Ingrédients actifs : Cyclophosphamide
Endoxan Baxter 50 mg Comprimés enrobés
Endoxan Baxter 200 mg Poudre pour solution injectable
Endoxan Baxter 500 mg Poudre pour solution injectable
Endoxan Baxter 1 g Poudre pour solution injectable
Pourquoi Endoxan Baxter est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
CATÉGORIE PHARMACOTHERAPEUTIQUE
Antinéoplasique, analogues de la moutarde azotée
INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES
Traitement cytostatique
Contre-indications Quand Endoxan Baxter ne doit pas être utilisé
Endoxan Baxter ne doit pas être administré aux patients présentant :
- hypersensibilité à la substance active, à ses métabolites ou à l'un des excipients
- fonction de la moelle osseuse gravement altérée (en particulier chez les patients ayant subi un traitement préliminaire avec des agents cytotoxiques et / ou une radiothérapie),
- inflammation de la vessie (cystite),
- obstruction du flux urinaire,
- infections en cours,
- pendant la grossesse et l'allaitement.
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Endoxan Baxter
Les facteurs de risque de toxicité du cyclophosphamide et leurs conséquences décrits dans cette rubrique et dans d'autres peuvent constituer des contre-indications si le médicament n'est pas utilisé pour le traitement d'affections potentiellement mortelles. Dans ces situations, une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque attendu est nécessaire.
MISES EN GARDE
Toxicité rénale et urinaire
- Des cas de cystite hémorragique, de pyélite, d'urétrite et d'hématurie ont été rapportés au cours du traitement par cyclophosphamide. Des ulcérations/nécrose de la vessie, une fibrose/contracture et des tumeurs secondaires peuvent également se développer.
- L'urotoxicité peut nécessiter l'arrêt du traitement.
- En cas de fibrose, d'hémorragie ou de tumeurs secondaires, une cystectomie peut être nécessaire.
- Des cas d'urotoxicité avec issue fatale ont été rapportés.
- Une urotoxicité peut survenir dans les traitements à court et à long terme au cyclophosphamide. Une cystite hémorragique a été rapportée après une dose unique de cyclophosphamide.
- Une radiothérapie ultérieure ou concomitante ou un traitement par busulfan peut augmenter le risque de cystite hémorragique induite par le cyclophosphamide.
- Généralement, la cystite est initialement stérile mais une colonisation microbienne secondaire peut survenir.
- Avant de commencer le traitement, les obstructions des voies urinaires efférentes, les cystites et les infections devront être éliminées ou corrigées.
- Un traitement adéquat par Uromitexan (DCI : mesna) ou une forte hydratation peut réduire considérablement la fréquence et la gravité de la toxicité vésicale.Veillez à ce que les patients vident leur vessie à intervalles réguliers.
- Si une cystite associée à une micro ou macrohématurie survient pendant le traitement par Endoxan Baxter, interrompre le traitement par Endoxan Baxter jusqu'à normalisation. Cela se produit généralement quelques jours après l'arrêt du médicament, mais la cystite peut également persister.
- En cas de cystite hémorragique sévère, le traitement par Endoxan Baxter doit généralement être interrompu.
- Le cyclophosphamide a également été associé à une néphrotoxicité, y compris une nécrose tubulaire.
- Une hyponatrémie associée à une augmentation de la masse hydrique corporelle totale, une intoxication hydrique aiguë et un syndrome de type SIADH (syndrome de sécrétion insuffisante d'hormone antidiurétique) ont été rapportés en association avec l'administration de cyclophosphamide. Des issues fatales ont également été rapportées.
- Les patients présentant une insuffisance rénale doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par Endoxan Baxter afin de détecter la présence d'érythrocytes et d'autres signes d'urotoxicité/néphrotoxicité (se reporter également aux « Recommandations pour l'ajustement de la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale » dans la section « Dose, méthode et moment de l'administration").
Myélosuppression, Immunosuppression, Infections
En général, Endoxan Baxter, comme tous les autres cytostatiques, doit être utilisé avec la plus grande prudence chez les sujets faibles ou âgés, et chez les sujets ayant déjà subi une radiothérapie.
Les personnes dont le système immunitaire est affaibli, comme celles atteintes de diabète sucré, de maladie chronique du foie ou des reins, doivent également être étroitement surveillées.
- Le traitement par cyclophosphamide peut provoquer une myélosuppression et une suppression significative de la réponse immunitaire.
- Une myélosuppression sévère est attendue, en particulier chez les patients ayant déjà subi une chimiothérapie et/ou une radiothérapie ou chez les patients présentant une insuffisance rénale.
- La myélosuppression induite par le cyclophosphamide peut provoquer une leucopénie, une neutropénie, une thrombocytopénie (associée à un risque accru de saignement) et une anémie.
- Une immunosuppression sévère a conduit à des infections graves, parfois mortelles. Un sepsis et un choc septique ont également été rapportés. Les infections signalées avec le cyclophosphamide comprennent à la fois la pneumonie et d'autres infections d'origine bactérienne, fongique, virale, protozoaire et parasitaire.
- Les infections latentes peuvent être réactivées. Une réactivation a été rapportée pour diverses infections d'origine bactérienne, fongique, virale, protozoaire et parasitaire.
- Les infections doivent être traitées de manière appropriée.
- À la discrétion du médecin traitant, une prophylaxie antimicrobienne peut être indiquée dans certains cas de neutropénie.
- En cas de fièvre neutropénique et/ou de leucopénie, des antibiotiques et/ou des antifongiques doivent être administrés en prophylaxie.
- Si nécessaire, le cyclophosphamide doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance grave de la fonction médullaire et chez les patients présentant une immunosuppression sévère.
- Le traitement par cyclophosphamide peut ne pas être indiqué ou doit être interrompu ou la posologie réduite chez les patients qui ont ou développent une infection sévère.
- Théoriquement, la diminution des numérations globulaires et plaquettaires du sang périphérique et le temps nécessaire à la récupération sont d'autant plus importants que la dose est élevée.
- La numération leucocytaire et plaquettaire la plus faible se produit généralement une à deux semaines après le début du traitement.La moelle osseuse récupère relativement rapidement et les valeurs sanguines se normalisent normalement après environ 20 jours.
- Par conséquent, il est conseillé que, pendant le traitement, tous les patients effectuent un contrôle hématologique minutieux avec des numérations globulaires effectuées régulièrement. o Avant chaque administration et à intervalles appropriés, si nécessaire tous les jours, la numération leucocytaire et plaquettaire et les valeurs d'hémoglobine doivent être vérifiées. o Des contrôles leucocytaires doivent être effectués régulièrement pendant le traitement, à des intervalles de 5 à 7 jours en début de traitement et tous les 2 jours si le nombre est inférieur à 3000/mm3 (se référer également au paragraphe « Dose, mode et heure d'administration » ).
- Sauf en cas de stricte nécessité, Endoxan Baxter ne doit pas être administré aux patients présentant un nombre de globules blancs inférieur à 2 500/µl et/ou un nombre de plaquettes inférieur à 50 000/µl.
- Une surveillance régulière des sédiments urinaires est également recommandée pour la présence d'érythrocytes.
Cardiotoxicité, Utilisation chez les patients atteints de maladie cardiaque
- Des myocardites et des myopicardites ont été rapportées au cours du traitement par le cyclophosphamide, qui peuvent s'accompagner d'un épanchement péricardique important et d'une tamponnade cardiaque et ont conduit à une insuffisance cardiaque congestive sévère, parfois fatale.
- L'examen histopathologique montrait principalement une myocardite hémorragique, un hémopéricarde étant un effet secondaire de la myocardite hémorragique et de la nécrose myocardique.
- Une toxicité cardiaque aiguë a été observée avec une dose unique inférieure à 20 mg/kg de cyclophosphamide.
- Suite à une exposition à des schémas thérapeutiques comprenant le cyclophosphamide, des arythmies supraventriculaires (y compris la fibrillation auriculaire et le flutter) ainsi que des arythmies ventriculaires (y compris des allongements sévères de l'intervalle QT associés à une tachyarythmie ventriculaire) ont été rapportées chez des patients avec ou sans autres symptômes de cardiotoxicité.
- Il a été démontré que l'utilisation de doses élevées de cyclophosphamide chez les patients d'un âge avancé et chez les patients ayant déjà subi une radiothérapie de la région cardiaque et/ou un traitement concomitant par des anthracyclines et de la pentostatine ou d'autres agents cardiotoxiques (voir rubrique 4.5). peut intensifier l'effet cardiotoxique d'Endoxan Baxter. Dans ce contexte, il sera nécessaire d'avoir un contrôle électrolytique régulièrement et de porter une attention particulière aux patients ayant des « antécédents de maladie cardiaque ».
Toxicité pulmonaire
- Des cas de pneumonie et de fibrose pulmonaire ont été signalés en même temps que ou après le traitement par cyclophosphamide. Des maladies veino-occlusives pulmonaires et d'autres formes de toxicité pulmonaire ont également été rapportées. Une toxicité pulmonaire entraînant une insuffisance respiratoire a été rapportée.
- Alors que l'incidence de la toxicité pulmonaire associée au cyclophosphamide est faible, le pronostic pour les patients atteints est sombre.
- L'apparition tardive d'une pneumonie (plus de 6 mois après le début du traitement par cyclophosphamide) semble être associée à une mortalité particulièrement élevée. La pneumonie peut également survenir des années après le traitement par cyclophosphamide.
- Une toxicité pulmonaire aiguë a été rapportée après une dose unique de cyclophosphamide.
Tumeurs secondaires
- Comme pour la thérapie cytostatique en général, le traitement par cyclophosphamide comporte également le risque de tumeurs secondaires et de précurseurs apparentés comme conséquences tardives.
- Augmente le risque de développer un carcinome des voies urinaires ainsi que des modifications myélodysplasiques qui évoluent en partie vers une leucémie aiguë. Les autres cancers signalés après l'utilisation de traitements au cyclophosphamide ou au cyclophosphamide comprennent le lymphome, le cancer de la thyroïde et les sarcomes.
- Dans certains cas, le cancer secondaire s'est développé plusieurs années après l'arrêt du traitement au cyclophosphamide. Des tumeurs ont également été signalées à la suite d'une exposition in utero.
- Le risque de cancer de la vessie peut être considérablement réduit en prévenant la cystite hémorragique.
Pathologie veino-occlusive du foie
- Une maladie veino-occlusive du foie (MOV) a été signalée chez des patients recevant du cyclophosphamide.
- .. Le traitement cytoréducteur en préparation d'une greffe de moelle osseuse, qui consiste en du cyclophosphamide en association avec une irradiation intégrale, du busulfan ou d'autres agents, a été identifié comme le principal facteur de risque de développer une VOLD (voir rubrique 4.5). Après un traitement cytoréducteur, le syndrome clinique se développe cliniquement 1 à 2 semaines après la transplantation et se caractérise par une prise de poids rapide, une hépatomégalie douloureuse, une ascite et une hyperbilirubinémie/jaunisse.
