCADE (VELCADE 3,5 mg reconstitué à 1 mg/ml au lieu de 2,5 mg/ml) peut être administrée par voie sous-cutanée ou le passage à l'administration intraveineuse est recommandé.
Lorsque VELCADE est administré en association avec d'autres médicaments, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments pour les instructions d'administration.
04.3 Contre-indications -
Hypersensibilité à la substance active, au bore ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Maladie pulmonaire infiltrante diffuse aiguë et péricardiopathie.
Lorsque VELCADE est administré en association avec d'autres médicaments, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit correspondant pour les contre-indications supplémentaires.
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées -
Lorsque VELCADE est administré en association avec d'autres médicaments, le résumé des caractéristiques du produit concerné doit être consulté avant l'instauration du traitement par VELCADE. Une attention particulière doit être portée aux tests de grossesse et aux réglementations de prévention des grossesses lors de l'administration de thalidomide (voir rubrique 4.6).
Administration intrathécale
Il y a eu des décès suite à l'administration intrathécale par inadvertance de VELCADE. VELCADE 1 mg poudre pour solution injectable est destiné à un usage intraveineux uniquement, tandis que VELCADE 3,5 mg poudre pour solution injectable est destiné à un usage intraveineux ou sous-cutané. VELCADE ne doit pas être administré par voie intrathécale.
Toxicité gastro-intestinale
Les effets toxiques gastro-intestinaux, y compris les nausées, la diarrhée, les vomissements et la constipation, sont très fréquents pendant le traitement par VELCADE. Des cas d'iléus paralytique ont été rapportés peu fréquemment (voir rubrique 4.8). Par conséquent, les patients souffrant de constipation doivent être étroitement surveillés.
Toxicité hématologique
Le traitement par VELCADE est très souvent associé à des effets toxiques hématologiques (thrombocytopénie, neutropénie et anémie). Dans les études menées chez des patients atteints de myélome multiple en rechute traités par VELCADE et chez des patients atteints de LCM non préalablement traités traités par VELCADE en association avec le rituximab, le cyclophosphamide, la doxorubicine et la prednisone (VcR-CAP), l'une des toxicités hématologiques les plus fréquentes était la thrombocytopénie transitoire. Les plaquettes étaient à leur niveau le plus bas au jour 11 de chaque cycle de traitement VELCADE et sont revenues aux niveaux de base habituellement au cycle suivant. Il n'y avait aucun signe de thrombocytopénie cumulative. Le nadir moyen de la valeur plaquettaire était d'environ 40 % de la valeur initiale dans les études sur le myélome multiple avec VELCADE utilisé en monothérapie et 50 % dans l'étude MCL. Chez les patients atteints de myélome avancé, la sévérité de la thrombocytopénie était liée aux valeurs plaquettaires avant traitement : pour les valeurs plaquettaires à l'inclusion 75 000/mcl, seuls 14 % des 309 patients avaient une numération plaquettaire ≤ 25 000/mcl au cours de l'étude.
Chez les patients atteints de LCM (étude LYM-3002), il y avait une incidence plus élevée (56,7% contre 5,8%) Thrombocytopénie de grade ≥ 3 dans le groupe traité par VELCADE (VcR-CAP) versus le groupe non-VELCADE (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone [R-CHOP]). Les deux groupes de traitement étaient similaires à la fois pour l'incidence globale des événements hémorragiques de tous grades (6,3 % dans le groupe VcR-CAP et 5,0 % dans le groupe R-CHOP) et pour les saignements de grade 3 et majeurs (VcR-CAP : 4 patients [ 1,7 %] ; R-CHOP : 3 patients [1,2 %]) Dans le groupe VcR-CAP, 22,5 % des patients ont reçu une transfusion de plaquettes contre 2,9 % des patients du groupe R-CHOP.
Des hémorragies gastro-intestinales et intracérébrales ont été rapportées en association avec le traitement par VELCADE. Par conséquent, les taux de plaquettes doivent être surveillés avant l'administration de chaque dose de VELCADE. Le traitement par VELCADE doit être interrompu lorsque la numération plaquettaire atteint les valeurs
Des numérations globulaires complètes, avec des numérations différentielles et incluant des numérations plaquettaires, doivent être surveillées fréquemment pendant le traitement par VELCADE.Si cela est cliniquement approprié, une transfusion de plaquettes doit être envisagée (voir rubrique 4.2).
Chez les patients atteints de LCM sans signe de neutropénie cumulative, une neutropénie transitoire réversible a été observée entre les cycles de traitement. Les neutrophiles étaient à leur niveau le plus bas au jour 11 de chaque cycle de traitement VELCADE et sont généralement revenus à leur valeur initiale au cycle suivant. Dans l'étude LYM-3002, un support de facteur de croissance a été utilisé chez 78 % des patients du bras VcR-CAP et 61 % des patients du bras R-CHOP. Étant donné que les patients atteints de neutropénie présentent un risque accru d'infections, ils doivent être surveillés à la recherche de signes et de symptômes d'infection et traités rapidement. Des facteurs de croissance granulocytaires peuvent être administrés pour traiter la toxicité hématologique selon la pratique standard locale. En cas de retards répétés dans l'administration des cycles de traitement, l'utilisation préventive de facteurs de croissance granulocytaire doit être envisagée (voir rubrique 4.2).
Réactivation du virus Herpes zoster
L'administration d'une prophylaxie antivirale est recommandée chez les patients recevant VELCADE. Dans l'étude de phase III menée chez des patients atteints de myélome multiple non préalablement traité, l'incidence globale de réactivation du zona était plus fréquente chez les patients traités par VELCADE + Melphalan + Prednisone que chez les patients traités par Melphalan + Prednisone (respectivement 14 % versus 4 %).
Chez les patients atteints de LCM (étude LYM-3002), l'incidence de l'infection par le zona était de 6,7 % dans le bras VcR-CAP et de 1,2 % dans le bras R-CHOP (voir rubrique 4.8).
