Ingrédients actifs : Raltégravir
ISENTRESS 400 mg comprimés pelliculés
Les notices d'emballage d'Isentress sont disponibles pour les conditionnements :- ISENTRESS 400 mg comprimés pelliculés
- ISENTRESS 100 mg comprimés à croquer
- ISENTRESS 25 mg comprimés à croquer
- ISENTRESS 100 mg granulés pour suspension buvable
Indications Pourquoi Isentress est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
Qu'est-ce qu'Isentres
Isentress contient le principe actif raltégravir. Isentress est un médicament antiviral qui agit contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), qui est à l'origine du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA).
Comment fonctionne Isentress
Le virus produit une enzyme appelée intégrase du VIH. Cela aide le virus à se multiplier dans les cellules de son corps. Isentress arrête l'activité de cette enzyme. Lorsqu'il est utilisé avec d'autres médicaments, Isentress peut réduire la quantité de VIH dans votre sang (c'est ce qu'on appelle la « charge virale ») et augmenter le nombre de vos cellules CD4 (un type de globule blanc qui joue un rôle important dans le maintien d'un système immunitaire sain pour aider à combattre l'infection).
Réduire la quantité de VIH dans votre sang peut améliorer le fonctionnement de votre système immunitaire. Cela signifie que votre corps peut mieux combattre l'infection.
Isentress peut ne pas avoir ces effets chez tous les patients.
Isentress n'est pas un remède contre l'infection par le VIH.
Quand utiliser Isentress
Isentress est utilisé pour traiter les adultes, les adolescents, les enfants et les nourrissons infectés par le VIH à partir de 4 semaines. Votre médecin vous a prescrit Isentress pour vous aider à contrôler votre infection par le VIH.
Contre-indications Quand Isentress ne doit pas être utilisé
Ne prenez pas Isentress
Si vous êtes allergique au raltégravir ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament.
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Isentress
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Isentress.
N'oubliez pas qu'Isentress n'est pas un remède contre l'infection par le VIH, ce qui signifie que vous pouvez continuer à contracter des infections ou d'autres maladies associées au VIH. Continuez à consulter votre médecin régulièrement pendant que vous prenez ce médicament.
Problèmes de santé mentale
Informez votre médecin si vous avez des antécédents de dépression ou de maladie psychiatrique. Une dépression, y compris des pensées et des comportements suicidaires, a été rapportée chez certains patients prenant ce médicament, en particulier chez des patients ayant souffert de dépression ou de maladie psychiatrique.
Problèmes osseux
Certains patients prenant un traitement antirétroviral combiné peuvent développer une maladie osseuse appelée ostéonécrose (mort des os par manque d'apport sanguin aux os). La durée du traitement antirétroviral combiné, l'utilisation de corticostéroïdes, la consommation d'alcool, une diminution sévère de l'activité du système immunitaire, un indice de masse corporelle plus élevé peuvent être, entre autres, quelques-uns des nombreux facteurs de risque de développement de cette maladie. Les signes d'ostéonécrose sont une raideur, des courbatures et des douleurs dans les articulations (en particulier dans la hanche, le genou et l'épaule) et des difficultés de mobilité. Si vous remarquez l'un de ces symptômes, veuillez contacter votre médecin.
Problèmes de foie
Informez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous avez déjà eu des problèmes de foie, y compris l'hépatite B ou C. Votre médecin peut évaluer la gravité de votre maladie du foie avant de décider si vous pouvez prendre ce médicament.
Transmission du VIH à d'autres
L'infection par le VIH se transmet par contact sanguin ou sexuel avec une personne séropositive. Vous pouvez toujours transmettre le VIH pendant que vous prenez ce médicament, bien que le risque soit réduit par l'effet du traitement antirétroviral. Discutez avec votre médecin des précautions nécessaires pour éviter transmettre l'infection à d'autres personnes.
Infections
Informez immédiatement votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous remarquez des symptômes d'infection, tels que fièvre et/ou nausées Chez certains patients présentant une infection à VIH avancée et qui ont eu des infections opportunistes, peu de temps après le début du traitement anti-VIH Signes et symptômes inflammatoires du VIH des infections antérieures peuvent survenir et ces symptômes seraient dus à une amélioration de la réponse immunitaire du corps, ce qui lui permet de combattre les infections qui peuvent s'être présentées sans symptômes clairs.
En plus des infections opportunistes, des troubles auto-immuns (une affection qui survient lorsque le système immunitaire attaque des tissus corporels sains) peuvent également survenir après que vous ayez commencé à prendre des médicaments pour traiter l'infection par le VIH. Des troubles auto-immuns peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des symptômes d'infection ou d'autres symptômes tels qu'une faiblesse musculaire, une faiblesse initiale des mains et des pieds remontant jusqu'au tronc, des palpitations, des tremblements ou une hyperactivité, informez le médecin de demander le traitement nécessaire.
Problèmes musculaires
Contactez immédiatement votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous ressentez une douleur, une sensibilité ou une faiblesse musculaire inexpliquée pendant que vous prenez ce médicament.
Problèmes de peau
Contactez immédiatement votre médecin si vous développez une éruption cutanée. Des réactions cutanées graves et potentiellement mortelles et des réactions allergiques ont été rapportées chez certains patients prenant ce médicament.
Enfants et adolescents
Isentress ne doit pas être utilisé chez les nourrissons de moins de 4 semaines.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet d'Isentress
Autres médicaments et Isentress
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament avec ou sans ordonnance.
Isentress peut interagir avec d'autres médicaments. Informez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre :
- antiacides. Il est déconseillé de prendre Isentress avec certains antiacides (ceux contenant de l'aluminium et/ou du magnésium). Discutez avec votre médecin des autres antiacides que vous pouvez prendre.
- la rifampicine (médicament utilisé pour traiter certaines infections telles que la tuberculose), car elle peut diminuer les taux d'Isentress. Votre médecin peut envisager d'augmenter la dose d'Isentress si vous prenez de la rifampicine.
Avertissements Il est important de savoir que :
La grossesse et l'allaitement
Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou prévoyez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament.
- Isentress n'est pas recommandé pendant la grossesse car il n'a pas été étudié chez la femme enceinte.
- Les femmes séropositives ne doivent pas allaiter leur bébé car elles peuvent être infectées par le VIH par le lait maternel.
Demandez à votre médecin quelle est la meilleure façon de nourrir votre bébé. Demandez conseil à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre tout médicament si vous êtes enceinte ou si vous allaitez.
Conduire et utiliser des machines
N'utilisez pas de machines, ne conduisez pas ou ne faites pas de vélo si vous vous sentez étourdi après avoir pris ce médicament.
Les comprimés pelliculés d'Isentress contiennent du lactose
Si votre médecin vous a dit que vous aviez une intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament.
Dose, mode et heure d'administration Comment utiliser Isentress : Posologie
Vous devez toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère.En cas de doute, demandez à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère. Isentress doit être utilisé en association avec d'autres médicaments anti-VIH.
- Il est très important que vous preniez ce médicament exactement comme indiqué.
Combien prendre
Adultes
La dose recommandée est d'un comprimé (400 mg) par voie orale deux fois par jour.
- Ne modifiez pas votre dose et n'arrêtez pas de prendre ce médicament sans en avoir d'abord parlé à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
La dose recommandée d'Isentress est de 400 mg par voie orale, deux fois par jour pour les adolescents et les enfants pesant au moins 25 kg.
Isentress est également disponible sous forme de comprimé à croquer pour les enfants pesant au moins 11 kg et en granulés pour suspension buvable pour les nourrissons et les enfants à partir de 4 semaines et pesant au moins 3 kg et moins de 20 kg.