- Cependant, le développement progressif de VOLD a été rapporté chez des patients traités au long cours avec de faibles doses immunosuppressives de cyclophosphamide.
- En tant que complication du VOLD, un syndrome hépatorénal et une défaillance multiviscérale peuvent se développer. Une issue fatale a été signalée pour le VOLD associé au cyclophosphamide.
- Les facteurs de risque qui prédisposent un patient à développer une VOLD avec des thérapies cytoréductrices à haute dose comprennent : o troubles préexistants de la fonction hépatique o radiothérapie de l'abdomen et faible score de performance.
Génotoxicité
- Endoxan Baxter est génotoxique et mutagène dans les cellules somatiques et germinales mâles et femelles. Par conséquent, les femmes doivent éviter de tomber enceintes et les hommes doivent éviter de concevoir des enfants pendant qu'ils prennent Endoxan Baxter.
- Les hommes doivent éviter de concevoir des enfants jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement.
- Les études animales indiquent que l'exposition des ovocytes au cours du développement folliculaire peut entraîner une baisse du taux de nidation et des grossesses sans risque et un plus grand risque de malformations.Cet effet doit être pris en compte en cas de fécondation ou de grossesse volontaire après arrêt du cyclophosphamide. traitement La durée exacte du développement folliculaire chez l'homme n'est pas connue, mais peut être supérieure à 12 mois.
- Les hommes et les femmes sexuellement actifs devront utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant cette période. Se référer également à la section 4.6.
Effet sur la fertilité
- Le cyclophosphamide interfère avec l'ovogenèse et la spermatogenèse et peut provoquer l'infertilité chez les deux sexes.
- Le développement de l'infertilité semble dépendre de la dose de cyclophosphamide, de la durée du traitement et de l'état de la fonction gonadique au moment du traitement.
- La stérilité induite par le cyclophosphamide peut être irréversible chez certains patients.
Patientes
- Une aménorrhée transitoire ou permanente, associée à une diminution de la sécrétion d'œstrogènes et à une augmentation de la sécrétion de gonadotrophines, se développe chez une proportion significative de femmes traitées par cyclophosphamide.
- En particulier, pour les femmes plus matures, l'aménorrhée peut être permanente.
- Une oligoménorrhée a également été rapportée en association avec un traitement par cyclophosphamide.
- Les filles traitées par cyclophosphamide en prépubère développent généralement des caractères sexuels secondaires normalement et ont des cycles réguliers.
- Les filles traitées au cyclophosphamide en prépubère ont par la suite conçu des enfants.
- Les filles traitées par cyclophosphamide qui ont maintenu la fonction ovarienne après l'arrêt du traitement ont un risque plus élevé de développer une ménopause prématurée (interruption du cycle avant 40 ans).
Patients masculins
- Les hommes traités par cyclophosphamide peuvent développer une oligospermie ou une azoospermie qui sont normalement associées à une sécrétion accrue de gonadotrophine mais à une sécrétion normale de testostérone.
- La puissance sexuelle et la libido ne sont généralement pas altérées chez ces patients.
- Les garçons traités avec du cyclophosphamide prépubère peuvent développer normalement des caractères sexuels secondaires, mais peuvent présenter une oligospermie ou une azoospermie.
- Une atrophie testiculaire peut survenir à des degrés divers.
- L'azoospermie induite par le cyclophosphamide est réversible chez certains patients, bien que la réversibilité puisse ne pas se produire pendant plusieurs années après l'arrêt du traitement.
- Les hommes rendus temporairement stériles par le cyclophosphamide ont plus tard conçu des enfants.
- Étant donné que le traitement par Endoxan Baxter peut augmenter le risque d'infertilité permanente chez les hommes, les hommes doivent être informés de la conservation du sperme avant le traitement.
Réactions anaphylactiques, sensibilité croisée avec d'autres agents alkylants
- Des réactions anaphylactiques, y compris celles ayant une issue fatale, ont été rapportées en association avec le cyclophosphamide.
- Une possible sensibilité croisée avec d'autres agents alkylants a été rapportée.
Altération du processus de cicatrisation
- Le cyclophosphamide peut interférer avec le processus normal de cicatrisation des plaies.
PRÉCAUTIONS
Alopécie
- Une alopécie a été rapportée et peut survenir plus fréquemment avec l'augmentation de la dose.
- L'alopécie peut évoluer vers la calvitie.
- Les cheveux devraient repousser après le traitement avec le médicament ou même pendant le traitement, bien qu'ils puissent différer en texture et en couleur.
Nausées et vomissements
- L'administration de cyclophosphamide peut provoquer des nausées et des vomissements.
- Les directives actuelles doivent être prises en considération. sur l'utilisation d'antiémétiques pour la prévention et l'amélioration des nausées et des vomissements.
- L'alcool peut augmenter les effets émétiques et les nausées induits par le cyclophosphamide ; pour ces raisons, la consommation d'alcool doit être évitée chez les patients traités par cyclophosphamide.
Stomatite
- L'administration de cyclophosphamide peut provoquer une stomatite (mucite buccale)
- Les directives actuelles pour la prévention et l'amélioration de la stomatite doivent être prises en considération.
- Porter une attention particulière à l'hygiène bucco-dentaire pour réduire l'incidence de la stomatite
Administration paraveineuse
- Étant donné que l'effet cytostatique d'Endoxan Baxter se produit après son activation, qui a lieu principalement dans le foie, il n'y a qu'un risque minime de lésions tissulaires en cas d'administration paraveineuse accidentelle.
Noter:
En cas d'administration accidentelle par injection paraveineuse, arrêter immédiatement la perfusion, aspirer le liquide transféré avec la canule appliquée et prendre d'autres mesures appropriées, par exemple irriguer la zone avec une solution saline et immobiliser l'extrémité. Utilisation chez les patients présentant une insuffisance rénale Chez les patients présentant une insuffisance rénale, en particulier si elle est sévère, la diminution de l'élimination rénale peut entraîner une augmentation des taux plasmatiques de cyclophosphamide et de ses métabolites. Cela peut entraîner une toxicité accrue et doit être pris en considération lors de la détermination de la posologie pour ce type de patient. Se référer également à la rubrique 4.2.
Utilisation chez les patients insuffisants hépatiques
Une insuffisance hépatique sévère peut être associée à une diminution de l'activation du cyclophosphamide. Cela peut altérer l'efficacité du traitement par cyclophosphamide et doit être pris en compte dans la détermination de la posologie et l'interprétation de la réponse à la posologie choisie. L'abus d'alcool peut augmenter le risque de développer un dysfonctionnement hépatique.
Utilisation chez les patients surrénalectomisés
Les patients présentant une insuffisance surrénale peuvent nécessiter une augmentation de la dose de remplacement des corticoïdes s'ils sont exposés à un stress résultant de la toxicité des cytostatiques, y compris le cyclophosphamide.
Enquêtes diagnostiques
Le taux de sucre dans le sang doit être contrôlé régulièrement chez les patients diabétiques afin de pouvoir adapter rapidement le traitement antidiabétique (se référer également au paragraphe "Interactions")
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet d'Endoxan Baxter
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous avez récemment pris tout autre médicament, même sans ordonnance.
L'administration concomitante ou ultérieure planifiée d'autres substances ou traitements susceptibles d'augmenter la probabilité ou la gravité des effets toxiques (par le biais d'interactions pharmacodynamiques ou pharmacocinétiques) nécessite un examen individuel attentif des bénéfices et des risques attendus. Les patients recevant de telles combinaisons doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout symptôme de toxicité et ainsi permettre une intervention rapide. Les patients traités par le cyclophosphamide et les agents qui réduisent son activation doivent être surveillés pour une réduction potentielle de l'efficacité thérapeutique et la nécessité d'un ajustement posologique.
Interactions affectant la pharmacocinétique du cyclophosphamide et de ses métabolites
L'effet hypoglycémiant des sulfonylurées peut être intensifié, ainsi que l'action myélosuppressive, lorsque l'allopurinol ou l'hydrochlorothiazide sont administrés simultanément.
Une activation réduite du cyclophosphamide peut altérer l'efficacité du traitement au cyclophosphamide. Les substances qui retardent l'activation du cyclophosphamide comprennent :
- Openspitant
- Bupropion
- Busulfan : L'administration d'Endoxan Baxter à forte dose dans les 24 heures suivant le traitement par le busulfan à forte dose peut entraîner une diminution de la clairance et une « extension de la demi-vie d'élimination » du cyclophosphamide.
- Ciprofloxacine : L'administration d'antibiotiques à base de fluoroquinolone (comme la ciprofloxacine) avant le début du traitement par Endoxan Baxter (en particulier en cas de conditionnement préalable à une greffe de moelle osseuse) peut réduire l'efficacité d'Endoxan Baxter et donc entraîner une aggravation de la pathologie primaire.
- Chloramphénicol : L'administration concomitante de chloramphénicol entraîne une réduction de moitié prolongée du cyclophosphamide et un métabolisme retardé.
- Fluconazole, Itraconazole : Les antifongiques azolés (fluconazole, itraconazole) sont connus pour inhiber l'activité de métabolisation du cytochrome P450 du cyclophosphamide. Une exposition accrue aux métabolites toxiques d'Endoxan Baxter a été observée chez les patients traités par itraconazole.
- Prasugrel
- Sulfonamides
- Thiotepa : Une forte inhibition de la bioactivation du cyclophosphamide par le thiotépa a été observée dans les schémas de chimiothérapie à forte dose lorsqu'elle est administrée une "heure avant Endoxan Baxter. La séquence et le moment d'administration de ces deux agents peuvent être des facteurs critiques d'importance.
Une augmentation de la concentration de métabolites cytotoxiques peut survenir avec :
- Allopurinol
- Hydrate de chloral
- Cimétidine
- disulfirame
- Glycéraldéhyde
- Inducteurs des enzymes microsomales hépatiques et extrahépatiques humaines (par exemple les enzymes du cytochrome P450) : l'induction potentielle d'enzymes microsomales hépatiques et extrahépatiques doit être prise en compte en cas de traitement antérieur ou concomitant par des substances connues pour induire une activité accrue d'enzymes telles que la rifampicine. , phénobarbital, carbamazépine, benzodiazépines, fentoine, millepertuis et corticostéroïdes.
- Inhibiteurs de la protéase : l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la protéase peut augmenter la concentration de métabolites cytotoxiques. Chez les patients recevant du cyclophosphamide, de la doxorubicine et de l'étoposide (CDE), l'utilisation de traitements par inhibiteur de protéase s'est avérée associée à une incidence plus élevée d'infections et de neutropénie qu'avec les l'utilisation d'un traitement à base d'INNTI.
- Ondansétron : Des interactions pharmacocinétiques ont été détectées entre l'ondansétron et Endoxan Baxter (à fortes doses) entraînant une diminution de l'ASC (aire sous la courbe) pour le cyclophosphamide.
Le pamplemousse contenant un composé capable d'inhiber l'activation du cyclophosphamide et par conséquent son efficacité, le patient ne doit pas consommer de pamplemousse ou de jus de pamplemousse.