Réactivation et infection par le virus de l'hépatite B (VHB)
Lorsque le rituximab est utilisé en association avec VELCADE, les patients à risque d'infection par le VHB doivent toujours être dépistés pour le VHB avant de commencer le traitement. Les porteurs de l'hépatite B et les patients ayant des antécédents d'hépatite B doivent être étroitement surveillés afin de détecter les signes cliniques et biologiques d'une infection active par le VHB pendant et après le traitement par rituximab en association avec VELCADE. Une prophylaxie antivirale doit être envisagée. Pour plus d'informations, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du rituximab.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP)
De très rares cas d'infection par le virus John Cunningham (JC) entraînant une LEMP et le décès ont été rapportés chez des patients traités par VELCADE, avec une causalité inconnue. Les patients diagnostiqués avec une LEMP avaient déjà suivi un traitement immunosuppresseur ou le prenaient en concomitance. La plupart des cas de LEMP ont été diagnostiqués dans les 12 mois suivant la prise de la première dose de VELCADE. Les patients doivent être surveillés à intervalles réguliers pour détecter tout symptôme ou signe neurologique nouveau ou aggravant pouvant indiquer une LEMP parmi les diagnostics différentiels de problèmes du système nerveux central. Si un diagnostic de LEMP est suspecté, les patients doivent être référés à un médecin spécialisé dans la prise en charge de la LEMP et des mesures diagnostiques appropriées doivent être mises en œuvre. En cas de diagnostic confirmé de LEMP, le traitement par VELCADE doit être interrompu.
Neuropathie périphérique
Le traitement par VELCADE est le plus souvent associé à l'apparition d'une neuropathie périphérique, principalement sensorielle.Cependant, des cas de neuropathie motrice sévère avec ou sans neuropathie périphérique sensorielle ont été rapportés.
L'incidence de la neuropathie périphérique augmente au début du traitement et atteint un pic au cycle 5.
Les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter les symptômes de neuropathie tels que sensation de brûlure, hyperesthésie, hypoesthésie, paresthésie, malaise, douleur neuropathique ou faiblesse.
Dans l'étude clinique de phase III comparant VELCADE administré par voie intraveineuse à la voie sous-cutanée, l'incidence des événements de neuropathie périphérique de grade ? 2 était de 24 % dans le groupe d'administration sous-cutanée et de 41 % dans le groupe d'injection intraveineuse (p = 0,0124). Périphérique de grade ? 3 une neuropathie est survenue chez 6 % des patients dans le groupe de traitement sous-cutané contre 16 % dans le groupe de traitement par voie intraveineuse (p = 0,0264). Tous les grades de neuropathie périphérique avec VELCADE administré par voie intraveineuse étaient plus faibles dans les études précédentes où VELCADE était administré par voie intraveineuse que dans l'étude MMY -3021.
Une évaluation neurologique est recommandée chez les patients présentant l'apparition ou l'aggravation d'une neuropathie périphérique, pour lesquels un changement de dose ou de schéma thérapeutique ou un changement de voie d'administration par voie sous-cutanée peut être nécessaire (voir rubrique 4.2). La neuropathie a été prise en charge par des thérapies de soutien ou autres.
Une surveillance précoce et régulière des symptômes de neuropathie liée au traitement avec une évaluation neurologique doit être envisagée chez les patients recevant VELCADE en association avec des médicaments connus pour être associés à une neuropathie (par exemple, la thalidomide) et une attention appropriée doit être accordée à la réduction de la dose ou à l'arrêt du traitement. .
En plus de la neuropathie périphérique, la neuropathie autonome peut contribuer à l'apparition de certains effets indésirables, tels que l'hypotension orthostatique et la constipation sévère de l'iléus. Les informations disponibles sur la neuropathie autonome et sa contribution à ces effets secondaires sont encore limitées.
Convulsions
Des convulsions ont été rapportées peu fréquemment chez des patients sans antécédents de convulsions ou d'épilepsie. Une attention particulière est requise lors du traitement des patients à risque de convulsions.
Hypotension
Le traitement par VELCADE est généralement associé à une hypotension orthostatique/posturale. La plupart des effets indésirables sont d'intensité légère à modérée et ont été observés pendant le traitement. Les patients qui ont présenté une hypotension orthostatique avec VELCADE (injecté par voie intraveineuse) n'ont présenté aucun épisode d'hypotension orthostatique avant le traitement. Un traitement pour le traitement de l'hypotension orthostatique a été nécessaire chez la plupart des patients. Une minorité de patients souffrant d'hypotension orthostatique ont présenté des épisodes de syncope. L'hypotension orthostatique/posturale n'était pas liée de manière aiguë à la perfusion en bolus de VELCADE.
Le mécanisme de cet événement est inconnu, bien qu'une composante puisse être déterminée par la neuropathie autonome. La neuropathie autonome peut être liée au bortézomib, ou il est possible que le médicament aggrave une affection préexistante, telle que la neuropathie diabétique ou amyloïde. La plus grande prudence doit être utilisée dans le traitement des patients ayant des antécédents de syncope traités avec des médicaments connus pour être liés à l'hypotension, ou des patients qui présentent une déshydratation résultant de diarrhées ou de vomissements récurrents. L'hypotension orthostatique/posturale peut être traitée avec un ajustement posologique de médicaments antihypertenseurs, réhydratation ou administration de minéralocorticoïdes et/ou de médicaments sympathomimétiques.Il faut conseiller aux patients de consulter leur médecin en cas de vertiges, de vertiges ou de brefs épisodes d'évanouissement.
Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES)
Des cas de PRES ont été signalés chez des patients recevant VELCADE. Le PRES est une forme neurologique rare caractérisée par une évolution rapide et souvent réversible qui peut se manifester par des convulsions, une hypertension, des maux de tête, une léthargie, une confusion, une cécité et d'autres changements visuels et neurologiques. Le diagnostic est confirmé par des images radiologiques des structures cérébrales, obtenues de préférence par Résonance Magnétique Nucléaire (IRM). Chez les patients développant un PRES, le traitement par VELCADE doit être interrompu.
Insuffisance cardiaque
L'apparition ou l'aggravation aiguë d'une insuffisance cardiaque congestive et/ou le développement d'une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche ont été observés pendant le traitement par bortézomib. La rétention d'eau peut être un facteur prédisposant aux signes et symptômes d'insuffisance cardiaque. Patients atteints d'insuffisance cardiaque ou présentant des facteurs de risque en cas d'insuffisance cardiaque doit être étroitement surveillée.
Examens électrocardiographiques
Des cas isolés d'allongement de l'intervalle QT ont été observés dans les études cliniques, dont la causalité n'a pas été établie.
Altérations pulmonaires
De rares cas de maladie pulmonaire infiltrante diffuse aiguë d'étiologie inconnue, tels que pneumonie, pneumonie interstitielle, infiltration pulmonaire et syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés chez des patients recevant VELCADE (voir rubrique 4.8). Certains de ces épisodes ont été fatals. Une radiographie pulmonaire avant le traitement est recommandée comme référence de base pour les modifications pulmonaires potentielles après le traitement.