- Ne remplacez pas le comprimé à 400 mg par le comprimé à croquer ou les granulés pour suspension buvable sans avoir préalablement consulté votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère.
Il est recommandé de ne pas mâcher, écraser ou diviser les comprimés car cela peut modifier les niveaux de médicament dans le corps. Ce médicament peut être pris avec ou sans nourriture ou boisson.
Si vous oubliez de prendre Isentress
- Si vous oubliez de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en souvenez.
- Cependant, s'il est temps pour votre prochaine dose, sautez la dose oubliée et revenez à votre horaire habituel.
- Ne prenez pas de dose double pour compenser une dose oubliée.
Si vous arrêtez de prendre Isentress
Il est important que vous preniez Isentress exactement comme prescrit par votre médecin. Ne pas arrêter le traitement car :
- Il est très important que vous preniez tous vos médicaments anti-VIH tels que prescrits et au bon moment de la journée. Cela permettra à vos médicaments de mieux agir. Cela réduira également le risque que vos médicaments ne soient plus capables de combattre le VIH (également appelé « résistance aux médicaments »).
- Lorsque votre réserve d'Isentress commence à s'épuiser, consultez votre médecin ou votre pharmacien, car il est très important de ne pas vous passer du médicament, même pour une courte période. Le nombre de virus dans le sang peut augmenter. Cela peut signifier que le virus VIH développe une résistance à Isentress et devient plus difficile à traiter.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop d'Isentress
Ne prenez pas plus de comprimés que ceux prescrits par votre médecin. Si vous avez pris trop de comprimés, contactez votre médecin
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires d'Isentress
Comme tous les médicaments, Isentress est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Effets indésirables graves - ils sont peu fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
Consultez votre médecin immédiatement si vous remarquez l'un des éléments suivants :
- infections à herpès, y compris le zona
- anémie y compris la forme due à une carence en fer
- signes et symptômes d'infection ou d'inflammation
- désordre mental
- intention ou tentative de suicide
- inflammation de l'estomac
- inflammation du foie
- insuffisance hépatique
- éruption cutanée allergique
- certains types de problèmes rénaux
- prendre des médicaments en quantités supérieures à celles recommandées
Consultez immédiatement votre médecin si vous remarquez l'un des effets secondaires énumérés ci-dessus.
Fréquent : les effets suivants peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10
- diminution de l'appétit
- trouble du sommeil; altération du contenu du rêve; cauchemars; un comportement anormal; sentiments de profonde tristesse et de ne pas être digne
- avoir le vertige; mal de tête
- sensation de perte d'équilibre
- gonflement; douleur abdominale; la diarrhée; gaz excessif dans l'estomac ou les intestins ; nausées ; vomissements ; indigestion ; éructations
- certains types d'éruptions cutanées (plus souvent lorsqu'il est utilisé en association avec le darunavir)
- fatigue; fatigue ou faiblesse inhabituelle; fièvre
- augmentation des enzymes hépatiques dans le sang; altération des globules blancs; augmentation des taux de graisse dans le sang; augmentation du niveau d'enzymes sécrétées par les glandes salivaires ou le pancréas
Peu fréquent : les effets suivants peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100
- infection des racines des cheveux; influence; infection cutanée due à des virus; vomissements ou diarrhée dus à un agent infectieux; infection des voies respiratoires supérieures; abcès ganglionnaire
- verrue
- douleur dans les ganglions lymphatiques; faible nombre de globules blancs qui combattent les infections; ganglions enflés dans le cou, les aisselles et l'aine
- réaction allergique
- augmentation de l'appétit ; diabète ; augmentation du cholestérol et des lipides dans le sang ; taux élevés de sucre dans le sang ; soif excessive ; perte de poids importante ; taux élevés de graisses (telles que cholestérol et triglycérides) dans le sang ; graisse corporelle perturbée
- se sentir anxieux; se sentir confus; humeur dépressive; des changements d'humeur; crise de panique
- perte de mémoire; douleur dans la main due à la compression nerveuse; troubles de l'attention ; étourdissements à la suite de changements posturaux rapides ; altération du goût ; somnolence accrue ; manque d'énergie ; oubli, migraine ; perte de sensation ; engourdissement ou faiblesse dans les bras et/ou les jambes ; picotements ; somnolence ; céphalées de tension tremblements mauvaise qualité du sommeil
- troubles visuels
- sonnerie, sifflement, sifflement, bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles
- palpitations; battements cardiaques lents; battements cardiaques rapides ou irréguliers
- les bouffées de chaleur; hypertension artérielle
- voix dure, aiguë ou fatiguée; saignement de nez; congestion nasale
- douleur dans la partie supérieure de l'abdomen, gêne dans le rectum, constipation, sécheresse de la bouche, brûlures d'estomac, déglutition douloureuse, inflammation du pancréas, ulcère ou plaie à l'estomac ou à la partie supérieure de l'intestin, saignement de l'anus ; gêne gastrique ; inflammation des gencives ; langue enflée, rouge et douloureuse
- accumulation de graisse dans le foie
- acné; perte ou amincissement anormal des cheveux; rougeur de la peau; distribution anormale de la graisse corporelle, qui peut inclure une perte de graisse des jambes, des bras et du visage, et une augmentation de la graisse dans l'abdomen ; transpiration excessive ; sueurs nocturnes ; épaississement de la peau et démangeaisons dues aux grattages répétés ; lésion cutanée ; peau sèche
- douleurs articulaires, maladie articulaire douloureuse; mal au dos; douleurs osseuses/musculaires; sensibilité ou faiblesse musculaire; la douleur du cou; douleur dans les bras ou les jambes; inflammation des tendons; diminution de la quantité de minéraux dans les os
- calculs rénaux; miction la nuit; kyste du rein
- dysérection; augmentation mammaire chez les hommes; symptômes de la ménopause
- gêne thoracique; des frissons; gonflement du visage; se sentir nerveux; sensation générale de malaise; masse du cou; gonflement des mains, des chevilles ou des pieds; mal
- diminution des globules blancs; diminution des plaquettes sanguines (un type de cellule qui favorise la coagulation); tests sanguins montrant une fonction rénale réduite; taux élevé de sucre dans le sang; augmentation des enzymes musculaires dans le sang; présence de sucre dans l'urine; présence de globules rouges dans l'urine; gain de poids; augmentation du tour de taille; diminution des protéines sanguines (albumine); augmentation du temps de coagulation du sang.
Effets secondaires supplémentaires chez les enfants et les adolescents
- hyperactivité
Des douleurs musculaires, une sensibilité ou une faiblesse ont été rapportées au cours du traitement par Isentress.
Dans les essais cliniques, un cancer a été observé chez les patients recevant Isentress avec une fréquence similaire à celle observée chez les patients recevant d'autres traitements anti-VIH ne contenant pas d'Isentress.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère. Cela inclut tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration. fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament .
Expiration et conservation
- Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
- Ne prenez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
- Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
les autres informations
Ce que contient Isentress
La substance active est le raltégravir. Chaque comprimé pelliculé contient 400 mg de raltégravir (sous forme de potassium).
Les autres composants sont : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, phosphate de calcium dibasique anhydre, hypromellose 2208, poloxamère 407, stéarylfumarate de sodium et stéarate de magnésium. De plus, l'enrobage contient les excipients suivants : alcool polyvinylique, dioxyde de titane, polyéthylène glycol 3350, talc, oxyde de fer rouge et oxyde de fer noir.
A quoi ressemble Isentress et contenu de l'emballage extérieur
Le comprimé pelliculé est ovale, rose, gravé « 227 » sur une face. Deux présentations sont disponibles : 1 flacon de 60 comprimés et 3 flacons de 60 comprimés chacun. RÉ.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus à jour, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ISENTRESS 400 MG COMPRIMÉS ENROBÉS DE FILM
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 400 mg de raltégravir (sous forme de potassium).