Interactions pharmacodynamiques et interactions avec des mécanismes inconnus affectant l'utilisation du cyclophosphamide
L'association ou l'utilisation ultérieure de cyclophosphamide et d'autres agents ayant des toxicités similaires peut provoquer des effets toxiques combinés (majeurs).
Une augmentation de l'hématotoxicité et/ou de l'immunosuppression peut résulter de l'association des effets du cyclophosphamide et, par exemple :
- Inhibiteurs de l'ECA : les inhibiteurs de l'ECA peuvent provoquer une leucopénie.
- Natalizumab
- Paclitaxel : Une augmentation de l'hématotoxicité a été rapportée lors de l'administration de cyclophosphamide après une perfusion de paclitaxel.
- Diurétiques à base de thiazidique ou de zidovudine
Une cardiotoxicité accrue peut résulter de la combinaison des effets du cyclophosphamide et, par exemple :
- Anthracyclines
- Pentostatine
- Cytarabine - L'administration de doses élevées d'Endoxan Baxter et de cytarabine le même jour, donc dans un intervalle de temps très limité, peut entraîner une augmentation de l'effet cardiotoxique, compte tenu du fait que chaque substance est déjà cardiotoxique en soi.
- Radiothérapie de la région cardiaque.
- Trastuzumab
Une augmentation de la toxicité pulmonaire peut résulter de la combinaison des effets du cyclophosphamide et, par exemple :
- Amiodarone
- G-CSF ou GM-CSF (facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages et facteur de stimulation des colonies de granulocytes) : des rapports suggèrent un risque accru de toxicité pulmonaire (pneumonie, fibrose alvéolaire) chez les patients recevant une chimiothérapie avec des cytotoxiques incluant Endoxan Baxter et G-CSF ou GM -CSF.
Une augmentation de la néphrotoxicité peut résulter de la combinaison des effets du cyclophosphamide et, par exemple :
- Amphotéricine B
- Indométhacine : L'administration simultanée d'indométacine doit être effectuée avec la plus grande prudence, car une intoxication hydrique aiguë a été détectée dans un seul cas.
Augmentation des autres toxicités :
- Azathioprine : Augmentation du risque d'hépatotoxicité (nécrose hépatique) Busulfan : augmentation de l'incidence des pathologies veino-occlusives et des mucites.
- Inhibiteurs de la protéase : incidence accrue de mucite
Autres interactions :
- Alcool : Une activité antitumorale réduite a été observée chez les animaux atteints de cancer lorsque de l'éthanol (alcool) était pris en même temps que de faibles doses orales de cyclophosphamide. Chez certains patients, l'alcool peut augmenter les effets émétiques et les nausées induits par le cyclophosphamide.
- Etanercept : Chez les patients atteints de granulomatose de Wegener, l'ajout d'étanercept au traitement standard par cyclophosphamide a été associé à une incidence plus élevée de tumeurs solides non cutanées.
- Métronidazole : Une encéphalopathie aiguë a été observée chez un patient traité par cyclophosphamide et métronidazole. L'association causale n'est pas claire.Dans une étude animale, l'association du cyclophosphamide et du métronidazole a été associée à une toxicité accrue du cyclophosphamide.
- Tamoxifène : l'utilisation simultanée de tamoxifène et de chimiothérapie peut augmenter le risque de complications thromboemboliques.
Interactions affectant la pharmacocinétique et/ou l'action d'autres médicaments
- Bupropion : le métabolisme du cyclophosphamide par le CYP2B6 peut inhiber le métabolisme du bupropion.
- Coumarines : l'augmentation et la diminution de l'effet de la warfarine ont été signalées chez des patients traités par la warfarine et le cyclophosphamide.
- Ciclosporines : Chez les patients traités par une association d'Endoxan Baxter et de cyclosporine, une concentration sérique de cyclosporine plus faible a été observée que chez les patients recevant de la cyclosporine seule. L'interaction pourrait entraîner une augmentation de l'incidence des réactions de rejet.
- Myorelaxants dépolarisants : si des relaxants musculaires dépolarisants (par exemple, des halogénures de succinylcholine) sont appliqués simultanément, une « apnée prolongée causée par » une inhibition significative et persistante de l'activité de la cholinestérase peut en résulter. Si le patient a été traité avec du cyclophosphamide dans les 10 jours suivant une « anesthésie générale, le l'anesthésiste doit être avisé."
- Digoxine, -acétyldigoxine : Il a été rapporté que le traitement cytostatique altère l'absorption intestinale de la digoxine et des comprimés de β-acétyldigoxine.
- Vaccins : étant donné que le cyclophosphamide a des effets immunosuppresseurs, le patient peut présenter une réponse réduite aux vaccinations concomitantes ; la vaccination avec des vaccins actifs peut être associée à une infection induite par le vaccin.
- Vérapamil : il a été rapporté que le traitement cytostatique altère l'absorption intestinale du vérapamil administré par voie orale.
Avertissements Il est important de savoir que :
Fertilité, grossesse et allaitement
Demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre tout médicament
- Un éventuel passage d'Endoxan Baxter à travers le placenta maternel doit être envisagé. Le traitement par cyclophosphamide peut provoquer des anomalies du génotype chez les hommes et les femmes.
- S'il existe des risques pour la vie de la patiente au cours du premier trimestre de la grossesse, il sera absolument nécessaire de consulter un médecin afin d'interrompre la grossesse.
- Des malformations ont été rapportées chez des bébés nés de mères traitées par cyclophosphamide au cours du premier trimestre de la grossesse. Cependant, des enfants sans malformations nés de femmes exposées au cours du premier trimestre ont également été rapportés.
- Après le premier trimestre de la grossesse, si le traitement ne peut pas être retardé et que la patiente souhaite poursuivre la grossesse, une chimiothérapie peut être utilisée après avoir informé la patiente du risque mineur mais possible d'effets tératogènes.
- L'exposition in utero au cyclophosphamide peut provoquer une interruption de grossesse, un retard de croissance fœtale et des effets fœtotoxiques survenant chez le nouveau-né, notamment une leucopénie, une anémie, une pancytopénie, une hypoplasie grave de la moelle osseuse et une gastro-entérite.
- Pendant le traitement par Endoxan Baxter et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement, les femmes doivent éviter de tomber enceintes et les hommes doivent éviter de concevoir des enfants.
- Les résultats des études animales suggèrent qu'un risque accru d'interruption de grossesse et de malformations peut persister après l'arrêt du cyclophosphamide tant qu'il y a des ovocytes/follicules qui ont été exposés au cyclophosphamide à n'importe quel stade de maturation.
- Si le cyclophosphamide est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament ou après l'arrêt du traitement, la patiente doit être informée des risques potentiels pour le fœtus.
- Étant donné que le cyclophosphamide passe dans le lait maternel, les mères n'auront pas à allaiter pendant le traitement. Une neutropénie, une thrombocytopénie, un faible taux d'hémoglobine et des diarrhées ont été signalés chez des nourrissons allaités de femmes recevant du cyclophosphamide.
- Les hommes qui seront traités par Endoxan Baxter devront être informés de la conservation du sperme avant le traitement.
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
En raison de la possibilité d'effets secondaires résultant de l'administration de cyclophosphamide, tels que nausées, vomissements, étourdissements, vision floue et vision altérée pouvant altérer l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines, le médecin devra décider individuellement de l'aptitude de le patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines
Informations importantes sur certains ingrédients
Les comprimés contiennent du lactose et du saccharose. En cas d'intolérance avérée aux sucres, contactez votre médecin avant de prendre le médicament.
Posologie et mode d'utilisation Comment utiliser Endoxan Baxter : Posologie
- Endoxan Baxter ne doit être administré que par du personnel médical expérimenté en oncologie.
- Le traitement commence généralement par des injections intraveineuses. Si ces derniers ne sont pas possibles, Endoxan Baxter peut être injecté par voie intramusculaire. Dans des cas particuliers, une application intrapleurale, intrapéritonéale ou in situ est possible.Pour un traitement prolongé ou pour un traitement d'entretien, après la régression des symptômes, l'administration orale est recommandée.
- L'activation du cyclophosphamide nécessite un métabolisme hépatique. Par conséquent, l'administration doit de préférence être effectuée par voie orale ou intraveineuse.
Utilisation parentérale
- Les médicaments à utiliser par voie parentérale doivent être inspectés visuellement avant l'administration pour détecter la présence de particules et la décoloration de la solution, lorsque la solution et le récipient le permettent.
- L'administration intraveineuse doit de préférence être administrée en perfusion.
- Pour réduire la probabilité d'effets indésirables qui semblent liés à la vitesse d'administration (par exemple gonflement du visage, maux de tête, congestion nasale, inflammation du cuir chevelu), le médicament doit être injecté ou perfusé très lentement. De plus, la durée de la perfusion doit être adaptée au volume et au type de solution de transport à perfuser.
- En cas d'injection directe, la solution Endoxan Baxter doit être reconstituée avec du sérum physiologique (chlorure de sodium à 0,9%). Pour préparer la solution injectable, suivez les instructions données à la rubrique 6.6.
- Avant administration parentérale, le médicament doit être complètement dissous.
La posologie doit être adaptée aux besoins de chaque patient, en tenant compte des réactions générales et de l'image sanguine. Sauf prescription contraire, les posologies suivantes sont recommandées :
a) traitement continu : 3 à 6 mg/kg de poids corporel (équivalent à 120 à 240 mg/m2 de surface corporelle) i.v. ;
b) traitement à des intervalles de 2 à 5 jours : 10 à 15 mg/kg de poids corporel (équivalent à 400 à 600 mg/m2 de surface corporelle) i.v. ;
c) Traitement d'intervalle de 10 à 20 jours : 20 à 40 mg/kg de poids corporel (équivalent à 800 - 1600 mg/m2 de surface corporelle) i.v.
La durée du traitement et les intervalles entre une administration et l'autre dépendront des indications, des médicaments oncologiques éventuellement associés au cyclophosphamide, de l'état général du patient, des paramètres biologiques notamment de la formule sanguine.
Pour le traitement d'entretien, 50 à 200 mg par jour (1 à 4 comprimés enrobés) sont administrés, si nécessaire des doses plus élevées peuvent être administrées.
Des quantités suffisantes de liquides pour stimuler la diurèse doivent être ingérées ou perfusées pendant ou immédiatement après l'ingestion afin de réduire le risque de toxicité urinaire. Par conséquent, le médicament doit de préférence être pris le matin. Il est important de s'assurer que le patient reçoit avec de l'eau vidange de la vessie à intervalles réguliers.
Les posologies indiquées ci-dessus concernent principalement des traitements dans lesquels le principe actif cyclophosphamide est utilisé en monothérapie. Si Endoxan Baxter est associé à d'autres cytostatiques de toxicité similaire, une réduction de la posologie ou une prolongation des intervalles peut être nécessaire.
On peut s'attendre à ce que l'utilisation d'agents stimulant l'hématopoïèse (facteurs de stimulation des colonies et agents stimulant l'érythropoïèse) réduise le risque de complications myélosuppressives et/ou aide à faciliter la posologie programmée.
