Principes actifs : Clopidogrel
CLOPIDOGREL DOC Générici 75 mg comprimés pelliculés
Pourquoi le clopidogrel est-il utilisé - Médicament générique ? Pourquoi est-ce?
Clopidogrel contient du clopidogrel et appartient à un groupe de médicaments appelés agents antiplaquettaires. Les plaquettes sont des éléments microscopiques du sang qui s'agglutinent lors de la coagulation du sang. En empêchant cette agglutination, les médicaments antiplaquettaires réduisent le risque de formation de caillots sanguins (un phénomène appelé thrombose).
Le clopidogrel est pris par les adultes pour prévenir la formation de caillots sanguins (thrombus) dans les vaisseaux sanguins (artères) durcis, un processus connu sous le nom d'athérothrombose, qui peut provoquer des événements athérothrombotiques (tels qu'un accident vasculaire cérébral, une crise cardiaque ou la mort).
Le clopidogrel vous a été prescrit pour aider à prévenir les caillots sanguins et à réduire le risque de ces événements graves car :
- vous avez une maladie connue sous le nom de durcissement des artères (également appelée athérosclérose), e
- vous avez déjà eu une crise cardiaque, un accident vasculaire cérébral ou une maladie connue sous le nom de maladie artérielle périphérique, ou
- vous avez déjà souffert de douleurs thoraciques sévères appelées « angine instable » ou « infarctus du myocarde » (crise cardiaque). Pour traiter cette affection, votre médecin peut avoir placé un stent dans votre artère bouchée ou rétrécie pour rétablir la circulation sanguine.Votre médecin peut également vous avoir prescrit de l'acide acétylsalicylique (une substance présente dans de nombreux médicaments utilisés pour soulager la douleur et réduire la fièvre, comme également pour empêcher la coagulation du sang);
- vous avez un rythme cardiaque irrégulier, une maladie appelée « fibrillation auriculaire », et vous ne pouvez pas prendre de médicaments appelés « anticoagulants oraux » (antagonistes de la vitamine K) qui empêchent la formation de nouveaux caillots sanguins et ceux qui existent déjà. On vous aura dit que les "anticoagulants oraux" sont plus efficaces que l'acide acétylsalicylique ou l'utilisation combinée de CLOPIDOGREL DOC Generici et de l'acide acétylsalicylique dans le traitement de cette affection. Si vous ne pouvez pas prendre d'"anticoagulants oraux" et que vous ne présentez pas de risque accru de saignement, votre médecin peut vous avoir prescrit Clopidogrel Plus acide acétylsalicylique.
Contre-indications Quand Clopidogrel ne doit pas être utilisé - Médicament générique
Ne prenez jamais CLOPIDOGREL DOC Générique :
- si vous êtes allergique au clopidogrel ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6) ;
- si vous avez des saignements actifs, tels qu'un « ulcère à l'estomac ou des saignements dans une zone du cerveau ;
- si vous souffrez d'une grave maladie du foie. Si vous pensez que l'un de ces cas vous concerne, ou si vous avez le moindre doute, consultez votre médecin avant d'utiliser Clopidogrel.
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Clopidogrel - Médicament générique
Si l'une des situations mentionnées ci-dessous se produit, parlez-en à votre médecin avant de prendre Clopidogrel :
- si vous avez un risque de saignement tel que :
- une condition médicale qui vous expose à un risque d'hémorragie interne (comme un « ulcère d'estomac »)
- un trouble sanguin qui vous rend sujet aux saignements internes (saignement à l'intérieur de tout tissu, organe ou articulation de votre corps)
- une blessure grave récente - chirurgie récente (y compris chirurgie dentaire)
- chirurgie (y compris la chirurgie dentaire) prévue pour les 7 prochains jours
- si vous avez eu un caillot dans une "artère du cerveau (AVC ischémique) qui s'est produit au cours des 7 derniers jours
- si vous avez une maladie des reins ou du foie
- si vous avez déjà eu une allergie ou une réaction à un médicament utilisé pour traiter votre maladie.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet du clopidogrel - Médicament générique
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, même ceux obtenus sans ordonnance.
Certains médicaments peuvent influencer l'utilisation de Clopidogrel ou vice versa.