En cas d'apparition ou d'aggravation de symptômes pulmonaires (par exemple toux, dyspnée), une évaluation diagnostique rapide du patient et un traitement approprié en conséquence doivent être effectués. Le rapport bénéfice/risque doit être pris en compte avant de poursuivre le traitement par VELCADE.
Dans une étude clinique, deux patients sur deux recevant de la cytarabine à forte dose (2 g/m² par jour) en perfusion continue de 24 heures en association avec la daunorubicine et VELCADE pour le traitement de la leucémie aiguë myéloïde en rechute sont décédés des suites du SDRA. la phase initiale du traitement, l'étude a été arrêtée. Ce schéma thérapeutique d'association spécifique avec de la cytarabine à forte dose (2 g/m² par jour) en perfusion continue de 24 heures n'est donc pas recommandé.
Fonction rénale altérée
Les complications rénales sont fréquentes chez les patients atteints de myélome multiple. Les patients insuffisants rénaux doivent être étroitement surveillés (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Fonction hépatique altérée
Le bortézomib est métabolisé par les enzymes hépatiques. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, l'exposition au bortézomib est augmentée ; ces patients doivent être traités par une dose réduite de VELCADE et doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout début de toxicité (voir rubriques 4.2 et 5.2. ).
Réactions hépatiques
De rares cas d'insuffisance hépatique ont été signalés chez des patients recevant VELCADE et des traitements médicamenteux concomitants et présentant une maladie sous-jacente grave. D'autres réactions hépatiques telles qu'une augmentation des enzymes hépatiques, une hyperbilirubinémie et une hépatite ont été rapportées. Ces modifications peuvent être réversibles après l'arrêt du traitement par bortézomib (voir rubrique 4.8).
Syndrome de lyse tumorale
Le bortézomib étant une substance cytotoxique et donc capable de détruire rapidement les plasmocytes malins et les cellules MCL, des complications du syndrome de lyse tumorale peuvent être observées. Les patients à risque de développer un syndrome de lyse tumorale sont ceux qui ont présenté une charge tumorale élevée avant le début du traitement.Ces patients doivent être étroitement surveillés et des précautions prises.
Administration concomitante d'autres médicaments
Les patients recevant un traitement concomitant par le bortézomib et des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doivent être étroitement surveillés. Des précautions particulières doivent être prises lors de la co-administration du bortézomib et des substrats du CYP3A4 ou du CYP2C19 (voir rubrique 4.5).
Une fonction hépatique normale doit être confirmée chez les patients recevant des hypoglycémiants oraux et traités avec prudence (voir rubrique 4.5).
Réactions potentiellement médiées par des complexes immuns
Des réactions potentielles liées aux complexes immuns, telles que maladie sérique, polyarthrite avec éruption cutanée et glomérulonéphrite proliférative, ont été rapportées peu fréquemment. L'administration de bortézomib doit être interrompue en cas d'événements graves.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions -
Éducation in vitro indiquent que le bortézomib est un faible inhibiteur des isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4. Compte tenu de la contribution limitée (7 %) de l'isoenzyme CYP2D6 au métabolisme du bortézomib, ce phénotype à faible métabolisation n'est pas considéré comme affectant la disponibilité globale du bortézomib.
Une étude clinique d'interaction médicamenteuse, basée sur les données de 12 patients, pour étudier l'effet du kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, sur la pharmacocinétique du bortézomib (injecté par voie intraveineuse) a montré une augmentation moyenne de l'ASC. bortézomib de 35 % (90 % IC [1.032-1.772)] Par conséquent, les patients recevant un traitement concomitant par le bortézomib et des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, le kétoconazole, le ritonavir) doivent être étroitement surveillés.
Dans une étude clinique d'interaction médicamenteuse, basée sur les données de 17 patients, pour étudier l'effet de l'oméprazole, un puissant inhibiteur du CYP2C19, sur la pharmacocinétique du bortézomib (injecté par voie intraveineuse), il n'y a eu aucune preuve d'un effet significatif sur la pharmacocinétique de bortézomib.
Une étude d'interaction médicamenteuse, basée sur les données de 6 patients, pour étudier l'effet de la rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4, sur la pharmacocinétique du bortézomib (injecté par voie intraveineuse) a montré une réduction moyenne de l'ASC. de bortézomib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital et millepertuis) n'est pas recommandé car l'efficacité peut être réduite.
Dans la même étude d'interaction médicamenteuse, sur les données de 7 patients, pour vérifier l'effet de la dexaméthasone, un faible inducteur du CYP3A4, sur la pharmacocinétique du bortézomib (injecté par voie intraveineuse), il n'y avait pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique du bortézomib.
Une étude d'interaction médicamenteuse, basée sur les données de 21 patients, pour évaluer l'effet du melphalan-prednisone sur la pharmacocinétique du bortézomib (injecté par voie intraveineuse), a montré une augmentation de l'ASC du bortézomib de 17 %.
Cela n'a pas été considéré comme cliniquement pertinent.
Dans les essais cliniques, des cas d'hypoglycémie et d'hyperglycémie ont été rapportés peu fréquemment chez des patients diabétiques recevant des hypoglycémiants oraux. Les patients sous traitement antidiabétique oral recevant VELCADE peuvent nécessiter une surveillance attentive de la glycémie et un ajustement de la posologie des médicaments antidiabétiques.
04.6 Grossesse et allaitement -
Contraception chez les hommes et les femmes
Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives adéquates pendant l'administration et pendant 3 mois après le traitement.
Grossesse
Aucune donnée clinique sur l'exposition au bortézomib pendant la grossesse n'est disponible.Le potentiel tératogène du bortézomib n'a pas été complètement étudié.
Dans les études précliniques, l'administration de bortézomib aux doses maximales tolérées par la mère n'a montré aucun effet sur le développement embryofœtal chez le rat et le lapin. Aucune étude animale n'a été menée pour déterminer des effets sur la parturition et le développement postnatal (voir rubrique 5.3). VELCADE ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que l'état clinique de la patiente ne l'exige.
La patiente doit être informée des risques potentiels pour le fœtus si VELCADE est administré pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant le traitement.
La thalidomide est un agent tératogène puissant chez l'homme et induit des malformations congénitales graves et potentiellement mortelles. La thalidomide est contre-indiquée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer, à moins que toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse à la thalidomide ne soient remplies. Les patientes recevant VELCADE en association avec la thalidomide doivent respecter le programme de prévention de la grossesse de la thalidomide Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de la thalidomide pour des informations supplémentaires.
L'heure du repas
On ne sait pas si le bortézomib est excrété dans le lait maternel. En raison du potentiel d'effets indésirables graves de VELCADE chez les nourrissons allaités, l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par VELCADE.