Recommandations pour la réduction de la dose chez les patients atteints de myélosuppression
Recommandations pour l'ajustement de la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale
- L'insuffisance hépatique ou rénale sévère nécessite une diminution de la posologie.
- Une insuffisance hépatique sévère peut être associée à une diminution de l'activation du cyclophosphamide. Cela peut altérer l'efficacité du traitement par cyclophosphamide et doit être pris en compte dans la détermination de la posologie et l'interprétation de la réponse à la posologie choisie.
- Chez les patients présentant une insuffisance rénale, en particulier si elle est sévère, la diminution de l'élimination rénale peut entraîner une augmentation des taux plasmatiques de cyclophosphamide et de ses métabolites. Cela peut entraîner une toxicité accrue et doit être pris en considération lors de la détermination de la posologie pour ce type de patient.
- Une réduction de 25 % est recommandée pour des valeurs de bilirubine sérique comprises entre 3,1 et 5 mg/100 mL et une réduction de 50 % pour un débit de filtration glomérulaire inférieur à 10 mL/minute.
- Le cyclophosphamide et ses métabolites sont dialysables, bien qu'il puisse y avoir des différences de clairance selon le type de technique de dialyse utilisée. Chez les patients nécessitant une dialyse, un intervalle significatif doit être maintenu entre l'administration de cyclophosphamide et la séance de dialyse.
personnes agées
- Chez le sujet âgé, la surveillance de la toxicité et la nécessité d'un ajustement posologique doivent refléter la fréquence plus élevée d'anomalies hépatiques, rénales, cardiaques ou d'autres organes et la présence concomitante d'autres maladies ou d'un traitement par d'autres médicaments.
Manutention
- La manipulation et la préparation du cyclophosphamide doivent toujours être effectuées conformément aux directives en vigueur pour la manipulation en toute sécurité des agents cytotoxiques.
- L'enrobage des comprimés empêche le contact direct avec le principe actif pour les personnes qui les manipulent. Pour éviter l'exposition accidentelle de tiers à la substance active, les comprimés ne doivent pas être divisés ou écrasés.
Préparation de la solution injectable :
Endoxan Baxter pour usage intraveineux est préparé dans des flacons en verre de type III. Pour préparer la solution injectable, la quantité suivante de solution physiologique (chlorure de sodium à 0,9 %) doit être ajoutée à la poudre sèche :
Avant l'administration parentérale, la substance doit être complètement dissoute
La substance se dissout facilement si les flacons, après avoir ajouté le solvant (solution physiologique), agitent vigoureusement pendant une demi-minute ou une minute.
Si la substance ne se dissout pas immédiatement sans laisser de résidus, il est conseillé de laisser reposer la solution pendant quelques minutes jusqu'à ce qu'elle devienne claire. L'injection du solvant dans le flacon produit une surpression qui peut être évitée en introduisant une deuxième aiguille stérile dans le bouchon en caoutchouc afin que l'air s'échappe du flacon.
Le cyclophosphamide reconstitué dans l'eau est hypotonique et ne doit pas être injecté directement.
Lorsqu'il est administré par perfusion, le cyclophosphamide peut être reconstitué en ajoutant de l'eau stérile et perfusé dans les solutions intraveineuses recommandées.
Le médicament est compatible avec les solutions pour perfusion suivantes : solution de chlorure de sodium, solution de glucose, solution de chlorure de sodium et de glucose, solution de chlorure de sodium et de chlorure de potassium, solution de chlorure de potassium et de glucose.
La solution doit être injectée dès que possible après la préparation. Durée de conservation de la solution : de 2 à 3 heures.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop d'Endoxan Baxter
- Les conséquences graves d'un surdosage comprennent des manifestations de toxicité dose-dépendante telles qu'une myélosuppression, une urotoxicité, une cardiotoxicité (y compris une insuffisance cardiaque), une maladie veino-occlusive hépatique et une stomatite. Se référer à la rubrique 4.4.
- Étant donné qu'un antidote spécifique au cyclophosphamide n'est pas connu, il est conseillé de procéder avec une grande prudence chaque fois qu'il est utilisé.
- Le cyclophosphamide peut être dialysé. Ainsi, en cas de surdosage ou d'intoxication accidentelle ou dans un but suicidaire, une hémodialyse rapide est donc indiquée. Une clairance de dialyse de 78 mL/min a été calculée sur la concentration de cyclophosphamide non métabolisé dans le dialysat (la clairance rénale normale est d'environ 5-11 mL/min). Un deuxième groupe de travail a rapporté une valeur de 194 ml/min. Après 6 heures de dialyse, 72 % de la dose administrée de cyclophosphamide ont été retrouvés dans le dialysat.
- Un surdosage peut entraîner une myélosuppression, principalement une leucocytopénie, entre autres réactions. La sévérité et la durée de la myélosuppression dépendent de l'importance du surdosage.Des contrôles fréquents de la numération formule sanguine et une surveillance du patient sont nécessaires.En cas de neutropénie, prévenir l'infection et traiter par des antibiotiques. Si une thrombocytopénie se développe, assurer le remplacement des thrombocytes au besoin.
- Il est essentiel que la prophylaxie de la cystite soit entreprise avec Uromitexan (mesna) car il peut aider à prévenir ou à limiter les effets urotoxiques d'un surdosage de cyclophosphamide.
En cas d'ingestion/prise accidentelle d'un surdosage d'ENDOXAN BAXTER, prévenez immédiatement votre médecin ou rendez-vous à l'hôpital le plus proche.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires d'Endoxan Baxter
Comme tous les médicaments, ENDOXAN BAXTER est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Effets indésirables des essais cliniques
La liste des effets indésirables liés au cyclophosphamide est basée sur les données post-commercialisation (voir ci-dessous).
Effets indésirables post-commercialisation
La fréquence est basée sur l'échelle suivante : très fréquent (≥1/10) ; commun (≥1 / 100-
* y compris les issues fatales
1 Les manifestations suivantes ont été associées à la myélosuppression et à l'immunosuppression dues au cyclophosphamide : risque et gravité accrus de pneumonie (y compris d'issue fatale), d'autres infections bactériennes, fongiques, virales, protozoaires et parasitaires ; réactivation d'infections latentes, y compris hépatite virale, tuberculose, virus JC avec leucoencéphalopathie multifocale progressive (y compris des issues fatales), Pneumocystis jiroveci, zona, Strongyloides.
2 Leucémie myéloïde aiguë, Leucémie promyélocytaire aiguë
3 Lymphome non hodgkinien
4 La myélosuppression se manifeste par une insuffisance médullaire
5 compliqué de saignement
6 avec microangiopathie thrombotique
7 Les autres pathologies cardiaques sont : l'insuffisance cardiaque congestive, la dysfonction ventriculaire gauche, la myocardite, la cardite. L'épanchement péricardique peut évoluer vers une tamponnade cardiaque.
8 Autres pathologies vasculaires : flush
9 Autres maladies rénales : Syndrome hémolytique et urémique (SHU)
Le respect des instructions contenues dans la notice réduit le risque d'effets indésirables.
Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.
Expiration et conservation
Expiration : voir la date d'expiration imprimée sur l'emballage.
La date de péremption fait référence au produit dans un emballage intact, correctement stocké. ATTENTION : ne pas utiliser le médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage.
Conservez le médicament à une température ne dépassant pas + 25 ° C.
Les flacons ne doivent pas être conservés à une température supérieure à celle indiquée car dans ce cas il pourrait y avoir une dégradation du principe actif identifiable par la couleur jaunâtre du contenu du flacon qui peut prendre l'aspect d'une substance fondue.
Votre médecin ou professionnel de la santé ne doit pas utiliser de flacons dont le contenu a l'aspect décrit ci-dessus.
Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
GARDER LE MÉDICAMENT HORS DE LA PORTÉE ET DE LA VUE DES ENFANTS
COMPOSITION
Endoxan Baxter 50 mg comprimés enrobés
Un comprimé enrobé contient :
Principe actif : Cyclophosphamide monohydraté 53,5 mg correspondant à 50 mg de Cyclophosphamide anhydre ;
Excipients : 85% glycérol, gélatine, stéarate de magnésium, talc, phosphate dicalcique, lactose, amidon de maïs ;
Autres composants (revêtement): Ester d'éthylène glycol de l'acide montanique, Polysorbate 20, Carmellose sodique, Povidone, Silice colloïdale, Macrogol 35000, Carbonate de calcium, Talc, Saccharose, Dioxyde de titane.
Endoxan Baxter 200 mg Poudre pour solution injectable
Une bouteille en verre de type III contient :
Principe actif : Cyclophosphamide monohydraté 213,8 mg correspondant à 200 mg de Cyclophosphamide anhydre ;
Excipient : aucun.
Endoxan Baxter 500 mg Poudre pour solution injectable
Une bouteille en verre de type III contient :
Principe actif : Cyclophosphamide monohydraté 534,5 mg correspondant à 500 mg de Cyclophosphamide anhydre ;
Excipient : aucun.
Endoxan Baxter 1 g Poudre pour solution injectable
Une bouteille en verre de type III contient :
Principe actif : Cyclophosphamide monohydraté 1,069 g correspondant à 1 g de Cyclophosphamide anhydre ; Excipient : aucun.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés enrobés et poudre pour solution injectable.
Endoxan Baxter 50 mg Comprimés enrobés : 50 comprimés enfermés dans 5 plaquettes thermoformées de 10 comprimés
Endoxan Baxter 200 mg Poudre pour solution injectable : 10 flacons en verre de type III
Endoxan Baxter 500 mg Poudre pour solution injectable : 1 flacon en verre de type III
Endoxan Baxter 1 g Poudre pour solution injectable : 1 flacon en verre de type III
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus récente, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ENDOXAN BAXTER
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Endoxan Baxter 50 mg Comprimés enrobés
Un comprimé enrobé contient :
Principe actif : Cyclophosphamide monohydraté 53,5 mg, correspondant à 50 mg de cyclophosphamide anhydre.
Excipients : lactose, saccharose
Endoxan Baxter 200 mg Poudre pour solution injectable
Une bouteille en verre de type III contient :
Principe actif : Cyclophosphamide monohydraté 213,8 mg, correspondant à 200 mg de cyclophosphamide anhydre.
Endoxan Baxter 500 mg Poudre pour solution injectable
Une bouteille en verre de type III contient :
Principe actif : Cyclophosphamide monohydraté 534,5 mg, correspondant à 500 mg de cyclophosphamide anhydre.
Endoxan Baxter 1 g Poudre pour solution injectable
Une bouteille en verre de type III contient :
Principe actif : Cyclophosphamide monohydraté 1,069 g, correspondant à 1 g de cyclophosphamide anhydre.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution injectable.
Comprimé enrobé.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
Traitement cytostatique.
04.2 Posologie et mode d'administration
• Endoxan Baxter ne doit être administré que par du personnel médical expérimenté en oncologie.