Excipient à effet notoire :
Chaque comprimé contient 26,06 mg de lactose (sous forme monohydratée).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Comprimé ovale rose, gravé « 227 » sur une face.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
ISENTRESS est indiqué en association avec d'autres médicaments antirétroviraux dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1) chez l'adulte, l'adolescent, l'enfant et le nourrisson à partir de 4 semaines (voir rubriques 4.2, 4.4, 5.1 et 5.2).
04.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH.
Dosage
ISENTRESS doit être utilisé en association avec d'autres traitements antirétroviraux actifs (TARV) (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Adultes
La dose recommandée est de 400 mg (un comprimé) deux fois par jour.
Enfants et adolescents
Chez les personnes pesant au moins 25 kg, la dose recommandée est de 400 mg (un comprimé) deux fois par jour. Chez les personnes incapables d'avaler le comprimé, envisagez d'utiliser le comprimé à croquer.
ISENTRESS est également disponible sous forme de comprimé à croquer pour les enfants pesant au moins 11 kg et sous forme de granulés pour suspension buvable pour les nourrissons et les enfants à partir de 4 semaines pesant au moins 3 kg et moins de 20 kg. Pour plus d'informations sur la posologie, se référer aux Résumés européens des caractéristiques du produit pour les formulations de comprimés à croquer et de granulés pour suspension buvable.
La dose maximale du comprimé à croquer est de 300 mg deux fois par jour. Les formulations n'étant pas bioéquivalentes, le comprimé à 400 mg ne doit pas être remplacé par le comprimé à croquer ou les granulés pour suspension buvable (voir rubrique 5.2). Les comprimés à croquer et les granulés pour suspension buvable n'ont pas été étudiés chez les adolescents (12 à 18 ans) ou les adultes infectés par le VIH.
personnes agées
Les informations sur l'utilisation du raltégravir chez les personnes âgées sont limitées (voir rubrique 5.2. Par conséquent, ISENTRESS doit être utilisé avec prudence dans cette population.
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. La sécurité et l'efficacité du raltégravir n'ayant pas été établies chez les patients présentant des troubles hépatiques sous-jacents sévères, ISENTRESS doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité du raltégravir chez les nourrissons de moins de 4 semaines n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Utilisation orale.
ISENTRESS 400 mg comprimés peut être administré au cours ou en dehors des repas.
Les comprimés ne doivent pas être mâchés, écrasés ou divisés en raison des modifications attendues du profil pharmacocinétique.
04.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Les patients doivent être informés que le traitement antirétroviral actuel n'est pas curatif du VIH et qu'il n'a pas été prouvé qu'il prévient la transmission du VIH à d'autres personnes par le sang. un risque résiduel ne peut être exclu.Des précautions doivent être prises pour éviter la transmission conformément aux directives nationales.
Globalement, une variabilité inter- et intra-individuelle considérable a été observée dans la pharmacocinétique du raltégravir (voir rubriques 4.5 et 5.2).
Le raltégravir a une barrière génétique relativement faible à la résistance. Par conséquent, dans la mesure du possible, le raltégravir doit être administré avec deux autres médicaments antirétroviraux actifs afin de minimiser le potentiel d'échec virologique et le développement de résistances (voir rubrique 5.1).
En naïEn plus du traitement, les données des essais cliniques sur l'utilisation du raltégravir sont limitées à une utilisation en association avec deux inhibiteurs nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI) (emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil).
Dépression
Des cas de dépression, y compris des pensées et des comportements suicidaires, ont été signalés, en particulier chez des patients ayant des « antécédents de dépression ou de maladie psychiatrique. Des précautions doivent être prises chez les patients ayant des antécédents de dépression ou de maladie psychiatrique.
Insuffisance hépatique
La sécurité et l'efficacité du raltégravir n'ayant pas été établies chez les patients présentant des troubles hépatiques sous-jacents sévères, ISENTRESS doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Les patients présentant une insuffisance hépatique préexistante, y compris ceux atteints d'hépatite chronique, présentent une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique pendant le traitement antirétroviral combiné et doivent être surveillés comme d'habitude. Si une aggravation de la maladie hépatique est observée chez ces patients, l'interruption ou l'arrêt du traitement doit être envisagé.
Les patients atteints d'hépatite B ou C chronique et traités par une thérapie antirétrovirale combinée ont un risque plus élevé de développer des effets indésirables hépatiques graves et potentiellement mortels.
Ostéonécrose
Bien que l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant utilisation de corticostéroïdes, consommation d'alcool, immunosuppression sévère, indice de masse corporelle plus élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients atteints d'une maladie VIH avancée et/ou d'une exposition à long terme à un traitement antirétroviral combiné. Il faut conseiller aux patients de consulter un médecin s'ils développent des douleurs articulaires et des douleurs, une raideur articulaire ou des difficultés de mobilité.
Syndrome de réactivation immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration d'un traitement antirétroviral combiné (CART), une réaction inflammatoire à des agents pathogènes opportunistes asymptomatiques ou résiduels peut survenir et provoquer des états cliniques graves ou une aggravation des symptômes. En règle générale, de telles réactions ont été observées au cours des premières semaines ou des premiers mois après le début du traitement antirétroviral combiné (CART), par exemple la rétinite à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou focales et la pneumonie. Pneumocystis jiroveci (anciennement connu sous le nom Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et, si nécessaire, un traitement instauré.
La survenue de maladies auto-immunes (telles que la maladie de Graves) a également été rapportée dans le cadre de la réactivation immunitaire ; cependant, le délai d'apparition enregistré est plus variable et ces événements peuvent survenir même plusieurs mois après le début du traitement.
Antiacides
La co-administration d'ISENTRESS avec des antiacides contenant de l'aluminium et du magnésium a entraîné une diminution des taux plasmatiques de raltégravir. La co-administration d'ISENTRESS avec des antiacides contenant de l'aluminium et/ou du magnésium n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Rifampicine
Faire preuve de prudence lors de l'administration concomitante d'ISENTRESS avec des inducteurs puissants de l'uridine diphospho-glucuronosyl transférase (UGT) 1A1 (par exemple la rifampicine). La rifampicine réduit les taux plasmatiques de raltégravir ; l'impact sur l'efficacité du raltégravir est inconnu. Cependant, si l'administration concomitante avec la rifampicine ne peut être évitée, le doublement de la dose d'ISENTRESS chez l'adulte peut être envisagé. Il n'y a pas de données pour guider l'administration concomitante d'ISENTRESS avec la rifampicine chez les patients de moins de 18 ans. de l'âge (voir rubrique 4.5).
Myopathie et rhabdomyolyse
Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés. A utiliser avec prudence chez les patients qui ont eu une myopathie ou une rhabdomyolyse dans le passé ou qui présentent des affections prédisposantes, y compris d'autres médicaments associés à ces affections (voir rubrique 4.8).
Peau sévère et réactions d'hypersensibilité
Des réactions cutanées graves, engageant le pronostic vital et fatales ont été rapportées chez des patients recevant ISENTRESS, dans la plupart des cas en concomitance avec d'autres médicaments associés à ces réactions. Ceux-ci incluent des cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique. Des réactions d'hypersensibilité caractérisées par des éruptions cutanées, des symptômes systémiques et parfois un dysfonctionnement organique, y compris une insuffisance hépatique, ont également été rapportées. Arrêtez immédiatement le traitement par ISENTRESS et d'autres agents suspectés si des signes ou des symptômes de réactions cutanées sévères ou d'hypersensibilité apparaissent (y compris, mais sans s'y limiter, une éruption cutanée sévère ou une éruption cutanée accompagnée de fièvre, malaise général, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires, cloques , lésions buccales, conjonctivite, œdème du visage, hépatite, éosinophilie, œdème de Quincke). L'état clinique, y compris les aminotransférases hépatiques, doit être surveillé et un traitement approprié instauré. Un retard dans l'arrêt du traitement par ISENTRESS ou d'autres agents suspects après l'apparition d'une éruption cutanée sévère peut entraîner une réaction potentiellement mortelle.