La fertilité
Aucune étude de fertilité n'a été menée avec VELCADE (voir rubrique 5.3).
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines -
VELCADE peut affecter modérément l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
VELCADE peut être associé très fréquemment à de la fatigue, fréquemment à des étourdissements, rarement à une syncope, fréquemment à une hypotension orthostatique/posturale ou à une vision floue. Les patients doivent faire preuve d'une extrême prudence lorsqu'ils conduisent des véhicules ou utilisent des machines (voir rubrique 4.8).
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES -
05.1 "Propriétés pharmacodynamiques -
Classe pharmacothérapeutique : médicaments antinéoplasiques, autres médicaments antinéoplasiques.
Code ATC : L01XX32.
Mécanisme d'action
Le bortézomib est un inhibiteur du protéasome. Il est spécifiquement indiqué pour inhiber l'activité de type chymotrypsine du protéasome 26S dans les cellules de mammifères.Le protéasome 26S est un grand complexe polypeptidique responsable de la dégradation des protéines ubiquinées.La voie ubiquitine-protéasome joue un rôle essentiel dans le contrôle du renouvellement de protéines spécifiques, maintenant ainsi l'homéostasie dans les cellules.L'inhibition du protéasome 26S empêche cette protéolyse ciblée et affecte la transmission du signal au sein de la cellule, ce qui entraîne la formation de cellules cancéreuses décès.
Le bortézomib est hautement sélectif pour le protéasome. À des concentrations de 10 mcM, le bortézomib n'inhibe aucun des nombreux récepteurs et protéases évalués et est plus de 1 500 fois plus sélectif pour le protéasome que la deuxième enzyme cible. Les cinétiques d'inhibition des protéosomes ont été évaluées in vitro et le bortézomib se dissocie du protéasome avec un t½ de 20 minutes, démontrant ainsi que l'inhibition du bortézomib est réversible.
L'inhibition du protéasome médiée par le bortézomib a de nombreux effets sur les cellules cancéreuses, y compris, mais sans s'y limiter, "l'altération des protéines régulatrices qui contrôlent la progression du cycle cellulaire et" l'activation du facteur nucléaire kB (NF-kB). L " inhibition de la protéasome conduit à l'arrêt du cycle cellulaire et à l'apoptose.
NF-kB est un facteur de transcription dont l'activation est requise à de nombreux stades de la cancérogenèse, notamment la croissance et la survie cellulaires, l'angiogenèse, l'interaction cellulaire et la métastase. Dans le myélome, le bortézomib affecte la capacité des cellules myélomateuses à interagir avec le microenvironnement de la moelle osseuse.
Des essais ont montré que le bortézomib est cytotoxique pour de nombreux types de cellules cancéreuses et que ces cellules sont beaucoup plus sensibles aux effets pro-apoptotiques de l'inhibition du protéasome que les cellules normales.Le bortézomib entraîne une réduction de la croissance tumorale. in vivo dans de nombreux modèles de cancer préclinique, y compris le myélome multiple.
Données in vitro, ex vivo et dans des modèles animaux suggèrent que le bortézomib augmente la différenciation et l'activité ostéoblastiques et inhibe la fonction ostéoclastique.Ces effets ont été observés chez des patients atteints de myélome multiple atteints d'une maladie ostéolytique avancée et traités par le bortézomib.
Efficacité clinique dans le myélome multiple non traité auparavant
Une étude clinique internationale, randomisée (1 : 1), ouverte et prospective de phase III (MMY-3002 VISTA) a été menée chez 682 patients pour évaluer si VELCADE (Vc) (1,3 mg/m² injecté par voie intraveineuse) en association avec le melphalan ( M) (9 mg/m²) et la prednisone (P) (60 mg/m²) ont amélioré le temps de progression (TTP) par rapport au melphalan (9 mg/m²) et à la prednisone (60 mg/m²) chez les patients atteints de myélome multiple non préalablement traité . Le traitement a été administré jusqu'à 9 cycles (environ 54 semaines) et a été arrêté précocement en cas de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Dans l'étude, l'âge médian des patients était de 71 ans, 50 % étaient des hommes, 88 % étaient de race blanche et le score médian de l'indice de performance de Karnofsky était de 80. Les patients avaient un myélome IgG/IgA/à chaînes légères dans 63 % des cas/25 %/8 % des cas, une hémoglobine médiane de 105 g/l et une numération plaquettaire médiane de 221,5 x 109/l. Dans les deux groupes, le pourcentage de patients qui avaient une clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min ( 3% dans chaque bras).
Au moment de laanalyse intermédiaire prévu, le critère d'évaluation principal, le temps jusqu'à progression, avait été atteint et les patients du bras M + P se sont vu proposer un traitement Vc + M + P. Le suivi médian était de 16,3 mois. Après un suivi médian Le chiffre de survie final a été mis à jour pendant 60,1 mois. Un bénéfice de survie statistiquement significatif a été observé en faveur du groupe de traitement Vc + M + P (HR = 0,695, p = 0,00043) malgré les traitements ultérieurs, y compris les régimes à base de VELCADE. Survie médiane dans le traitement Vc + M + P était de 56,4 mois contre 43,1 mois dans le groupe de traitement M + P. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 11.
Tableau 11 : Résultats d'efficacité après la mise à jour finale des données de survie VISTA
Patients candidats à une greffe de cellules souches
Deux essais cliniques multicentriques de phase III randomisés et ouverts (IFM-2005-01, MMY-3010) ont été menés pour démontrer l'innocuité et l'efficacité de VELCADE en double et triple association avec d'autres agents chimiothérapeutiques comme traitement d'induction avant la greffe de cellules souches chez des patients préalablement non traité pour le myélome multiple.
Dans l'étude IFM-2005-01, VELCADE en association avec la dexaméthasone [VcDx, n = 240] a été comparé à la vincristine-doxorubicine-dexaméthasone [VDDx, n = 242]. Les patients du groupe VcDx ont reçu quatre cycles de 21 jours, chacun composé de VELCADE (1,3 mg/m² administré par voie intraveineuse deux fois par semaine aux jours 1, 4, 8 et 11) et de dexaméthasone par voie orale (40 mg/m2). jours 1 à 4 et les jours 9 à 12, dans les cycles 1 et 2, et les jours 1 à 4 dans les cycles 3 et 4).