• Le traitement commence généralement par des injections intraveineuses. Si ces derniers ne sont pas possibles, Endoxan Baxter peut être injecté par voie intramusculaire. Dans des cas particuliers, une application intrapleurale, intrapéritonéale ou in situ est possible.Pour un traitement prolongé ou pour un traitement d'entretien, après la régression des symptômes, l'administration orale est recommandée.
• L'activation du cyclophosphamide nécessite un métabolisme hépatique. Par conséquent, l'administration doit de préférence être effectuée par voie orale ou intraveineuse.
Utilisation parentérale
• Les médicaments à utiliser par voie parentérale doivent être inspectés visuellement avant l'administration pour détecter la présence de particules et la décoloration de la solution, lorsque la solution et le récipient le permettent.
• L'administration intraveineuse doit de préférence être administrée sous forme de perfusion.
Pour réduire la probabilité d'effets indésirables qui semblent liés à la vitesse d'administration (par exemple gonflement du visage, maux de tête, congestion nasale, inflammation du cuir chevelu), le médicament doit être injecté ou perfusé très lentement. De plus, la durée de la perfusion doit être adaptée au volume et au type de solution de transport à perfuser.
• En cas d'injection directe, la solution Endoxan Baxter doit être reconstituée avec du sérum physiologique (chlorure de sodium à 0,9%). Pour préparer la solution injectable, suivez les instructions données à la rubrique 6.6.
• Avant administration parentérale, le médicament doit être complètement dissous.
La posologie doit être adaptée aux besoins de chaque patient, en tenant compte des réactions générales et de l'image sanguine.
Sauf indication contraire, les posologies suivantes sont recommandées.
Pour le traitement, les éléments suivants peuvent être envisagés :
a) traitement continu : 3 à 6 mg/kg de poids corporel (équivalent à 120 à 240 mg/m2 de surface corporelle) i.v.
b) traitement à des intervalles de 2 à 5 jours : 10 à 15 mg/kg de poids corporel (équivalent à 400 à 600 mg/m2 de surface corporelle) i.v.
c) Traitement d'intervalle de 10 à 20 jours : 20 à 40 mg/kg de poids corporel (équivalent à 800 - 1600 mg/m2 de surface corporelle) i.v.
La durée du traitement et les intervalles entre une administration et l'autre dépendront des indications, des médicaments oncologiques éventuellement associés au cyclophosphamide, de l'état général du patient, des paramètres biologiques notamment de la formule sanguine.
Pour le traitement d'entretien, 50 à 200 mg par jour (1 à 4 comprimés enrobés) sont administrés, si nécessaire des doses plus élevées peuvent être administrées.
Des quantités suffisantes de liquides pour stimuler la diurèse doivent être ingérées ou perfusées pendant ou immédiatement après l'administration afin de réduire le risque de toxicité des voies urinaires. Par conséquent, le médicament doit être pris de préférence le matin. (voir rubrique 4.4). Il est important de s'assurer que le patient vide sa vessie à intervalles réguliers. Les posologies indiquées ci-dessus concernent principalement des traitements dans lesquels le principe actif cyclophosphamide est utilisé en monothérapie.
Si Endoxan Baxter est associé à d'autres cytostatiques de toxicité similaire, une réduction de la posologie ou une prolongation des intervalles peut être nécessaire.
On peut s'attendre à ce que l'utilisation d'agents stimulant l'hématopoïèse (facteurs de stimulation des colonies et agents stimulant l'érythropoïèse) réduise le risque de complications myélosuppressives et/ou aide à faciliter la posologie programmée.
Recommandations pour la réduction de la dose chez les patients atteints de myélosuppression
Recommandations pour l'ajustement de la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale
• L'insuffisance hépatique ou rénale sévère nécessite une réduction de la posologie.
• Une insuffisance hépatique sévère peut être associée à une diminution de l'activation du cyclophosphamide. Cela peut altérer l'efficacité du traitement par cyclophosphamide et doit être pris en compte dans la détermination de la posologie et l'interprétation de la réponse à la posologie choisie.
• Chez les patients présentant une insuffisance rénale, en particulier si elle est sévère, la diminution de l'élimination rénale peut entraîner une augmentation des taux plasmatiques de cyclophosphamide et de ses métabolites. Cela peut entraîner une toxicité accrue et doit être pris en considération lors de la détermination de la posologie pour ce type de patient.
• Une réduction de 25 % est recommandée pour des valeurs de bilirubine sérique comprises entre 3,1 et 5 mg/100 mL et une réduction de 50 % pour un débit de filtration glomérulaire inférieur à 10 mL/minute.
• Le cyclophosphamide et ses métabolites sont dialysables, bien qu'il puisse y avoir des différences de clairance selon le type de technique de dialyse utilisée. Chez les patients nécessitant une dialyse, un intervalle significatif doit être maintenu entre l'administration de cyclophosphamide et la séance de dialyse.
personnes agées
Chez le sujet âgé, la surveillance de la toxicité et la nécessité d'un ajustement posologique doivent refléter la fréquence plus élevée d'anomalies hépatiques, rénales, cardiaques ou d'autres organes et la présence concomitante d'autres maladies ou d'un traitement par d'autres médicaments.
04.3 Contre-indications
Endoxan Baxter ne doit pas être administré aux patients présentant :
- hypersensibilité à la substance active, à ses métabolites ou à l'un des excipients
- fonction médullaire gravement altérée (en particulier chez les patients ayant subi un traitement préalable par agents cytotoxiques et/ou radiothérapie),
- inflammation de la vessie (cystite),
- obstruction du flux urinaire,
- infections en cours,
- pendant la grossesse et l'allaitement (voir 4.6).
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Les facteurs de risque de toxicité du cyclophosphamide et leurs conséquences décrits dans cette rubrique et dans d'autres peuvent constituer des contre-indications si le médicament n'est pas utilisé pour le traitement d'affections potentiellement mortelles. Dans ces situations, une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque attendu est nécessaire.
MISES EN GARDE
Toxicité rénale et urinaire
• Une cystite hémorragique, une pyélite, une urétrite et une hématurie ont été rapportées pendant le traitement par cyclophosphamide. Des ulcérations/nécrose de la vessie, une fibrose/contracture et des tumeurs secondaires peuvent également se développer.
• L'urotoxicité peut nécessiter l'arrêt du traitement.
• Une cystectomie peut être nécessaire en cas de fibrose, d'hémorragie ou de tumeurs secondaires.
• Des cas d'urotoxicité avec issue fatale ont été rapportés.
• Une urotoxicité peut survenir dans les traitements à court et à long terme au cyclophosphamide. Une cystite hémorragique a été rapportée après une dose unique de cyclophosphamide.
• Une radiothérapie ou un traitement par busulfan ultérieur ou concomitant peut augmenter le risque de cystite hémorragique induite par le cyclophosphamide.
• Généralement, la cystite est initialement stérile mais une colonisation microbienne secondaire peut survenir.
• Les obstructions des voies urinaires efférentes, les cystites et les infections doivent être éliminées ou corrigées avant de commencer le traitement.
• Un traitement adéquat par Uromitexan (DCI : mesna) ou une forte hydratation peut réduire considérablement la fréquence et la gravité de la toxicité vésicale.Veillez à ce que les patients vident leur vessie à intervalles réguliers.
• Si une cystite associée à une micro ou macrohématurie survient pendant le traitement par Endoxan Baxter, interrompre le traitement par Endoxan Baxter jusqu'à normalisation.
Cela se produit généralement quelques jours après l'arrêt du médicament, mais la cystite peut également persister.
• En cas de cystite hémorragique sévère, le traitement par Endoxan Baxter doit généralement être interrompu.
• Le cyclophosphamide a également été associé à une néphrotoxicité, y compris une nécrose tubulaire.
• Une hyponatrémie associée à une augmentation de la masse hydrique corporelle totale, une intoxication hydrique aiguë et un syndrome de type SIADH (syndrome de sécrétion insuffisante d'hormone antidiurétique) ont été rapportés en association avec l'administration de cyclophosphamide. Des issues fatales ont également été rapportées.
• Les patients présentant une insuffisance rénale doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par Endoxan Baxter afin de détecter la présence d'érythrocytes et d'autres signes d'urotoxicité/néphrotoxicité (voir également le « Recommandations pour l'adaptation de la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale » rubrique 4.2 "Posologie et mode d'administration").
Myélosuppression, Immunosuppression, Infections
En général, Endoxan Baxter, comme tous les autres cytostatiques, doit être utilisé avec la plus grande prudence chez les sujets faibles ou âgés, et chez les sujets ayant déjà subi une radiothérapie.
Les personnes dont le système immunitaire est affaibli, comme celles atteintes de diabète sucré, de maladie chronique du foie ou des reins, doivent également être étroitement surveillées.
• Le traitement par cyclophosphamide peut provoquer une myélosuppression et une suppression significative de la réponse immunitaire.
• Une myélosuppression sévère est attendue, en particulier chez les patients ayant déjà subi une chimiothérapie et/ou une radiothérapie ou chez les patients présentant une insuffisance rénale.
• La myélosuppression induite par le cyclophosphamide peut provoquer une leucopénie, une neutropénie, une thrombocytopénie (associée à un risque accru de saignement) et une anémie.
• Une immunosuppression sévère a conduit à des infections graves, parfois mortelles. Un sepsis et un choc septique ont également été rapportés. Les infections signalées avec le cyclophosphamide comprennent à la fois la pneumonie et d'autres infections d'origine bactérienne, fongique, virale, protozoaire et parasitaire.
• Les infections latentes peuvent être réactivées. Une réactivation a été rapportée pour diverses infections d'origine bactérienne, fongique, virale, protozoaire et parasitaire.
• Les infections doivent être traitées de manière appropriée.
• À la discrétion du médecin traitant, une prophylaxie antimicrobienne peut être indiquée dans certains cas de neutropénie.
• En cas de fièvre neutropénique et/ou de leucopénie, des antibiotiques et/ou des antifongiques doivent être administrés en prophylaxie.
• Si nécessaire, le cyclophosphamide doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance grave de la fonction médullaire et chez les patients présentant une immunosuppression sévère.
• Le traitement par cyclophosphamide peut ne pas être indiqué ou doit être arrêté ou la posologie réduite chez les patients qui ont ou développent une infection sévère.
• Théoriquement, la diminution des numérations globulaires et plaquettaires du sang périphérique et le temps nécessaire à la récupération sont d'autant plus importants que la dose est élevée.
• La numération leucocytaire et plaquettaire la plus faible se produit généralement une à deux semaines après le début du traitement.La moelle osseuse récupère relativement rapidement et les valeurs sanguines se normalisent normalement après environ 20 jours.
• Par conséquent, il est conseillé que, pendant le traitement, tous les patients subissent un contrôle hématologique minutieux avec des numérations globulaires effectuées régulièrement.
- La numération leucocytaire et plaquettaire et les valeurs d'hémoglobine doivent être vérifiées avant chaque administration et à intervalles appropriés, si nécessaire tous les jours.