Éruption
Les éruptions cutanées sont survenues plus fréquemment chez les patients prétraités recevant des schémas thérapeutiques contenant ISENTRESS et le darunavir que chez les patients recevant ISENTRESS sans darunavir ou darunavir sans ISENTRESS (voir rubrique 4.8).
Lactose
Les comprimés pelliculés d'ISENTRESS contiennent du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Éducation in vitro indiquent que le raltégravir n'est pas un substrat des enzymes du cytochrome P450 (CYP), n'inhibe pas les enzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A, n'induit pas le CYP3A4 et n'inhibe pas le transport basé sur P. , le raltégravir ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des médicaments qui sont des substrats de ces enzymes ou de la glycoprotéine P.
Basé sur des études in vitro Et in vivo, le raltégravir est éliminé principalement par la voie de glucuronidation médiée par l'UGT1A1.
Bien que les études in vitro indiquent que le raltégravir n'est pas un inhibiteur de l'UDP glucuronosyltransférase (UGT) 1A1 et 2B7, une étude clinique a suggéré qu'une inhibition partielle de l'UGT1A1 pourrait se produire in vivo sur la base des effets observés sur la glucuronidation de la bilirubine. Cependant, dans les interactions médicamenteuses, l'ampleur de cet effet ne semble pas être cliniquement pertinente.
Une variabilité inter- et intra-individuelle considérable de la pharmacocinétique du raltégravir a été observée. Les informations suivantes sur les interactions médicamenteuses sont basées sur des valeurs de moyennes géométriques ; l'effet chez le patient individuel ne peut pas être prédit avec précision.
Effet du raltégravir sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Dans les études d'interaction, le raltégravir n'a eu aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de l'étravirine, du maraviroc, du ténofovir, des contraceptifs hormonaux, de la méthadone, du midazolam ou du bocéprévir.
Dans certaines études, la co-administration d'ISENTRESS avec le darunavir a entraîné une légère diminution des concentrations plasmatiques de darunavir ; le mécanisme de cet effet est inconnu. Cependant, l'effet du raltégravir sur les concentrations plasmatiques de darunavir ne semble pas être cliniquement significatif.
Effet d'autres agents sur la pharmacocinétique du raltégravir
Le raltégravir étant principalement métabolisé par l'UGT1A1, la prudence s'impose lorsqu'ISENTRESS est co-administré avec des inducteurs puissants de l'UGT1A1 (par exemple la rifampicine). La rifampicine réduit les taux plasmatiques de raltégravir ; l'impact sur l'efficacité du raltégravir est inconnu. Cependant, si l'administration concomitante avec la rifampicine ne peut être évitée, un doublement de la dose d'ISENTRESS peut être envisagé chez l'adulte. Il n'y a pas de données pour guider l'administration concomitante d'ISENTRESS avec la rifampicine chez les patients de moins de 18 ans (voir rubrique 4.4) L'impact d'autres inducteurs puissants des enzymes du métabolisme des médicaments, tels que la phénytoïne et le phénobarbital, sur l'UGT1A1 est inconnu. moût, pioglitazone) peut être utilisé avec la dose recommandée d'ISENTRESS.
La co-administration d'ISENTRESS avec d'autres médicaments connus pour être de puissants inhibiteurs de l'UGT1A1 (par exemple l'atazanavir) peut augmenter les taux plasmatiques de raltégravir. Des inhibiteurs moins puissants de l'UGT1A1 (par exemple indinavir, saquinavir) peuvent également augmenter les taux plasmatiques de raltégravir, mais dans une moindre mesure que l'atazanavir. De plus, le ténofovir peut augmenter les taux plasmatiques de raltégravir, mais le mécanisme par lequel cet effet se produit n'est pas connu (voir Tableau 1). Dans les études cliniques, une proportion importante de patients prenait de l'atazanavir et/ou du ténofovir, deux agents provoquant des augmentations des taux plasmatiques de raltégravir, dans le cadre des schémas thérapeutiques de base optimisés.Le profil de sécurité chez les patients prenant de l'atazanavir et/ou du ténofovir était généralement similaire. au profil d'innocuité des patients qui n'ont pas reçu ces agents et, par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
L'administration concomitante d'ISENTRESS avec des antiacides contenant des cations métalliques divalents peut réduire l'absorption du raltégravir par chélation, entraînant une diminution des concentrations plasmatiques de raltégravir.La prise d'un antiacide contenant de l'aluminium et du magnésium dans les 6 heures suivant l'administration d'ISENTRESS a diminué de manière significative les concentrations plasmatiques de raltégravir. Par conséquent, la co-administration d'ISENTRESS avec des antiacides contenant de l'aluminium et/ou du magnésium n'est pas recommandée. La co-administration d'ISENTRESS avec un antiacide contenant du carbonate de calcium a réduit les taux plasmatiques de raltégravir ; cependant, cette interaction n'est pas considérée comme cliniquement significative. Par conséquent, lorsqu'ISENTRESS est co-administré avec des antiacides contenant du carbonate de calcium, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
L'administration concomitante d'ISENTRESS avec d'autres agents augmentant le pH gastrique (par exemple, l'oméprazole et la famotidine) peut augmenter le taux d'absorption du raltégravir et entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de raltégravir (voir Tableau 1). Dans les études de phase III, les profils de sécurité dans le sous-groupe de patients prenant des inhibiteurs de la pompe à protons ou des antagonistes H2 étaient comparables à ceux ne prenant pas ces antiacides. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire avec l'utilisation d'inhibiteurs de la pompe à protons ou d'antagonistes H2.
Toutes les études d'interaction ont été réalisées chez des adultes.
Tableau 1
Données d'interaction pharmacocinétique
04.6 Grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données adéquates sur l'utilisation du raltégravir chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l'homme est inconnu. ISENTRESS ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
Registre de grossesse avec antirétroviraux
Afin de surveiller les issues materno-fœtales des patientes traitées par inadvertance par ISENTRESS pendant la grossesse, un registre des grossesses des patientes sous traitement antirétroviral a été établi. Il est conseillé aux médecins d'inscrire les patients dans ce registre.
En règle générale, lorsqu'on décide d'utiliser des agents antirétroviraux pour le traitement de l'infection à VIH chez les femmes enceintes et, par conséquent, pour réduire le risque de transmission verticale du VIH au nouveau-né, les données animales doivent être prises en compte ainsi que l'expérience clinique chez les femmes enceintes en afin de caractériser la sécurité pour le fœtus.
L'heure du repas
On ne sait pas si le raltégravir est excrété dans le lait maternel. Cependant, le raltégravir est excrété dans le lait des rates allaitantes. Chez le rat, à la dose maternelle de 600 mg/kg/jour, les concentrations moyennes de la substance active dans le lait étaient environ 3 fois plus élevées que celles dans le plasma maternel. L'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement par ISENTRESS En règle générale, il est recommandé aux mères infectées par le VIH de ne pas allaiter leur bébé afin d'éviter la transmission du VIH.
La fertilité
Aucun effet sur la fertilité n'a été observé chez les rats mâles et femelles à des doses allant jusqu'à 600 mg/kg/jour, ce qui a entraîné une exposition 3 fois supérieure à l'exposition à la dose humaine recommandée.
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Des étourdissements ont été rapportés chez certains patients pendant le traitement par des schémas thérapeutiques comprenant ISENTRESS. Les vertiges peuvent affecter la capacité de certains patients à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).