Cent quatre-vingt-dix-huit patients (82 %) et 208 patients (87 %) dans les groupes VDDx et VcDx, respectivement, avaient subi une autogreffe de cellules souches ; la plupart des patients ont subi une seule greffe. Les données démographiques des patients et les caractéristiques initiales de la maladie étaient similaires entre les deux groupes de traitement. Dans l'étude, l'âge médian des patients était de 57 ans, 55% étaient des hommes et 48% des patients avaient un risque cytogénétique élevé.La durée médiane de traitement était de 13 semaines pour le groupe VDDx et de 11 semaines pour le groupe VDDx. Le nombre médian de cycles reçus par les deux groupes était de 4 cycles.
Le critère principal d'efficacité de l'étude était le taux de réponse post-induction (RC + nCR). Une différence statistiquement significative entre CR + nCR a été observée en faveur du groupe VELCADE en association avec la dexaméthasone. Les critères secondaires d'efficacité comprenaient les taux de réponse (CR + nCR, CR + nCR + VGPR + PR) post-greffe, survie sans progression et survie globale Les principaux résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 12.
Tableau 12 : Résultats d'efficacité dans l'étude IFM-2005-01
Dans l'étude MMY-3010, VELCADE en association avec la thalidomide et la dexaméthasone [VcTDx, n = 130] a été comparé à la thalidomide-dexaméthasone [TDx, n = 127]. Les patients du groupe VcTDx ont reçu six cycles de 4 semaines, chacun composé de VELCADE (1,3 mg/m² administré deux fois par semaine aux jours 1, 4, 8 et 11, suivi d'une période de repos de 17 jours 12 à 28), dexaméthasone (40 mg par voie orale les jours 1 à 4 et les jours 8 à 11) et thalidomide (50 mg par jour administrés par voie orale les jours 1-14, avec une dose augmentée jusqu'à 100 mg les jours 15-28 et par la suite à 200 mg par jour).
Cent cinq patients (81 %) et 78 patients (61 %) dans les groupes VcTDx et TDx, respectivement. ils avaient subi une seule greffe de cellules souches autologues. Les données démographiques des patients et les caractéristiques initiales de la maladie étaient similaires entre les deux groupes de traitement. Les patients des groupes VcTDx et TDx, respectivement, avaient un âge médian de 57 et 56 ans, 99 % et 98 % des patients étaient de race blanche ; 58% et 54% étaient des hommes. Dans le groupe VcTDx, 12 % des patients ont été classés cytogénétiquement comme à haut risque contre 16 % des patients du groupe TDx. La durée médiane du traitement était de 24,0 semaines et le nombre médian de cycles de traitement reçus était de 6,0 et était constant dans tous les groupes de traitement.
Les principaux critères d'évaluation de l'efficacité de l'étude étaient les taux de réponse post-induction et post-transplantation (RC + nCR). Une différence statistiquement significative dans CR + nCR a été observée en faveur du groupe de traitement avec VELCADE en association avec la dexaméthasone et la thalidomide. Les critères secondaires d'efficacité incluaient la survie sans progression et la survie globale. Les principaux résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 13.
Tableau 13 : Résultats d'efficacité de l'étude MMY-3010
Efficacité clinique chez les patients atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaire
Les profils d'innocuité et d'efficacité de VELCADE (injecté par voie intraveineuse) ont été évalués dans deux études à la dose recommandée de 1,3 mg/m² : une étude randomisée et contrôlée de dexaméthasone (Dex) de Phase III (APEX) menée chez 669 patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire , qui ont subi 1 à 3 lignes de traitement précédentes et une étude de phase II à un seul bras, menée chez 202 patients atteints de myélome multiple en rechute et réfractaire, qui ont subi au moins deux lignes de traitement précédentes avec une progression de la maladie après le dernier traitement.
Dans l'étude de phase III, chez tous les patients, y compris ceux qui n'avaient reçu qu'une seule ligne de traitement auparavant, le traitement par VELCADE a entraîné un allongement significatif du délai avant progression, une prolongation significative de la survie et une augmentation significative du taux de réponse. par rapport au traitement à la dexaméthasone (voir Tableau 14).
Sur la base des données issues du "analyse intermédiaire Pré-planifié, le comité de surveillance a recommandé l'arrêt du traitement par la dexaméthasone au profit du traitement par VELCADE pour tous les patients randomisés dans le traitement par la dexaméthasone, quel que soit le statut de la maladie.En raison de ce croisement précoce, la durée médiane de suivi des patients Live était de 8,3 mois. dans le bras de traitement VELCADE, la survie globale était plus longue et le taux de réponse était plus élevé tant chez les patients réfractaires à leur dernier traitement que chez ceux qui ne l'avaient pas fait.
Sur les 669 patients inclus, 245 (37 %) étaient âgés de 65 ans ou plus. Les paramètres de réponse ainsi que le TTP étaient significativement meilleurs pour VELCADE quel que soit l'âge.Tous les paramètres d'efficacité (délai de progression, survie globale et taux de réponse) ont été significativement améliorés dans le bras VELCADE, quels que soient les taux de b2-microglobuline à l'inclusion.
Dans la population réfractaire de l'étude de Phase II, les réponses ont été évaluées par un comité indépendant et les critères de réponse appliqués sont ceux établis. par le Groupe européen de greffe de moelle osseuse. La survie globale médiane de tous les patients inclus dans l'étude était de 17 mois (intervalle de performance, statut de délétion du chromosome 13, ou nombre ou type de traitements antérieurs.Le taux de réponse des patients recevant déjà 2 à 3 ou plus de 7 lignes de traitement était respectivement de 32 % (10/32) et 31 % (21/67).
Tableau 14 : Résumé des résultats d'efficacité des études de phase III (APEX) et II
Dans l'étude de phase II, les patients qui n'ont pas obtenu une réponse optimale à VELCADE en monothérapie ont été traités avec de fortes doses de dexaméthasone et de VELCADE. Le protocole a permis aux patients ayant obtenu une réponse moins qu'optimale à la monothérapie VELCADE de recevoir de la dexaméthasone.
Au total, 74 patients évaluables ont été traités par dexaméthasone et VELCADE. Le traitement combiné a permis d'obtenir une réponse ou une amélioration de la réponse [MR 11 % ou PR 7 %] chez 18 % des patients.