- Des contrôles leucocytaires doivent être effectués régulièrement pendant le traitement, à des intervalles de 5 à 7 jours en début de traitement et tous les 2 jours si le nombre est inférieur à 3000/mm3 (se référer également à la rubrique 4.2 « Posologie et mode d'administration »).
• Sauf en cas de stricte nécessité, Endoxan Baxter ne doit pas être administré aux patients ayant un nombre de globules blancs inférieur à 2 500/mcl et/ou un nombre de plaquettes inférieur à 50 000/mcl.
• Une surveillance régulière des sédiments urinaires est également recommandée pour la présence d'érythrocytes.
Cardiotoxicité, Utilisation chez les patients atteints de maladie cardiaque
• Des cas de myocardite et de myopicardite ont été rapportés au cours du traitement par le cyclophosphamide, pouvant s'accompagner d'un épanchement péricardique important et d'une tamponnade cardiaque et ayant conduit à une insuffisance cardiaque congestive sévère, parfois fatale.
• L'examen histopathologique a montré principalement une myocardite hémorragique.. Comme effet secondaire de la myocardite hémorragique et de la nécrose myocardique, un hémopéricarde est apparu.
• Une toxicité cardiaque aiguë a été observée avec une dose unique inférieure à 20 mg/kg de cyclophosphamide.
• Suite à une exposition à des schémas thérapeutiques comprenant le cyclophosphamide, des arythmies supraventriculaires (y compris fibrillation auriculaire et flutter) ainsi que des arythmies ventriculaires (y compris des allongements sévères de l'intervalle QT associés à une tachyarythmie ventriculaire) ont été rapportées chez des patients avec ou sans autres symptômes de cardiotoxicité.
• Il a été démontré que l'utilisation de doses élevées de cyclophosphamide chez les patients d'un âge avancé et chez les patients ayant déjà subi une radiothérapie de la région cardiaque et/ou un traitement concomitant avec des anthracyclines et de la pentostatine ou d'autres agents cardiotoxiques (voir paragraphe 4.5) peut intensifier l'effet cardiotoxique d'Endoxan Baxter. Dans ce contexte, il sera nécessaire d'avoir un contrôle électrolytique régulièrement et de porter une attention particulière aux patients ayant des « antécédents de maladie cardiaque ».
Toxicité pulmonaire
• Des cas de pneumonie et de fibrose pulmonaire ont été signalés en association ou à la suite d'un traitement par cyclophosphamide. Des maladies veino-occlusives pulmonaires et d'autres formes de toxicité pulmonaire ont également été rapportées. Une toxicité pulmonaire entraînant une insuffisance respiratoire a été rapportée.
• Alors que l'incidence de la toxicité pulmonaire associée au cyclophosphamide est faible, le pronostic pour les patients atteints est sombre.
• L'apparition tardive d'une pneumonie (plus de 6 mois après le début du traitement par cyclophosphamide) semble être associée à une mortalité particulièrement élevée. La pneumonie peut également survenir des années après le traitement par cyclophosphamide.
• Une toxicité pulmonaire aiguë a été signalée après une dose unique de cyclophosphamide.
Tumeurs secondaires
• Comme pour la thérapie cytostatique en général, le traitement par cyclophosphamide comporte également le risque de cancers secondaires et de leurs précurseurs comme conséquences tardives.
• Augmente le risque de développer un carcinome des voies urinaires ainsi que des modifications myélodysplasiques qui évoluent en partie vers une leucémie aiguë. Les autres cancers signalés après l'utilisation de traitements au cyclophosphamide ou au cyclophosphamide comprennent le lymphome, le cancer de la thyroïde et les sarcomes.
• Dans certains cas, un cancer secondaire s'est développé plusieurs années après l'arrêt du traitement au cyclophosphamide. Des tumeurs ont également été signalées à la suite d'une exposition in utero.
• Le risque de cancer de la vessie peut être considérablement réduit en prévenant la cystite hémorragique.
Pathologie veino-occlusive du foie
• Une maladie veino-occlusive du foie (MOV) a été signalée chez des patients recevant du cyclophosphamide.
• Le traitement cytoréducteur en préparation d'une greffe de moelle osseuse, qui consiste en du cyclophosphamide en association avec une irradiation intégrale, du busulfan ou d'autres agents, a été identifié comme le principal facteur de risque de développer une VOLD (voir rubrique 4.5). Après un traitement cytoréducteur, le syndrome clinique se développe cliniquement 1 à 2 semaines après la transplantation et se caractérise par une prise de poids rapide, une hépatomégalie douloureuse, une ascite et une hyperbilirubinémie/jaunisse.
• Cependant, un développement progressif du VOLD a été rapporté chez des patients traités au long cours avec de faibles doses immunosuppressives de cyclophosphamide.
• En tant que complication du VOLD, un syndrome hépato-rénal et une défaillance multiviscérale peuvent se développer. Une issue fatale a été signalée pour le VOLD associé au cyclophosphamide.
• Les facteurs de risque qui prédisposent un patient à développer une VOLD avec des thérapies cytoréductrices à haute dose comprennent :
- troubles préexistants de la fonction hépatique
- radiothérapie de l'abdomen e
- faible score de performance
Génotoxicité
• Endoxan Baxter est génotoxique et mutagène dans les cellules somatiques et germinales mâles et femelles. Par conséquent, les femmes doivent éviter de tomber enceintes et les hommes doivent éviter de concevoir des enfants pendant qu'ils prennent Endoxan Baxter.
• Les hommes doivent éviter de concevoir des enfants jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement.
• Les études chez l'animal indiquent que l'exposition des ovocytes au cours du développement folliculaire peut entraîner un taux de nidation plus faible et des grossesses sans risque et un risque accru de malformations.Cet effet doit être pris en compte en cas de fécondation ou de grossesse volontaire après l'arrêt du traitement par cyclophosphamide La durée exacte du développement folliculaire chez l'homme n'est pas connue mais peut être supérieure à 12 mois.
• Les hommes et les femmes sexuellement actifs doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant cette période.
Se référer également à la section 4.6.
Effet sur la fertilité
• Le cyclophosphamide interfère avec l'ovogenèse et la spermatogenèse et peut causer l'infertilité chez les deux sexes.
• Le développement de l'infertilité semble dépendre de la dose de cyclophosphamide, de la durée du traitement et de l'état de la fonction gonadique au moment du traitement.
• La stérilité induite par le cyclophosphamide peut être irréversible chez certains patients.
Patientes
• Une aménorrhée transitoire ou permanente, associée à une diminution de la sécrétion d'œstrogènes et à une augmentation de la sécrétion de gonadotrophines, se développe chez une proportion significative de femmes traitées par cyclophosphamide.
• Surtout pour les femmes plus âgées, l'aménorrhée peut être permanente.
• Une oligoménorrhée a également été rapportée en association avec un traitement par cyclophosphamide.
• Les filles traitées au cyclophosphamide en prépubère développent généralement des caractères sexuels secondaires normalement et ont des cycles réguliers.
• Les filles traitées au cyclophosphamide en prépubère ont par la suite conçu des enfants.
• Les filles traitées par cyclophosphamide qui ont maintenu leur fonction ovarienne après l'arrêt du traitement ont un risque plus élevé de développer une ménopause prématurée (interruption du cycle avant 40 ans).
Patients masculins
• Les hommes traités par cyclophosphamide peuvent développer une oligospermie ou une azoospermie qui sont normalement associées à une sécrétion accrue de gonadotrophine mais à une sécrétion normale de testostérone.
• La puissance sexuelle et la libido ne sont généralement pas altérées chez ces patients.
• Les garçons traités par cyclophosphamide en prépubère peuvent développer normalement des caractères sexuels secondaires mais peuvent présenter une oligospermie ou une azoospermie.
• L'atrophie testiculaire peut survenir à des degrés divers.
• L'azoospermie induite par le cyclophosphamide est réversible chez certains patients, bien que la réversibilité puisse ne pas se produire pendant plusieurs années après l'arrêt du traitement.
• Les hommes rendus temporairement stériles par le cyclophosphamide ont par la suite conçu des enfants.
• Étant donné que le traitement par Endoxan Baxter peut augmenter le risque d'infertilité permanente chez les hommes, les hommes doivent être informés de la conservation du sperme avant le traitement.
Réactions anaphylactiques, sensibilité croisée avec d'autres agents alkylants
• Des réactions anaphylactiques, y compris celles ayant une issue fatale, ont été rapportées en association avec le cyclophosphamide.
• Une possible sensibilité croisée avec d'autres agents alkylants a été signalée.
Altération du processus de cicatrisation
• Le cyclophosphamide peut interférer avec le processus normal de cicatrisation.
Alopécie
• Une alopécie a été rapportée et peut survenir plus fréquemment avec l'augmentation de la dose.
• L'alopécie peut évoluer vers la calvitie.
• Les cheveux devraient repousser après le traitement avec le médicament ou même pendant le traitement bien qu'ils puissent différer en texture et en couleur.
Nausées et vomissements
• L'administration de cyclophosphamide peut provoquer des nausées et des vomissements.
• Les lignes directrices actuelles sur l'utilisation d'antiémétiques pour la prévention et l'amélioration des nausées et des vomissements doivent être prises en compte.
• L'alcool peut augmenter les effets émétiques et les nausées induits par le cyclophosphamide, pour ces raisons, la consommation d'alcool doit être évitée chez les patients traités par cyclophosphamide.
Stomatite
• L'administration de cyclophosphamide peut provoquer une stomatite (mucite buccale)
• Les directives actuelles pour la prévention et l'amélioration de la stomatite doivent être prises en considération.
• Portez une attention particulière à l'hygiène bucco-dentaire pour réduire l'incidence de la stomatite.
Enquêtes diagnostiques
La glycémie doit être contrôlée régulièrement chez les patients diabétiques afin de pouvoir adapter rapidement le traitement antidiabétique (voir également rubrique 4.5. "Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'"interactions")
PRÉCAUTIONS D'UTILISATION
Administration paraveineuse
• Étant donné que l'effet cytostatique d'Endoxan Baxter se produit après son activation, qui a lieu principalement dans le foie, il n'y a qu'un risque minime de lésions tissulaires en cas d'administration paraveineuse accidentelle.
Noter:
En cas d'administration accidentelle par injection paraveineuse, arrêter immédiatement la perfusion, aspirer le liquide transféré avec la canule appliquée et prendre d'autres mesures appropriées, par exemple irriguer la zone avec une solution saline et immobiliser l'extrémité.
Utilisation chez les patients insuffisants rénaux
Chez les patients présentant une insuffisance rénale, en particulier si elle est sévère, la diminution de l'élimination rénale peut entraîner une augmentation des taux plasmatiques de cyclophosphamide et de ses métabolites. Cela peut entraîner une toxicité accrue et doit être pris en considération lors de la détermination de la posologie pour ce type de patient.Se référer également à la rubrique 4.2.
Utilisation chez les patients insuffisants hépatiques
Une insuffisance hépatique sévère peut être associée à une diminution de l'activation du cyclophosphamide. Cela peut altérer l'efficacité du traitement par cyclophosphamide et doit être pris en compte dans la détermination de la posologie et l'interprétation de la réponse à la posologie choisie. L'abus d'alcool peut augmenter le risque de développer un dysfonctionnement hépatique.