04.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le profil d'innocuité d'ISENTRESS était basé sur les données d'innocuité regroupées de deux études cliniques de phase III chez des patients adultes prétraités et d'une étude clinique de phase III chez des patients adultes naïve au traitement. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement étaient des maux de tête et des nausées qui se sont produits avec une fréquence de 5 % ou plus. L'effet indésirable grave le plus fréquemment rapporté était le syndrome de reconstitution immunitaire.
Chez les patients prétraités, les deux essais cliniques randomisés ont utilisé la dose recommandée de 400 mg deux fois par jour en association avec un traitement de fond optimisé (OBT) chez 462 patients, contre 237 patients prenant un placebo en association avec l'OBT. Au cours du traitement en double aveugle, le suivi total a été de 708 patients-années dans le groupe recevant ISENTRESS 400 mg deux fois par jour et de 244 patients-années dans le groupe placebo.
Chez les patients naïfs de traitement, l'essai clinique multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par traitement actif a utilisé la dose recommandée de 400 mg deux fois par jour en association avec une dose fixe d'emtricitabine 200 mg (+) ténofovir 245 mg chez 281 patients, comparativement avec 282 patients prenant 600 mg d'éfavirenz (EFV) (au coucher) en association avec l'emtricitabine (+) ténofovir. Au cours du traitement en double aveugle, le suivi total a été de 1 104 patients-années dans le groupe recevant ISENTRESS 400 mg deux fois par jour et de 1 036 patients-années dans le groupe recevant 600 mg d'éfavirenz au coucher.
Dans l'analyse regroupée des patients prétraités, les taux d'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables étaient de 3,9 % chez les patients recevant ISENTRESS + OBT et de 4,6 % chez les patients recevant le placebo + OBT. Les taux d'arrêt chez les patients naïfs de traitement en raison d'effets indésirables ont été de 5,0 % chez les patients recevant ISENTRESS + emtricitabine (+) ténofovir et de 10,0 % chez les patients recevant éfavirenz + emtricitabine (+) ténofovir.
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables considérés par les investigateurs comme ayant un lien de causalité avec ISENTRESS (seul ou en association avec d'autres TARV) sont répertoriés ci-dessous par classe de système d'organes. Les fréquences sont définies comme communes (≥ 1/100,
Description des effets indésirables sélectionnés
Des cas de cancer ont été rapportés chez des patients prétraités et naïfs de traitement ayant initié ISENTRESS en association avec d'autres agents antirétroviraux. Les types et l'incidence des tumeurs malignes spécifiques étaient ceux attendus dans la population d'immunodéficience sévère. Le risque de développer un cancer dans ces études était similaire dans les groupes ISENTRESS et de comparaison.
Des modifications de grade 2-4 des valeurs biologiques de la créatine kinase ont été observées chez des sujets traités par ISENTRESS. Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés. A utiliser avec prudence chez les patients qui ont eu une myopathie ou une rhabdomyolyse dans le passé ou qui présentent des affections prédisposantes, y compris d'autres médicaments associés à ces affections (voir rubrique 4.4).
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés principalement chez des patients présentant des facteurs de risque généralement connus, une maladie VIH avancée ou une exposition à long terme à une thérapie antirétrovirale combinée (CART). La fréquence est inconnue (voir rubrique 4.4).
Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration d'un traitement antirétroviral combiné (CART), une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir. Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow) ont également été rapportées : cependant, le délai d'apparition enregistré est plus variable et ces événements peuvent survenir même plusieurs mois après le début du traitement (voir rubrique 4.4).
Au moins un cas grave est survenu pour chacun des effets indésirables cliniques suivants : herpès génital, anémie, syndrome de reconstitution immunitaire, dépression, troubles mentaux, tentative de suicide, gastrite, hépatite, insuffisance rénale, surdosage accidentel.
Dans les essais cliniques menés chez des patients prétraités, des éruptions cutanées, quelle que soit la causalité, ont été observées plus fréquemment avec les protocoles contenant ISENTRESS et le darunavir qu'avec les protocoles contenant ISENTRESS sans darunavir ou le darunavir sans ISENTRESS. Les taux d'incidence d'éruption cutanée ajustés à l'exposition (de toutes les causes) étaient respectivement de 10,9, 4,2 et 3,8 pour 100 patients-années (PYR); et pour les éruptions cutanées liées au médicament étaient respectivement de 2,4, 1,1 et 2,3 pour 100 patients-années.
Patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C
Dans les études de phase III, les patients ayant déjà été traités (N = 114/699 ou 16 % ; VHB = 6 %, VHC = 9 %, VHB + VHC = 1 %) et les patients naïfs de traitement (N = 34/563 ou 6 % ; VHB = 4 %, VHC = 2 %, VHB + VHC = 0,2 %) avec une co-infection chronique active (mais non aiguë) d'hépatite B et/ou d'hépatite C ont été inclus dans le recrutement, à condition que les valeurs de base de les tests de la fonction hépatique n'ont pas dépassé la limite supérieure de la normale de plus de 5. En général, le profil de sécurité d'ISENTRESS chez les patients co-infectés par les virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C était similaire à celui des patients sans hépatite B et/ou ou co-infection par le virus de l'hépatite C, bien que la fréquence des anomalies de l'ASAT et de l'ALAT ait été relativement plus élevée dans les deux groupes de traitement dans le sous-groupe C co-infecté par l'hépatite B et/ou le virus de l'hépatite. À 96 semaines, chez les patients ayant déjà été traités, grade 2 ou supérieur aux valeurs de laboratoire d'AST, ALT ou bil L'irubine totale, indicative d'une aggravation par rapport à l'inclusion, est survenue chez 29 %, 34 % et 13 % des sujets co-infectés traités par ISENTRESS, respectivement, par rapport à 11 %, 10 % et 9 % de tous les autres sujets traités par ISENTRESS. À 240 semaines chez les patients naïfs de traitement, des modifications biologiques de grade 2 ou plus de l'AST, de l'ALT ou de la bilirubine totale, indiquant une aggravation du grade par rapport à la valeur initiale, sont survenues chez 22 %, 44 % et 17 % des patients, respectivement. traités par ISENTRESS par rapport à 13 %, 13 % et 5 % de tous les autres sujets traités par ISENTRESS.
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de la surveillance post-commercialisation, mais n'ont pas été signalés comme étant liés au médicament dans les essais cliniques contrôlés randomisés de phase III (Protocoles 018, 019 et 021) : thrombocytopénie, idées suicidaires, comportement suicidaire (en particulier chez les patients ayant des antécédents de maladie psychiatrique), insuffisance hépatique, syndrome de Stevens Johnson, éruption cutanée médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), rhabdomyolyse.
Population pédiatrique
Enfants et adolescents de 2 à 18 ans
Dans IMPAACT P1066, le raltégravir en association avec d'autres agents antirétroviraux a été étudié chez 126 enfants et adolescents infectés par le VIH-1 âgés de 2 à 18 ans ayant une expérience de traitement antirétroviral (voir rubriques 5.1 et 5.2). Sur les 126 patients, 96 ont reçu la dose recommandée. d'ISENTRESS.
Chez ces 96 enfants et adolescents, la fréquence, le type et la gravité des effets indésirables liés au médicament jusqu'à la semaine 48 étaient comparables à ceux observés chez les adultes.
Un patient a présenté une hyperactivité psychomotrice, un comportement anormal et une insomnie, des effets indésirables cliniques liés au médicament de grade 3 ; un patient a présenté une éruption cutanée allergique sévère liée au médicament de grade 2.
Un patient présentait des anomalies biologiques liées au médicament, AST de grade 4 et ALT de grade 3, qui ont été considérées comme graves.