Efficacité clinique chez les patients atteints de myélome multiple en rechute/réfractaire à l'administration sous-cutanée de VELCADE
Un essai clinique de non-infériorité, ouvert et randomisé de phase III a comparé l'efficacité et la tolérance de l'administration sous-cutanée de VELCADE à l'administration intraveineuse.Cette étude a inclus 222 patients atteints de myélome multiple en rechute/réfractaire, randomisés dans un rapport 1,3 mg/m² de VELCADE par voie sous-cutanée ou intraveineuse pendant 8 cycles Pour les patients qui n'ont pas obtenu une réponse optimale après 4 cycles à VELCADE seul (inférieur à la réponse complète [RC]), 20 mg de dexaméthasone le jour de l'administration de VELCADE et le jour après Patients avec une neuropathie périphérique de grade 2 ou une numération plaquettaire
Cette étude a répondu à l'objectif principal de non-infériorité évalué sur le taux de réponse (RC + PR) après 4 cycles de VELCADE en monothérapie pour les deux voies d'administration sous-cutanée et intraveineuse, avec un taux de réponse de 42 % dans les deux. liés à la réponse et au temps jusqu'à l'événement ont montré des résultats cohérents pour les voies sous-cutanée et intraveineuse (tableau 15).
Tableau 15 : Résumé des analyses d'efficacité comparant les administrations sous-cutanée et intraveineuse de VELCADE
Traitement par VELCADE en association avec la doxorubicine liposomale pégylée (étude DOXIL-MMY-3001)
Une étude multicentrique de phase III randomisée en groupes parallèles a été menée chez 646 patients comparant l'innocuité et l'efficacité de VELCADE plus doxorubicine liposomale pégylée versus VELCADE en monothérapie chez des patients atteints de myélome multiple qui avaient reçu au moins un traitement auparavant et qui avaient pas montré de progression de la maladie pendant le traitement par anthracycline. Le critère principal d'efficacité était le temps jusqu'à progression (TTP) tandis que les critères secondaires d'efficacité étaient la survie globale (OS) et le taux de réponse globale (ORR : (réponse complète + réponse partielle) en utilisant les critères de la "Groupe européen du sang et de la moelle Transplantation (EBMT).
Les résultats du "analyse intermédiaire défini par le protocole (basé sur 249 événements TTP) a conduit à l'arrêt prématuré de l'étude d'efficacité. Cette analyse intermédiaire a montré une réduction de 45 % du risque de PTT (IC à 95 % ; 29-57%, p
L'analyse finale de la survie globale (SG) réalisée après un suivi médian de 8,6 ans n'a montré aucune différence significative de SG entre les deux bras de traitement. La SG médiane était de 30,8 mois (IC à 95 % ; 25,2-36,5 mois) pour les patients sous VELCADE monothérapie et 33,0 mois (IC à 95 % ; 28,9-37,1 mois) pour les patients sous traitement combiné avec VELCADE et doxorubicine liposomale pégylée.
Traitement par VELCADE en association avec la dexaméthasone
En l'absence de comparaison directe entre VELCADE et VELCADE en association à la dexaméthasone chez les patients atteints de myélome multiple en progression, une « analyse statistique appariée » a été réalisée pour comparer les résultats du bras non randomisé de VELCADE en association à la dexaméthasone (étude de Phase II ouverte étiquette MMY-2045), avec les résultats obtenus dans les bras de traitement en monothérapie VELCADE dans différents essais randomisés de phase III (M34101-039 [APEX] et DOXIL MMY-3001) dans la même indication.
L'analyse par paires appariées est une méthode statistique dans laquelle les patients du groupe de traitement étudié (par exemple, VELCADE en association avec la dexaméthasone) et les patients du groupe de comparaison (par exemple, VELCADE) sont comparables en ce qui concerne les facteurs de confusion grâce à l'appariement individuel des sujets de l'étude. Cette méthode minimise les effets des facteurs de confusion observés lors de l'estimation des effets du traitement à l'aide de données non randomisées.
127 paires de patients ont été identifiées. L'analyse a montré une amélioration du taux de réponse global (ORR : RC + PR) (rapport de cotes 3,769 ; IC à 95 % 2,045-6,947 ; p
Les informations disponibles sur le retraitement avec VELCADE dans le myélome multiple en rechute sont limitées.
L'étude de Phase II MMY-2036 (RETRIEVE), en ouvert à un seul bras a été menée pour déterminer l'efficacité et l'innocuité du retraitement par VELCADE chez cent trente patients (âge ≥ 18 ans) atteints de myélome multiple qui avaient auparavant au moins un Au moins 6 mois après le traitement précédent, VELCADE a été initié à la dernière dose tolérée de 1,3 mg/m² (n = 93) ou ≤ 1,0 mg/m² (n = 37) et administré aux jours 1, 4, 8 et 11 toutes les 3 semaines pendant un maximum de 8 cycles, soit en monothérapie, soit en association avec la dexaméthasone selon la norme de traitement. La dexaméthasone a été administrée en association avec VELCADE à 83 patients au cours du cycle 1 et 11 autres patients ont reçu de la dexaméthasone au cours des cycles de retraitement VELCADE suivants.
Le critère d'évaluation principal était la meilleure réponse confirmée au retraitement selon les critères de l'EBMT.Le meilleur taux de réponse global (RC + PR) pour le retraitement chez 130 patients était de 38,5 % (IC à 95 % : 30,1 ; 47). , 4).
Efficacité clinique chez les patients non préalablement traités atteints d'un lymphome à cellules du manteau (MCL)
LYM-3002 est une étude de phase III, randomisée, en ouvert comparant l'efficacité et l'innocuité de l'association de VELCADE, rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone (VcR-CAP ; n = 243) à celles du rituximab. cyclophosphamide, doxorubicine, la vincristine et la prednisone (R-CHOP ; n = 244) chez des patients adultes atteints de LCM n'ayant jamais été traités (stade II, III ou IV). Les patients du bras de traitement VcR-CAP ont reçu VELCADE (1,3 mg/m² ; jours 1, 4, 8, 11, période de repos 12-21), rituximab 375 mg/m² IV le jour 1 ; cyclophosphamide 750 mg/m² IV le jour 1 ; doxorubicine 50 mg/m² IV le jour 1 et prednisone 100 mg/m² per os les jours 1 à 5 du cycle de traitement VELCADE de 21 jours. Les patients ayant une première réponse documentée au cycle 6 ont reçu deux autres cycles de traitement.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie sans progression basée sur une évaluation du Comité d'examen indépendant (CRI). ), le taux de réponse globale (ORR) et le taux de réponse complète (CR / CRu), la survie globale (OS) et la durée de la réponse.