Utilisation chez les patients surrénalectomisés
Les patients présentant une insuffisance surrénale peuvent nécessiter une augmentation de la dose de remplacement des corticoïdes s'ils sont exposés à un stress résultant de la toxicité des cytostatiques, y compris le cyclophosphamide.
Les comprimés contiennent du lactose, ils ne conviennent donc pas aux personnes présentant un déficit en lactase, une galactosémie ou un syndrome de malabsorption du glucose/galactose ; ils contiennent également du saccharose, ils ne conviennent donc pas aux sujets présentant une intolérance héréditaire au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose/galactose ou un déficit en sucrase-isomaltase.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L'administration concomitante ou ultérieure planifiée d'autres substances ou traitements susceptibles d'augmenter la probabilité ou la gravité des effets toxiques (par le biais d'interactions pharmacodynamiques ou pharmacocinétiques) nécessite un examen individuel attentif des bénéfices et des risques attendus. Les patients recevant de telles combinaisons doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout symptôme de toxicité et ainsi permettre une intervention rapide. Les patients traités par le cyclophosphamide et les agents qui réduisent son activation doivent être surveillés pour une réduction potentielle de l'efficacité thérapeutique et la nécessité d'un ajustement posologique.
Interactions affectant la pharmacocinétique du cyclophosphamide et de ses métabolites
• L'effet hypoglycémiant des sulfonylurées peut être intensifié, ainsi que l'action myélosuppressive, lorsque l'allopurinol ou l'hydrochlorothiazide sont administrés simultanément.
• Une activation réduite du cyclophosphamide peut altérer l'efficacité du traitement au cyclophosphamide. Les substances qui retardent l'activation du cyclophosphamide comprennent :
- Apripitant
- Bupropion
- Busulfan : l'administration d'Endoxan Baxter à fortes doses dans les 24 heures suivant le traitement avec de fortes doses de busulfan peut entraîner une diminution de la clairance et une « extension de la demi-vie d'élimination » du cyclophosphamide.
- Ciprofloxacine : L'administration d'antibiotiques à base de fluoroquinolones (tels que la ciprofloxacine) avant le début du traitement par Endoxan Baxter (notamment en cas de conditionnement préalable à une greffe de moelle osseuse) peut diminuer l'efficacité d'Endoxan Baxter. aggravation de la pathologie primaire.
- Chloramphénicol : L'administration concomitante de chloramphénicol entraîne une réduction de moitié prolongée du cyclophosphamide et un métabolisme retardé.
- Fluconazole, Itraconazole : Les antifongiques azolés (fluconazole, itraconazole) sont connus pour inhiber l'activité métabolisante du cytochrome P450 du cyclophosphamide. Une exposition accrue aux métabolites toxiques d'Endoxan Baxter a été observée chez les patients traités par itraconazole.
- Prasugrel
- Sulfonamides
- Thiotepa : Une forte inhibition de la bioactivation du cyclophosphamide par le thiotépa a été observée dans les schémas de chimiothérapie à forte dose lorsqu'elle est administrée une "heure avant Endoxan Baxter. La séquence et le moment d'administration de ces deux agents peuvent être des facteurs contributifs cruciaux.
• Une augmentation de la concentration de métabolites cytotoxiques peut survenir avec :
- Allopurinol
- Hydrate de chloral
- Cimétidine
- Disulfirame
- Glycéraldéhyde
- Inducteurs d'enzymes microsomales hépatiques et extrahépatiques humaines (ex : enzymes du cytochrome P450) : L'induction potentielle d'enzymes microsomales hépatiques et extrahépatiques doit être prise en compte en cas de traitement antérieur ou concomitant par des substances connues pour induire une augmentation de " l'activité des des enzymes telles que la rifampicine, le phénobarbital, la carbamazépine, les benzodiazépines, la fentoine, le millepertuis et les corticostéroïdes.
- Inhibiteurs de protéase : L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de protéase peut augmenter la concentration de métabolites cytotoxiques. Chez les patients recevant du cyclophosphamide, de la doxorubicine et de l'étoposide (CDE), l'utilisation de traitements par inhibiteur de protéase s'est avérée associée à une incidence plus élevée d'infections et de neutropénie. qu'avec l'utilisation d'un traitement à base d'INNTI.
- Ondansétron : Des interactions pharmacocinétiques ont été détectées entre l'ondansétron et Endoxan Baxter (à fortes doses) entraînant une diminution de l'ASC (aire sous la courbe) du cyclophosphamide.
• Le pamplemousse contenant un composé pouvant inhiber l'activation du cyclophosphamide et par conséquent son efficacité, le patient ne doit pas consommer de pamplemousse ou de jus de pamplemousse.
Interactions pharmacodynamiques et interactions avec des mécanismes inconnus affectant l'utilisation du cyclophosphamide
L'association ou l'utilisation ultérieure de cyclophosphamide et d'autres agents ayant des toxicités similaires peut provoquer des effets toxiques combinés (majeurs).
• Une augmentation de l'hématotoxicité et/ou de l'immunosuppression peut résulter de la combinaison des effets du cyclophosphamide et, par exemple :
- Inhibiteurs de l'ECA : Les inhibiteurs de l'ECA peuvent provoquer une leucopénie.
- Natalizumab
- Paclitaxel : Une augmentation de l'hématotoxicité a été rapportée lors de l'administration de cyclophosphamide après une perfusion de paclitaxel.
- Diurétiques à base de thiazidiques
- Zidovudine
• Une cardiotoxicité accrue peut résulter de la combinaison des effets du cyclophosphamide et, par exemple :
- Anthracyclines
- Pentostatines
- Cytarabine - L'administration de doses élevées d'Endoxan Baxter et de cytarabine le même jour, donc dans un intervalle de temps très limité, peut entraîner une augmentation de l'effet cardiotoxique, compte tenu du fait que chaque substance est déjà cardiotoxique en soi.
- Radiothérapie de la région cardiaque.
- Trastuzumab
• Une augmentation de la toxicité pulmonaire peut résulter de la combinaison des effets du cyclophosphamide et, par exemple :
- Amiodarone
- G-CSF ou GM-CSF (facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages et facteur de stimulation des colonies de granulocytes) : des rapports suggèrent un risque accru de toxicité pulmonaire (pneumonie, fibrose alvéolaire) chez les patients recevant une chimiothérapie cytotoxique incluant Endoxan Baxter et GCSF
- GM-CSF.
• Une augmentation de la néphrotoxicité peut résulter de la combinaison des effets du cyclophosphamide et, par exemple :
- Amphotéricine B
- Indométhacine : L'administration simultanée d'indométacine doit être effectuée avec la plus grande prudence, car une intoxication hydrique aiguë a été rapportée.
• Augmentation des autres toxicités :
- Azathioprine : Augmentation du risque d'hépatotoxicité (nécrose hépatique)
- Busulfan : Une incidence plus élevée de pathologies veino-occlusives et de mucites a été rapportée.
- Inhibiteurs de protéase : augmentation de l'incidence des mucites.
Autres interactions :
• Alcool : une activité antitumorale réduite a été observée chez les animaux atteints de cancer lorsque de l'éthanol (alcool) était pris en même temps que de faibles doses orales de cyclophosphamide. Chez certains patients, l'alcool peut augmenter les effets émétiques et les nausées induits par le cyclophosphamide.
• Etanercept : chez les patients atteints de granulomatose de Wegener, l'ajout d'étanercept au traitement standard par cyclophosphamide a été associé à une incidence plus élevée de tumeurs solides non cutanées.
• Métronidazole : Une encéphalopathie aiguë a été observée chez un patient traité par cyclophosphamide et métronidazole. L'association causale n'est pas claire.Dans une étude animale, l'association du cyclophosphamide et du métronidazole a été associée à une toxicité accrue du cyclophosphamide.
• Tamoxifène : L'utilisation simultanée de tamoxifène et de chimiothérapie peut augmenter le risque de complications thromboemboliques.
Interactions affectant la pharmacocinétique et/ou l'action d'autres médicaments
• Bupropion : Le métabolisme du cyclophosphamide par le CYP2B6 peut inhiber le métabolisme du bupropion.
• Coumarines : une augmentation et une diminution de l'effet de la warfarine ont été signalées chez des patients traités par la warfarine et le cyclophosphamide.
• Ciclosporines : Chez les patients traités par une association d'Endoxan Baxter et de cyclosporine, une concentration sérique de cyclosporine plus faible a été observée que chez les patients ayant reçu des cyclosporines seules. L'interaction pourrait entraîner une augmentation de l'incidence des réactions de rejet.
• Myorelaxants dépolarisants : si des myorelaxants dépolarisants (par exemple, des halogénures de succinylcholine) sont appliqués simultanément, une « apnée prolongée causée par » une inhibition significative et persistante de l'activité de la cholinestérase peut en résulter. Si le patient a été traité avec du cyclophosphamide dans les 10 jours suivant une « anesthésie générale, " doit être prévenu l'anesthésiste.
• Digoxine, ;-acétyldigoxine : Il a été rapporté que le traitement cytostatique altère l'absorption intestinale de la digoxine et des comprimés d';-acétyldigoxine.
• Vaccins : le cyclophosphamide ayant des effets immunosuppresseurs, le patient peut présenter une réponse réduite aux vaccinations concomitantes ; la vaccination avec des vaccins actifs peut être associée à une infection induite par le vaccin.
• Vérapamil : il a été rapporté que le traitement cytostatique altère l'absorption intestinale du vérapamil administré par voie orale.
04.6 Grossesse et allaitement
• Un éventuel passage d'Endoxan Baxter à travers le placenta maternel doit être envisagé. Le traitement par cyclophosphamide peut provoquer des anomalies du génotype lorsqu'il est administré à des femmes enceintes.
• Dans le cas où des risques pour la vie de la patiente surviennent au cours du premier trimestre de la grossesse, il sera absolument nécessaire de consulter un médecin afin d'interrompre la grossesse.
• Des malformations ont été signalées chez des bébés nés de mères traitées par cyclophosphamide au cours du premier trimestre de la grossesse. Cependant, des enfants sans malformations nés de femmes exposées au cours du premier trimestre ont également été rapportés.
• Après le premier trimestre de la grossesse, si le traitement ne peut être retardé et que la patiente souhaite poursuivre la grossesse, une chimiothérapie peut être utilisée après avoir informé la patiente du risque mineur mais possible d'effets tératogènes.
• L'exposition in utero au cyclophosphamide peut provoquer une interruption de grossesse, un retard de croissance fœtale et des effets fœtotoxiques survenant chez le nouveau-né, notamment une leucopénie, une anémie, une pancytopénie, une hypoplasie grave de la moelle osseuse et une gastroentérite.
• Pendant le traitement par Endoxan Baxter et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement, les femmes doivent éviter de tomber enceintes et les hommes doivent éviter de concevoir des enfants.