Nourrissons et enfants de 4 semaines à moins de 2 ans
Dans IMPAACT P1066, le raltégravir en association avec d'autres antirétroviraux a également été étudié chez 26 nourrissons et enfants infectés par le VIH-1 âgés d'au moins 4 semaines et de moins de 2 ans (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Chez ces 26 nourrissons et enfants, la fréquence, le type et la gravité des effets indésirables liés au médicament jusqu'à la semaine 48 étaient comparables à ceux observés chez les adultes.
Un patient a développé une éruption cutanée allergique sévère de grade 3 liée au médicament, qui a conduit à l'arrêt du traitement.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après l'autorisation du médicament est importante, car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament.Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via l'Agence italienne du médicament. , site web : http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Surdosage
Aucune information spécifique n'est disponible sur le traitement d'un surdosage d'ISENTRESS.
En cas de surdosage, il est raisonnable d'utiliser des mesures de soutien communes, par ex. retirer le matériel non absorbé du tractus gastro-intestinal, surveiller cliniquement le patient (y compris un tracé ECG) et instituer des soins de soutien si nécessaire. Il convient de noter que le raltégravir se présente sous forme de sel de potassium à usage clinique.La dialysabilité du raltégravir n'est pas connue.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique, autres antiviraux, code ATC : J05AX08.
Mécanisme d'action
Le raltégravir est un inhibiteur de l'activité de transfert de brin intégrase active contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1). Le raltégravir inhibe l'activité catalytique de l'intégrase, une enzyme codée par le VIH nécessaire à la réplication virale. L'inhibition de l'intégrase empêche l'insertion covalente, ou l'intégration, du génome du VIH dans le génome de la cellule hôte. du VIH qui ne parvient pas à s'intégrer ne peut pas induire la production de nouveaux virus infectieux. particules virales, donc l'inhibition de l'intégration empêche la propagation de l'infection virale.
Activité antivirale in vitro
Le raltégravir à des concentrations de 31 ± 20 nM a entraîné une inhibition de 95 % (IC95) de la réplication du VIH-1 (par rapport à une culture infectée par le virus et non traitée) dans des cultures de cellules lymphoïdes T humaines infectées par une lignée cellulaire variante H9IIIB du VIH adapté -1. De plus, le raltégravir a inhibé la réplication virale dans des cultures de cellules mononucléées de sang périphérique humain activées par des mitogènes infectées par plusieurs isolats cliniques primaires du VIH-1 qui comprenaient des isolats de 5 non-sous-types B et des isolats résistants aux inhibiteurs de la transcriptase inverse et aux inhibiteurs de la protéase.Dans un test d'infection à cycle unique, le raltégravir a inhibé l'infection de 23 isolats de VIH représentant 5 sous-types non B et 5 formes recombinantes circulantes avec une CI50 allant de 5 à 12 nM.
Résistance
La plupart des virus isolés chez des patients ne répondant pas au raltégravir présentaient un degré élevé de résistance au raltégravir, se référant à la survenue de deux mutations ou plus. La plupart présentaient une mutation clé au niveau de l'acide aminé 155 (N155 modifié en H), de l'acide aminé 148 (Q148 modifié en H, K ou R) ou de l'acide aminé 143 (Y143 modifié en H, C ou R), ainsi qu'un ou plusieurs autres mutations de l'intégrase (par exemple L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Des mutations clés réduisent la sensibilité virale au raltégravir et l'ajout d'autres mutations entraîne une réduction supplémentaire de la sensibilité au raltégravir. Les facteurs qui ont réduit la probabilité de développer une résistance comprenaient une charge virale de base plus faible et l'utilisation d'autres agents antirétroviraux actifs. . Les mutations qui confèrent une résistance au raltégravir confèrent généralement également une résistance à l'inhibiteur d'activité transfert de brin les mutations de l'acide aminé 143 confèrent une plus grande résistance au raltégravir qu'à l'elvitégravir et la mutation E92Q confère une plus grande résistance à l'elvitégravir qu'au raltégravir. Les virus qui ont une mutation à l'acide aminé 148, ainsi qu'une ou plusieurs mutations qui entraînent une résistance au raltégravir, peuvent également avoir une résistance cliniquement significative au dolutégravir.
Expérience clinique
Les preuves de l'efficacité d'ISENTRESS étaient basées sur l'analyse des données de deux essais cliniques randomisés, en double aveugle, contrôlés par placebo (BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2, protocoles 018 et 019) menés sur des patients adultes infectés par un traitement antirétroviral VIH-1. l'expérience et l'analyse des données d'une étude de 240 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée par actif (STARTMRK, Protocole 021) chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral.
Efficacité
Patients adultes pré-traités
La tolérance et l'activité antirétrovirale d'ISENTRESS 400 mg deux fois par jour vs placebo en association avec un traitement de fond optimisé (OBT) ont été évaluées avec BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 (études multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo). patients, âgés de 16 ans ou plus, présentant une résistance documentée à au moins un médicament de chacune des 3 classes de thérapie antirétrovirale (INTI, INNTI, IP). traitements effectués par le patient, ainsi que sur les tests de résistance virale génotypique et phénotypique de base.
Les données démographiques des patients (sexe, âge et race) et les caractéristiques initiales étaient comparables entre les deux groupes recevant ISENTRESS 400 mg deux fois par jour et le placebo. Les patients avaient déjà été exposés à une médiane de 12 traitements antirétroviraux pour une durée médiane de 10 ans. Un nombre médian de 4 ART a été utilisé dans l'OBT.
Résultats de l'analyse à 48 semaines et à 96 semaines
Les résultats durables (à la semaine 48 et à la semaine 96) des patients traités avec la dose recommandée d'ISENTRESS 400 mg deux fois par jour dans les études globales évaluées BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 sont présentés dans le Tableau 2.
Tableau 2
Résultats d'efficacité aux semaines 48 et 96
L'échec est considéré comme un échec : les patients qui ont arrêté prématurément le traitement ont été par la suite enregistrés comme échec. Le pourcentage de patients ayant répondu au traitement avec un intervalle de confiance de 95 % est indiqué.
‡ Dans l'analyse des facteurs pronostiques, l'approche a été appliquée en cas d'échec virologique reporter pour les pourcentages de base de report en avant.
§ Le score de sensibilité génotypique (GSS) a été défini comme le total des TAR par voie orale présents dans la thérapie de fond optimisée (OBT) auxquels « l'isolat viral du patient a montré une sensibilité génotypique sur la base du test de résistance génotypique. L » utilisation de l'enfuvirtide dans le cadre de l'OBT chez les patients naïfs d'enfuvirtide a été compté comme un médicament OBT actif. De même, l'utilisation du darunavir dans le cadre de l'OBT chez les patients naïfs de darunavir a été comptée comme un médicament OBT actif.
Le raltégravir a obtenu des réponses virologiques (en utilisant l'approche Non terminé = Échec) de l'ARN du VIH
Passer au raltégravir
Les études SWITCHMRK 1 et 2 (Protocoles 032 et 033) ont évalué des patients infectés par le VIH recevant un traitement suppressif (dépistage de l'ARN du VIH ; régime stable > 3 mois) avec du lopinavir 200 mg (+) du ritonavir 50 mg 2 comprimés deux fois par jour plus au moins 2 nucléosides inversés inhibiteurs de la transcriptase et randomisé 1 : 1 pour continuer avec le lopinavir (+) ritonavir 2 comprimés deux fois par jour (n = 174 et n = 178, respectivement) ou remplacer le lopinavir (+) ritonavir par du raltégravir 400 mg deux fois par jour (n = 174 et n = 176, respectivement). Les patients ayant des antécédents d'échec virologique n'étaient pas exclus et le nombre de traitements antirétroviraux antérieurs n'était pas limité.