Les caractéristiques démographiques et initiales de la maladie étaient généralement bien équilibrées entre les deux bras de traitement : l'âge médian des patients était de 66 ans, 74 % étaient des hommes, 66 % étaient de race blanche et 32 % asiatiques, 69 % des patients. / ou une biopsie de la moelle osseuse MCL positive, 54 % des patients avaient un score de l'indice pronostique international (IPI) ≥ 3 et 76 % avaient une maladie de stade IV. La durée du traitement (médiane = 17 semaines) et la durée du suivi (médiane = 40 mois) étaient comparables dans les deux bras de traitement. Les patients des deux bras de traitement ont reçu une médiane de 6 cycles avec 14 % des sujets du groupe VcR-CAP et 17 % des patients du groupe R-CHOP recevant les 2 cycles supplémentaires. La plupart des patients des deux groupes ont terminé le traitement, 80 % dans le groupe VcR-CAP et 82 % dans le groupe R-CHOP. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 16 :
Tableau 16 : Résultats d'efficacité de l'étude LYM-3002
La SSP médiane telle que déterminée par l'investigateur était de 30,7 mois dans le groupe VcR-CAP et de 16,1 mois dans le groupe R-CHOP (Hazard Ratio [HR] = 0,51 ; p
La durée médiane de réponse complète était de 42,1 mois dans le groupe VcR-CAP contre 18 mois dans le groupe R-CHOP. La durée de la réponse globale était de 21,4 mois plus longue dans le groupe VcR-CAP (médiane 36,5 mois versus 15,1 mois dans le groupe R-CHOP). À une durée médiane de suivi de 40 mois, la survie globale (SG) médiane était en faveur du VcR-CAP (56,3 mois dans le groupe R-CHOP et non atteinte dans le groupe VcR-CAP), (estimation du HR = 0,80 ; p = 0,173). Il y avait une tendance à une survie globale prolongée en faveur du groupe VcR-CAP ; le taux de survie estimé à 4 ans était de 53,9% dans le groupe R-CHOP et de 64,4% dans le groupe VcR-CAP.
Patients atteints d'amylose à chaînes légères (AL) préalablement traités
Une étude de phase I/II ouverte et non randomisée a été menée pour déterminer l'innocuité de VELCADE chez des patients atteints d'amylose à chaînes légères (AL) préalablement traités. Aucun nouveau problème de sécurité n'a été observé au cours de l'étude et, en particulier, VELCADE n'a pas entraîné d'aggravation des lésions organiques (cœur, reins et foie).
Dans une analyse d'efficacité exploratoire, pour les deux cohortes de doses associées, un taux de réponse de 67,3 % (dont 28,6 % de réponse complète) a été rapporté en termes de réponse hématologique (protéine M), chez 49 patients évaluables traités avec les doses maximales autorisées de 1,6 mg/m² une fois par semaine et 1,3 mg/m² deux fois par semaine.Pour les deux cures posologiques associées, la survie à 1 an était de 88 , 1%.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a renoncé à l'obligation de soumettre les résultats des études avec VELCADE dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteints de myélome multiple et de lymphome à cellules du manteau (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l'usage pédiatrique).
05.2 "Propriétés pharmacocinétiques -
Absorption
Après administration en bolus intraveineux de 1,0 mg/m² et 1,3 mg/m² à 11 patients présentant un myélome multiple et des valeurs de clairance de la créatinine supérieures à 50 ml/min, les concentrations plasmatiques moyennes maximales de bortézomib aux premières doses étaient de 57 et 112 ng/mL , respectivement. Aux doses suivantes, les concentrations plasmatiques maximales moyennes observées variaient de 67 à 106 ng/mL pour la dose de 1,0 mg/m² et entre 89 et 120 ng/mL pour la dose de 1,3 mg/m².
Après bolus intraveineux répété ou injection sous-cutanée d'une dose de 1,3 mg/m² chez des patients atteints de myélome multiple (n = 14 dans le groupe intraveineux, n = 17 dans le groupe sous-cutané), l'exposition systémique totale au médicament (AUClast) était équivalente pour le sous-cutané. et voies d'administration intraveineuses. La Cmax après administration sous-cutanée (20,4 ng/ml) était inférieure à celle intraveineuse (223 ng/ml).Le rapport moyen géométrique AUC était de 0,99 et avec les intervalles de confiance à 90 % ils étaient de 80,18 % à 122,80 %.
Distribution
Chez les patients atteints de myélome multiple, le volume de distribution moyen (Vd) du bortézomib variait de 1659 à 3294 l après administration intraveineuse unique ou répétée à 1,0 mg/m² ou 1,3 mg/m². Cela suggère que le bortézomib est largement distribué dans les tissus périphériques. À une plage de concentrations de bortézomib de 0,01 à 1,0 g/ml, se liant aux protéines plasmatiques humaines in vitro il s'élevait à une moyenne de 82,9%. La fraction liée aux protéines plasmatiques du bortézomib n'était pas dépendante de la concentration.
Biotransformation
Éducation in vitro sur les microsomes hépatiques humains et sur les isoenzymes du cytochrome P450 exprimées par l'ADNc humain indiquent que le bortézomib subit principalement un métabolisme oxydatif via les enzymes du cytochrome P450, 3A4, 2C19 et 1A2. La principale voie métabolique consiste en la déboration qui conduit à deux métabolites déborés qui sont ensuite hydroxylés en différents métabolites. Les métabolites déborés du bortézomib sont inactifs en tant qu'inhibiteurs du protéasome 26S.
Élimination
La demi-vie d'élimination moyenne (t1 / 2) du bortézomib au cours d'un traitement à doses multiples varie de 40 à 193 heures. Le bortézomib est éliminé plus rapidement après la première dose qu'aux doses suivantes. La clairance totale moyenne était de 102 et 112 l / h après la première dose de 1,0 mg/m² et 1,3 mg/m², respectivement, et entre 15 et 32 l/h et entre 18 et 32 l/h pour les doses suivantes de 1,0 mg/m² et 1,3 mg/m², respectivement.
Populations particulières
Insuffisance hépatique
L'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du bortézomib a été étudié dans une étude clinique de phase I chez 61 patients atteints de tumeurs solides primitives à divers degrés d'insuffisance hépatique et traités par des posologies de bortézomib comprises entre 0,5 et 1,3 mg/m².
Une insuffisance hépatique légère n'a pas modifié l'ASC normalisée en fonction de la dose du bortézomib par rapport à celle observée chez les patients ayant une fonction hépatique normale. Cependant, les valeurs moyennes de l'ASC normalisées en fonction de la dose ont été augmentées d'environ 60 % chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Une dose initiale plus faible est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, et ces patients doivent être étroitement surveillés (voir section 4.2, tableau 6).