• Les résultats des études animales suggèrent qu'un risque accru d'interruption de grossesse et de malformations peut persister après l'arrêt du cyclophosphamide tant qu'il y a des ovocytes/follicules qui ont été exposés au cyclophosphamide à n'importe quel stade de maturation. .
• Si le cyclophosphamide est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament ou après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.4, Génotoxicité), la patiente doit être informée des risques potentiels pour le fœtus.
• Étant donné que le cyclophosphamide passe dans le lait maternel, les mères n'auront pas à allaiter pendant le traitement. Une neutropénie, une thrombocytopénie, un faible taux d'hémoglobine et des diarrhées ont été signalés chez des nourrissons allaités de femmes recevant du cyclophosphamide.
• Les hommes qui seront traités par Endoxan Baxter doivent être informés de la conservation du sperme avant le traitement.
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
En raison de la possibilité d'effets secondaires résultant de l'administration de cyclophosphamide (par exemple nausées, vomissements, étourdissements, vision floue et troubles de la vision) pouvant altérer l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines, le médecin devra décider au cas par cas. capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
04.8 Effets indésirables
Effets indésirables des essais cliniques
La liste des effets indésirables liés au cyclophosphamide est basée sur les données post-commercialisation (voir ci-dessous).
Effets indésirables post-commercialisation
La fréquence est basée sur l'échelle suivante : très fréquent (≥1/10) ; commun (≥1 / 100-
* y compris les issues fatales
1 Les manifestations suivantes ont été associées à la myélosuppression et à l'immunosuppression dues au cyclophosphamide : risque et gravité accrus de pneumonie (y compris d'issue fatale), d'autres infections bactériennes, fongiques, virales, protozoaires et parasitaires ; réactivation d'infections latentes, y compris hépatite virale, tuberculose, virus JC avec leucoencéphalopathie multifocale progressive (y compris des issues fatales), Pneumocystis jiroveci, zona, Strongyloïdes.
2 Leucémie myéloïde aiguë, Leucémie promyélocytaire aiguë
3 Lymphome non hodgkinien
4 La myélosuppression se manifeste par une insuffisance médullaire
5 compliqué de saignement
6 avec microangiopathie thrombotique
7 Les autres pathologies cardiaques sont : l'insuffisance cardiaque congestive, la dysfonction ventriculaire gauche, la myocardite, la cardite.
L'épanchement péricardique peut évoluer vers une tamponnade cardiaque.
8 Autres pathologies vasculaires : flush
9 Autres maladies rénales : Syndrome hémolytique et urémique (SHU)
04.9 Surdosage
• Les conséquences graves d'un surdosage comprennent des manifestations de toxicité dose-dépendante telles que myélosuppression, urotoxicité, cardiotoxicité (y compris insuffisance cardiaque), maladie veino-occlusive hépatique et stomatite. Se référer à la rubrique 4.4.
• Étant donné qu'un antidote spécifique au cyclophosphamide n'est pas connu, il est conseillé de procéder avec une grande prudence chaque fois qu'il est utilisé.
• Le cyclophosphamide peut être dialysé. Par conséquent, une hémodialyse rapide est indiquée en cas de surdosage ou d'intoxication accidentelle ou de suicide. Une clairance de dialyse de 78 mL/min a été calculée sur la concentration de cyclophosphamide non métabolisé dans le dialysat (la clairance rénale normale est d'environ 5-11 mL/min). Un deuxième groupe de travail a rapporté une valeur de 194 ml/min. Après 6 heures de dialyse, 72 % de la dose administrée de cyclophosphamide ont été retrouvés dans le dialysat.
• Un surdosage peut entraîner une myélosuppression, principalement une leucocytopénie, entre autres réactions. La sévérité et la durée de la myélosuppression dépendent de l'importance du surdosage.Des contrôles fréquents de la numération formule sanguine et une surveillance du patient sont nécessaires.En cas de neutropénie, prévenir l'infection et traiter par des antibiotiques. Si une thrombocytopénie se développe, assurer le remplacement des thrombocytes au besoin.
• La prophylaxie de la cystite avec Uromitexan (mesna) peut aider à prévenir ou à limiter les effets urotoxiques d'un surdosage de cyclophosphamide.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, analogues de la moutarde azotée.
Code ATC : L01AA01.
Le cyclophosphamide est un cytostat du groupe oxazaphosphorine et est chimiquement lié à la N-méthyl-bis (2-chloroéthyl) amine.
Le cyclophosphamide est inactivé in vitro et activé in vivo par les enzymes microsomales hépatiques en 4-hydroxycyclophosphamide, qui est en équilibre avec son propre aldophosphamide tautomère.
L'action cytotoxique du cyclophosphamide repose sur l'interaction entre ses métabolites alkylants et l'ADN. Cette alkylation produit la rupture et le couplage des brins d'ADN et la formation de réticulations de protéines d'ADN. Dans le cycle cellulaire, le passage par la phase G2 est retardé. L'effet cytotoxique n'est pas spécifique à la phase du cycle cellulaire mais au cycle cellulaire .
Une résistance croisée ne peut pas être exclue, en particulier avec des cytostatiques structurellement similaires tels que l'ifosfamide et d'autres agents alkylants.
05.2 Propriétés pharmacocinétiques
Le cyclophosphamide est presque complètement absorbé par le tractus gastro-intestinal.
Chez l'homme, des injections intraveineuses uniques de cyclophosphamide marqué sont suivies dans les 24 heures d'une réduction marquée des concentrations plasmatiques de cyclophosphamide et de ses métabolites, bien que des taux détectables puissent persister dans le plasma jusqu'à 72 heures. Le cyclophosphamide est inactif in vitro et est bioactivé uniquement. dans l'organisme.
La demi-vie moyenne du sérum de cyclophosphamide est d'environ 7 heures chez l'adulte et d'environ 4 heures chez l'enfant. Le cyclophosphamide et ses métabolites sont en grande partie excrétés par les reins.
Les taux sanguins après des doses intraveineuses et orales sont bioéquivalents.
05.3 Données de sécurité précliniques
Toxicité aiguë
Par rapport à d'autres cytostatiques, la toxicité aiguë du cyclophosphamide est relativement faible. Cela a été démontré par des expériences sur des souris, des cobayes, des lapins et des chiens. Après une seule injection intraveineuse, la DL50 chez le rat était d'environ 160 mg/kg, chez la souris et le cobaye 400 mg/kg, chez le lapin 130 mg/kg et chez le chien 40 mg/kg.
Toxicité chronique
L'administration chronique de doses toxiques a conduit à des lésions hépatiques se manifestant par une dégénérescence adipeuse suivie d'une nécrose. La muqueuse intestinale n'a pas été affectée. Le seuil d'effet hépatotoxique est de 100 mg/kg chez le lapin et de 10 mg/kg chez le chien. Dans les expérimentations animales, le cyclophosphamide et ses métabolites actifs ont présenté des effets mutagènes, cancérigènes et tératogènes.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Poudre pour solution injectable : aucune.
Comprimés enrobés : Glycérol 85 %, Gélatine, Stéarate de magnésium, Talc, Phosphate disodique de calcium, Lactose, Amidon de maïs, Macrogol 35 000, Carbonate de calcium, Silice colloïdale, Povidone, Caramélose de sodium, Polysorbate 20, Saccharose, Dioxyde de titane, Ester d'éthylène glycol de " acide montanique.
06.2 Incompatibilité
Les solutions contenant de l'alcool benzylique peuvent réduire la stabilité du cyclophosphamide.
06.3 Durée de validité
3 années.
06.4 Précautions particulières de conservation
Conservez le médicament à une température ne dépassant pas + 25 ° C.
La solution doit être injectée dès que possible après la préparation.
Durée de conservation de la solution : de 2 à 3 heures.
Les flacons ne doivent pas être conservés à une température supérieure à celle indiquée car dans ce cas il pourrait y avoir une dégradation du principe actif identifiable par la couleur jaunâtre du contenu du flacon qui peut prendre l'aspect d'une substance fondue.
Ne pas utiliser de flacons dont le contenu a l'aspect décrit ci-dessus.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
Flacons en verre blanc de type III avec bouchon en caoutchouc butyle et capsule en aluminium.
Plaquettes thermoformées PVC / PVDC / aluminium.
Emballage:
"200 mg de poudre pour solution injectable" 10 flacons en verre de 200 mg de type III ;
« 500 mg de poudre pour solution injectable » 1 flacon en verre de type III 500 mg ;
" 1 g de poudre pour solution injectable " 1 flacon en verre de type III 1 g ;
"Comprimés enrobés à 50 mg" 5 plaquettes thermoformées de 10 comprimés enrobés à 50 mg.
Tous les packs peuvent ne pas être commercialisés.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
La manipulation et la préparation du cyclophosphamide doivent toujours être effectuées conformément aux directives en vigueur pour la manipulation en toute sécurité des agents cytotoxiques.
L'enrobage des comprimés empêche le contact direct avec le principe actif pour les personnes qui les manipulent. Pour éviter l'exposition accidentelle de tiers à la substance active, les comprimés ne doivent pas être divisés ou écrasés.
Préparation de la solution injectable :
Endoxan Baxter pour usage intraveineux est préparé dans des flacons en verre de type III.
Pour préparer la solution injectable, la quantité suivante de solution physiologique (chlorure de sodium à 0,9 %) doit être ajoutée à la poudre sèche :
Avant l'administration parentérale, la substance doit être complètement dissoute. La substance se dissout facilement si les flacons, après avoir ajouté le solvant (solution physiologique), agitent vigoureusement pendant une demi-minute ou une minute.
Si la substance ne se dissout pas immédiatement sans laisser de résidus, il est conseillé de laisser reposer la solution pendant quelques minutes jusqu'à ce qu'elle devienne claire. L'injection du solvant dans le flacon produit une surpression qui peut être évitée en introduisant une deuxième aiguille stérile dans le bouchon en caoutchouc afin que l'air s'échappe du flacon.
Le cyclophosphamide reconstitué dans l'eau est hypotonique et ne doit pas être injecté directement.
Lorsqu'il est administré par perfusion, le cyclophosphamide peut être reconstitué en ajoutant de l'eau stérile et perfusé dans les solutions intraveineuses recommandées.
Le médicament est compatible avec les solutions pour perfusion suivantes : solution de chlorure de sodium, solution de glucose, solution de chlorure de sodium et de glucose, solution de chlorure de sodium et de chlorure de potassium, solution de chlorure de potassium et de glucose.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Baxter S.p.A. - Piazzale dell "Industria, 20 - 00144 Rome
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Endoxane Baxter
Comprimés enrobés à 50 mg : AIC 015628011
200 mg Poudre pour solution injectable 10 flacons en verre de type III 200 mg : AIC 015628062
500 mg Poudre pour solution injectable 1 flacon en verre de type III 500 mg : AIC 015628074
1 g Poudre pour solution injectable 1 flacon en verre de type III 1g : AIC 015628086
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Première A.I.C. : septembre 1959.
Dernier renouvellement A.I.C : octobre 2012
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
Décision AIFA d'octobre 2012