Ces études ont été conclues après l'analyse primaire d'efficacité à la semaine 24 car elles n'ont pas démontré de non-infériorité du raltégravir par rapport au lopinavir (+) ritonavir. Dans les deux études à la semaine 24, la suppression de l'ARN du VIH à moins de 50 copies/mL a été maintenue dans 84,4 % des patients du groupe raltégravir contre 90,6 % des patients du groupe lopinavir (+) ritonavir (en utilisant l'approche Non terminé = Échec) Voir rubrique 4.4 concernant la nécessité d'administrer le raltégravir avec deux autres agents actifs.
Patients adultes naïfs de traitement
STARTMRK (étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par actif) a évalué le profil de sécurité et l'activité antirétrovirale d'ISENTRESS 400 mg pris deux fois par jour par rapport au traitement par éfavirenz 600 mg pris au coucher, en association avec l'emtricitabine (+) ténofovir, chez patients infectés par le VIH naïfs de traitement avec un ARN du VIH > 5 000 copies/ml La randomisation a été stratifiée par les taux d'ARN du VIH (≤ 50 000 copies/ml ; et > 50 000 copies/ml) et un test de l'hépatite B ou C (positif ou négatif).
Les données démographiques des patients (sexe, âge et race) et les caractéristiques initiales étaient comparables entre le groupe ISENTRESS 400 mg deux fois par jour et le groupe efavirenz 600 mg au coucher.
Résultats de l'analyse à 48 semaines et à 240 semaines
Par rapport au critère de jugement principal, la proportion (%) de patients ayant atteint des valeurs d'ARN du VIH
Tableau 3
Résultats d'efficacité aux semaines 48 et 240
L'échec est considéré comme un échec : les patients qui ont interrompu le traitement prématurément ont été considérés comme un échec en conséquence. Le pourcentage de patients ayant répondu au traitement avec un intervalle de confiance de 95 % est indiqué.
‡ Dans l'analyse des facteurs pronostiques, l'approche a été appliquée en cas d'échec virologique reporter pour les pourcentages de base de report en avant.
Remarques : L'analyse est basée sur toutes les données disponibles.
ISENTRESS et l'éfavirenz ont été administrés avec l'emtricitabine (+) ténofovir.
Population pédiatrique
Enfants et adolescents de 2 à 18 ans
IMPAACT P1066 est une étude multicentrique ouverte de phase I/II visant à évaluer le profil pharmacocinétique, la tolérance, la tolérabilité et l'efficacité du raltégravir chez les enfants infectés par le VIH. 126 enfants et adolescents âgés de 2 à 18 ans ont été inclus dans cette étude. expérience du traitement. Les patients ont été stratifiés selon l'âge, en recrutant d'abord les adolescents, puis les enfants plus jeunes par la suite. Les patients ont reçu soit la formulation de comprimés à 400 mg (âgés de 6 à 18 ans) soit la formulation de comprimés à croquer (âgés de 2 à moins de 12 ans) Raltégravir a été administré avec un régime de fond optimisé.
L'étape initiale de recherche de dose il comprenait une évaluation pharmacocinétique intensive. La sélection de la dose était basée sur l'obtention d'une exposition plasmatique au raltégravir et d'une concentration minimale similaires à celles observées chez les adultes, ainsi qu'un profil de sécurité acceptable à court terme. 126 patients, 96 ont reçu la dose recommandée d'ISENTRESS (voir rubrique 4.2).
Tableau 4
Caractéristiques de base et résultats d'efficacité aux semaines 24 et 48 de l'étude IMPAACT P1066 (âgés de 2 à 18 ans)
Nourrissons et enfants de 4 semaines à moins de 2 ans
Dans l'étude IMPAACT P1066, les nourrissons et les enfants infectés par le VIH âgés d'au moins 4 semaines à moins de 2 ans qui ont été précédemment traités par un traitement antirétroviral prophylactique pour prévenir la transmission mère-enfant (PTME) et/ou en association avec un traitement antirétroviral Le raltégravir a été administré sous forme de granulés pour suspension buvable, indépendamment de la prise alimentaire, en association avec un traitement de fond optimisé comprenant du lopinavir et du ritonavir chez deux tiers des patients .
Tableau 5
Caractéristiques de base et résultats d'efficacité aux semaines 24 et 48 de l'IMPAACT P1066 (de 4 semaines à moins de 2 ans)
* Un patient avait une mutation en position 155.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études avec ISENTRESS dans un ou plusieurs sous-ensembles de la population pédiatrique dans l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l'utilisation pédiatrique).
05.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Le raltégravir est rapidement absorbé, avec un Tmax d'environ 3 heures après une dose, comme cela a été démontré chez des volontaires sains qui ont pris des doses orales uniques de raltégravir à jeun. L'ASC et la Cmax du raltégravir augmentent la dose proportionnellement sur une période d'un gamme dose de 100 mg à 1600 mg. Le C12 h augmente proportionnellement à la dose de l'ordre d'un gamme gamme de dose de 100 mg à 800 mg, et augmente légèrement moins qu'une augmentation proportionnelle à la dose sur la gamme de dose de 100 mg à 1 600 mg. La proportionnalité de la dose n'a pas été établie chez les patients.
Avec une formulation à dose biquotidienne, l'état d'équilibre de la pharmacocinétique est atteint rapidement, approximativement dans les 2 premiers jours de traitement. L'ASC et la Cmax ne montrent que peu ou pas d'accumulation, alors qu'en C12 h il y a peu d'accumulation.La biodisponibilité absolue du raltégravir n'a pas été établie.
ISENTRESS peut être pris avec ou sans nourriture.Dans les études pilotes d'efficacité et d'innocuité chez des patients séropositifs, le raltégravir a été administré avec ou sans nourriture. L'administration de doses multiples de raltégravir après un repas modérément riche en graisses n'a pas modifié l'ASC de manière cliniquement pertinente, avec une augmentation de 13 % par rapport à la prise à jeun. La C12 h du raltégravir était de 66 % plus élevée et la Cmax était de 5 % plus élevée après un repas modérément riche en graisses que lorsqu'il était pris à jeun. a augmenté la C12 h de 4,1 fois. L'administration de raltégravir après un repas pauvre en graisses a réduit l'ASC et la Cmax de 46 % et 52 %, respectivement ; C12h est resté sensiblement inchangé. Ce qui semble est que la nourriture augmente la variabilité pharmacocinétique par rapport au jeûne. .
Dans l'ensemble, une variabilité considérable a été observée dans la pharmacocinétique du raltégravir. Pour le C12h observé dans BENCHMRK 1 et 2, le coefficient de variation (CV) de la variabilité inter-individuelle est de 212 %, tandis que le CV de la variabilité intra-individuelle est de 122 %. Les sources de variabilité peuvent inclure des différences dans la prise concomitante d'aliments et de médicaments.
Distribution
Le raltégravir est lié à environ 83 % aux protéines plasmatiques humaines dans un gamme des concentrations de 2 à 10 mcM.
Le raltégravir a facilement traversé le placenta chez le rat, mais n'a pas pénétré le cerveau en quantités détectables.
Dans deux études chez des patients infectés par le VIH-1 recevant 400 mg de raltégravir deux fois par jour, le raltégravir a été facilement détecté dans le liquide céphalo-rachidien. Dans la première étude (n = 18), la concentration médiane dans le LCR était de 5,8 % (gamme 1 à 53,5%) de la concentration plasmatique correspondante. Dans la deuxième étude (n = 16), la concentration médiane dans le LCR était de 3 % (gamme 1 à 61 %) de la concentration plasmatique correspondante. Ces proportions médianes sont environ 3 à 6 fois inférieures à la fraction libre du raltégravir dans le plasma.