Insuffisance rénale
Une étude pharmacocinétique a été menée chez des patients présentant divers degrés d'insuffisance rénale, qui ont été classés selon les valeurs de clairance de la créatinine (CrCL) dans les groupes suivants : normal (CrCL ≥60 ml/min/1,73 m², n = 12), léger ( ClCr = 40-59 mL / min / 1,73 m², n = 10), modérée (ClCr = 20-39 mL / min / 1,73 m², n = 9), et sévère (ClCr intraveineuse à des doses allant de 0,7 à 1,3 mg / m² deux fois par semaine L'exposition à VELCADE (AUC et Cmax normalisées en fonction de la dose) était similaire dans tous les groupes de patients (voir rubrique 4.2).
05.3 Données de sécurité préclinique -
Aux concentrations
Le bortézomib n'a pas montré de génotoxicité dans le test de mutagénicité in vitro (test d'Ames), ni dans le test du micronoyau in vivo réalisée chez la souris.
Dans les études de toxicité pour le développement menées chez le rat et le lapin, une mortalité embryofœtale a été mise en évidence à des doses toxiques pour la mère, mais aucune toxicité embryofœtale en dessous de la dose toxique pour la mère. Aucune étude de fertilité n'a été menée, mais une évaluation des tissus reproducteurs a été réalisée dans le cadre d'études de toxicité générale. Dans l'étude de six mois chez le rat, des effets dégénératifs sur les testicules et les ovaires ont été trouvés. Il est donc probable que le bortézomib puisse avoir un effet potentiel sur la fertilité masculine et féminine. Aucune étude sur le développement périnatal et postnatal n'a été menée.
Des études de toxicité générale à cycles multiples menées chez le rat et le singe ont révélé que les principaux organes cibles étaient : le tractus gastro-intestinal, entraînant des vomissements et/ou de la diarrhée ; les tissus hématopoïétiques et lymphatiques, entraînant une cytopénie dans le sang périphérique, une atrophie du tissu lymphatique et une hypocellularité hématopoïétique de la moelle osseuse ; neuropathie périphérique (observée chez les singes, les souris et les chiens) affectant les axones des nerfs sensoriels ; et de légers changements dans les reins. Après l'arrêt du traitement, tous ces organes cibles ont montré une récupération partielle à complète.
Sur la base d'études animales, le passage du bortézomib à travers la barrière hémato-encéphalique semble limité et sa pertinence chez l'homme est inconnue.
Des études pharmacologiques de sécurité cardiovasculaire menées chez le singe et le chien montrent que l'administration intraveineuse de doses en mg/m2 de 2 à 3 fois la dose cliniquement recommandée entraîne une augmentation de la fréquence cardiaque, une diminution de la contractilité cardiaque, une hypotension et la mort. Chez le chien, une diminution de la contractilité cardiaque et de l'hypotension ont été contrôlées par un traitement aigu avec des agents inotropes positifs ou des vasopresseurs et une légère augmentation de l'intervalle QT corrigé a été observée.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES -
06.1 Excipients -
Mannitol (E421)
Azote
06.2 Incompatibilité "-
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres produits à l'exception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6.
06.3 Durée de validité "-
Flacon non ouvert
3 années.
Solution reconstituée
La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement après sa préparation.
S'il n'est pas utilisé immédiatement, il appartient à l'utilisateur de respecter les conditions et durées de conservation du médicament avant utilisation.
Cependant, la stabilité physique et chimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 8 heures à 25°C lorsqu'elle est conservée dans le flacon d'origine et/ou dans une seringue. La durée totale de conservation du médicament reconstitué avant administration ne doit pas dépasser 8 heures.
06.4 Précautions particulières de conservation -
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Conservez le flacon dans l'emballage extérieur pour protéger le médicament de la lumière.
Pour les conditions de conservation après reconstitution du médicament, voir rubrique 6.3.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage -
Un flacon en verre de type I de 10 ml, avec un bouchon gris en bromobutyle et une capsule en aluminium, avec un capuchon bleu royal contient 3,5 mg de bortézomib.
Le flacon est contenu dans un blister transparent constitué d'un plateau avec un couvercle.
Chaque boîte contient 1 flacon à usage unique.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation -
Précautions générales
Le bortézomib est un agent cytotoxique. Par conséquent, des précautions particulières doivent être prises lors de la manipulation et de la préparation de VELCADE. Il est recommandé de porter des gants et autres vêtements de protection pour éviter tout contact avec la peau.
La manipulation de VELCADE doit se faire dans le strict respect des techniques d'asepsie en raison de l'absence de conservateurs.
Il y a eu des cas de décès suite à l'administration intrathécale par inadvertance de VELCADE. VELCADE 1 mg poudre pour solution injectable est destiné à un usage intraveineux uniquement, tandis que VELCADE 3,5 mg poudre pour solution injectable est destiné à un usage intraveineux ou sous-cutané.VELCADE ne doit pas être administré par voie intrathécale.
Instructions pour la reconstitution
VELCADE doit être reconstitué par un professionnel de santé.
Injection intraveineuse
Chaque flacon de 10 ml contenant VELCADE 3.5 poudre pour solution injectable doit être reconstitué avec 3,5 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%). La dissolution de la poudre lyophilisée prend moins de 2 minutes. Après reconstitution, chaque ml de solution contient 1 mg de bortézomib. La solution reconstituée est limpide et incolore, avec un pH final compris entre 4 et 7. La solution reconstituée doit être inspectée visuellement avant l'administration pour vérifier l'absence de particules ou de décoloration. En présence de particules ou de changement de couleur. colorer la solution reconstituée. La solution ne doit pas être utilisée et doit être jetée.
Injection sous-cutanée
Chaque flacon de 10 ml contenant VELCADE 3.5 poudre pour solution injectable doit être reconstitué avec 1,4 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%). La dissolution de la poudre lyophilisée prend moins de 2 minutes. Après reconstitution, chaque ml de solution contient 2,5 mg de bortézomib. La solution reconstituée est limpide et incolore, avec un pH final compris entre 4 et 7. La solution reconstituée doit être inspectée visuellement avant l'administration pour vérifier l'absence de particules ou de décoloration. En présence de particules ou de changement de couleur. colorer la solution reconstituée. La solution ne doit pas être utilisée et doit être jetée.
Disposition
VELCADE est à usage unique.
Les médicaments non utilisés et les déchets de ce médicament doivent être éliminés conformément à la réglementation locale.
07.0 TITULAIRE DE « L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE » -
JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL N.V.
Turnhoutseweg, 30
B-2340 Bière
la Belgique
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ -
UE/1/04/274/001
036559019
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION -
Date de première autorisation : 26 avril 2004
Date du dernier renouvellement de l'autorisation : 26 avril 2014
10.0 DATE DE REVISION DU TEXTE -
04/2015