Biotransformation et excrétion
La demi-vie terminale apparente du raltégravir est d'environ 9 heures, avec une phase plus courte ? La demi-vie (environ 1 heure) représente la majorité de l'ASC. Après l'administration d'une dose orale de raltégravir radiomarqué, environ 51 % et 32 % des la dose a été excrétée respectivement dans les fèces et les urines. Seul le raltégravir était présent dans les fèces, dont la majeure partie est probablement dérivée de l'hydrolyse du raltégravir-glucuronide excrété dans la bile, comme observé dans les études précliniques. Deux composants, identifiés comme étant le raltégravir et le raltégravir-glucuronide, ont été détectés dans l'urine dans environ 9 % et 23 % de la dose, respectivement. La principale entité circulante était le raltégravir et il représentait environ 70 % de la radioactivité totale ; le reste de la radioactivité détectée dans le plasma était représenté par le raltégravir-glucuronide. Des études utilisant des isoformes sélectives d'inhibiteurs chimiques et l'UDP-glucuronosyltransférase (UGT) exprimées par l'ADNc montrent que l'UGT1A1 est la principale enzyme responsable de la formation du raltégravir-glucuronide, ce qui indique que le principal mécanisme de clairance du raltégravir chez l'homme est la glucuronidation médiée par l'UGT1A1. .
Polymorphisme de l'UGT1A1
Dans une comparaison de 30 sujets avec le génotype * 28 / * 28 vs 27 sujets avec le génotype de type sauvage, le rapport des moyennes géométriques (IC à 90 %) de l'ASC était de 1,41 (0,96-2,09) et le rapport des moyennes géométriques de C12 h était 1,91 (1,43-2,55) Un ajustement de la dose n'est pas jugé nécessaire chez les sujets présentant une activité UGT1A1 en raison d'un polymorphisme génétique.
Populations particulières
Population pédiatrique
Sur la base d'une étude de comparaison de formulations chez des volontaires adultes sains, le comprimé à croquer et les granulés pour suspension buvable ont une biodisponibilité orale plus élevée que le comprimé à 400 mg. Dans cette étude, l'administration du comprimé à croquer avec un repas riche en graisses a entraîné une réduction moyenne de 6 % de l'ASC, une réduction de 62 % de la Cmax et une augmentation de 188 % de la C12h par rapport à l'administration à jeun. avec un repas riche en graisses n'affecte pas la pharmacocinétique du raltégravir d'une manière cliniquement pertinente et le comprimé à croquer peut être administré indépendamment de la prise alimentaire. L'effet des aliments sur les granulés pour suspension buvable n'a pas été étudié.
Le tableau 6 présente les paramètres pharmacocinétiques du comprimé à 400 mg, du comprimé à croquer et des granulés pour suspension buvable en fonction du poids corporel.
Tableau 6
IMPAACT P1066 paramètres pharmacocinétiques de la raltégravirine après administration des doses mentionnées à la rubrique 4.2
La pharmacocinétique du raltégravir chez les nourrissons de moins de 4 semaines n'a pas été établie.
personnes agées
Il n'y a pas eu d'effet cliniquement significatif de l'âge sur la pharmacocinétique du raltégravir chez les gamme âge étudié (19 - 71 ans, avec un nombre limité de sujets de plus de 65 ans).
Sexe, race et IMC
Chez les adultes, aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante attribuable au sexe, à la race ou à l'indice de masse corporelle (IMC) n'a été trouvée.
Insuffisance rénale
La clairance rénale du médicament inchangé représente une petite partie de la voie d'élimination. Chez l'adulte, il n'y a pas eu de différence cliniquement significative de pharmacocinétique entre les patients atteints d'insuffisance rénale sévère et les sujets sains (voir rubrique 4.2). Comme on ne sait pas dans quelle mesure le raltégravir peut être dialysé, l'administration doit être évitée avant une séance de dialyse.
Insuffisance hépatique
Le raltégravir est éliminé dans le foie principalement par glucuronidation. Chez l'adulte, il n'y a pas eu de différence cliniquement significative de pharmacocinétique entre les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée et les sujets sains. L'effet d'une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du raltégravir n'a pas été étudié (voir rubriques 4.2 et 4.4).
05.3 Données de sécurité précliniques
Des études toxicologiques non cliniques comprenant des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de toxicité embryo-fœtale et de toxicité juvénile avec le raltégravir ont été réalisées chez la souris, le rat, le chien et le lapin. Les effets à des niveaux d'exposition suffisamment supérieurs aux niveaux d'exposition clinique n'indiquent pas de risque particulier pour l'homme.
Mutagénicité
Aucun signe de mutagénicité et de génotoxicité n'a été observé dans les tests de mutagenèse microbienne (Ames). in vitro, dans les tests d'élution alcaline in vitro pour la dégradation de l'ADN et dans les études d'aberration chromosomique in vitro Et in vivo.
Cancérogénicité
Une étude de cancérogénicité du raltégravir chez la souris n'a montré aucun potentiel cancérigène. Aux doses les plus élevées, 400 mg/kg/jour chez les femelles et 250 mg/kg/jour chez les mâles, l'exposition systémique était similaire à celle de la dose clinique de 400 mg deux fois par jour. Chez le rat, des tumeurs (squameuses) ont été identifiées. carcinome cellulaire) du nez/nasopharynx avec des doses de 300 et 600 mg/kg/jour chez la femelle et 300 mg/kg/jour chez l'homme.Ces tumeurs pourraient être dues à un dépôt et/ou à une aspiration du médicament au niveau des muqueuses membrane du nez/nasopharynx pendant l'administration de la dose par gavage et irritation et inflammation chroniques subséquentes ; ils sont susceptibles d'avoir peu de pertinence dans l'utilisation clinique.L'exposition systémique à la NOAEL était similaire à celle de la dose clinique de 400 mg deux fois par jour. Les études de génotoxicité standard pour l'évaluation de la mutagénicité et de la clastogénicité se sont révélées négatives.
Toxicité embryo-fœtale
Dans les études de toxicité embryo-fœtale chez le rat et le lapin, le raltégravir n'était pas tératogène. Une légère augmentation des côtes surnuméraires a été observée chez les rats nouveau-nés de mères avec des expositions au raltégravir environ 4,4 fois l'exposition humaine à 400 mg deux fois par jour, calculée sur la base d'une ASC0-24 h. Aucun effet sur le développement n'a été observé à des expositions 3,4 fois supérieures à l'exposition humaine obtenue à 400 mg deux fois par jour, calculée sur la base de l'ASC0-24 h (voir rubrique 4.6). Des données similaires n'ont pas été observées chez le lapin.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
À l'intérieur de la tablette
• La cellulose microcristalline
• Lactose monohydraté
• Phosphate de calcium dibasique anhydre
• Hypromellose 2208
• Poloxamer 407
• Fumarate de stéaryle sodique
• Stéarate de magnésium
Revêtement du comprimé
• Alcool polyvinylique
• Le dioxyde de titane
• Polyéthylène glycol 3350
• Talc
• Oxyde de fer rouge
• Oxyde de fer noir
06.2 Incompatibilité
Non pertinent.
06.3 Durée de validité
30 mois
06.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
Flacons en polyéthylène haute densité (PEHD) avec bouchon sécurité enfant en polypropylène.
Deux présentations sont disponibles : 1 flacon de 60 comprimés et 3 flacons de 60 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Pas d'instructions spéciales pour l'élimination.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Merck Sharp & Dohme Limitée
Chemin Hertford, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Royaume-Uni
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
UE / 1/07/436/001
UE / 1/07/436/002
038312017
038312029
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 20 décembre 2007
Date du dernier renouvellement : 14 mai 2014
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
14 novembre 2016