Vous devez en particulier informer votre médecin si vous prenez :
- anticoagulants oraux, médicaments utilisés pour réduire la coagulation du sang,
- un médicament anti-inflammatoire non stéroïdien, généralement utilisé pour traiter les affections douloureuses et/ou inflammatoires des muscles ou des articulations,
- héparine ou tout autre médicament injectable utilisé pour réduire la coagulation du sang,
- oméprazole, ésoméprazole ou cimétidine, médicaments utilisés pour traiter les problèmes d'estomac,
- fluconazole, voriconazole, ciprofloxacine ou chloramphénicol, médicaments utilisés pour traiter les infections bactériennes ou fongiques,
- un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (y compris, mais sans s'y limiter, la fluoxétine ou la fluvoxamine), les médicaments normalement utilisés pour traiter la dépression,
- le moclobémide, un médicament utilisé pour traiter la dépression,
- carbamazépine ou oxcarbazépine, médicaments utilisés pour traiter certaines formes d'épilepsie,
- ticlopidine, autres agents antiplaquettaires.
Si vous avez eu des douleurs thoraciques sévères (angor instable ou crise cardiaque), on vous a peut-être prescrit Clopidogrel en association avec de l'acide acétylsalicylique, une substance présente dans de nombreux médicaments utilisés pour soulager la douleur et réduire la fièvre. L'utilisation occasionnelle d'acide acétylsalicylique (pas plus de 1 000 mg en 24 heures) ne devrait généralement pas causer de problèmes, mais une utilisation prolongée dans d'autres circonstances doit être discutée avec votre médecin.
CLOPIDOGREL DOC Generic avec des aliments et boissons
Le clopidogrel peut être pris avec ou sans nourriture.
Avertissements Il est important de savoir que :
Pendant que vous prenez Clopidogrel :
- Vous devez informer votre médecin si vous devez subir une intervention chirurgicale (y compris une chirurgie dentaire).
- Vous devez informer votre médecin immédiatement si vous développez une affection médicale (également connue sous le nom de purpura thrombotique thrombocytopénique ou PTT) qui comprend de la fièvre et des ecchymoses sous la peau qui apparaissent comme des points rouges, avec ou sans fatigue extrême inexpliquée, confusion, jaunissement de la peau ou les yeux ( jaunisse) (voir rubrique 4 « Effets indésirables éventuels »).
- Si vous vous coupez ou vous blessez, l'arrêt du saignement peut prendre plus de temps que d'habitude. Cela est dû à la façon dont le médicament agit car il empêche la formation de caillots sanguins. Pour les coupures et blessures mineures, comme se couper ou se raser, ce n'est généralement pas un problème. Cependant, si vos saignements vous inquiètent, vous devez contacter immédiatement votre médecin (voir rubrique 4 « Effets indésirables éventuels »).
- Votre médecin peut vous prescrire des analyses de sang. Enfants et adolescents Ne donnez pas ce médicament aux enfants car il n'est pas efficace.
La grossesse et l'allaitement
Il est préférable de ne pas prendre ce médicament pendant la grossesse.
Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou prévoyez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament. Si vous tombez enceinte pendant que vous prenez Clopidogrel, consultez immédiatement votre médecin, car il est recommandé de ne pas prendre Clopidogrel pendant votre grossesse.
Vous ne devez pas allaiter pendant que vous prenez ce médicament.
Si vous allaitez ou prévoyez d'allaiter, consultez votre médecin avant de prendre ce médicament.
Conduire et utiliser des machines
Il est peu probable que le clopidogrel affecte l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
CLOPIDOGREL DOC Générici contient du lactose
Si votre médecin vous a dit que vous aviez une intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament.
Dose, mode et heure d'administration Comment utiliser Clopidogrel - Médicament générique : Posologie
Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
Si vous avez eu des douleurs thoraciques sévères (angor instable ou crise cardiaque), votre médecin pourra vous administrer 300 mg de clopidogrel (4 comprimés de 75 mg) une fois en début de traitement. Par la suite, la dose recommandée est d'un comprimé de 75 mg de Clopidogrel DOC Générici par jour, à prendre par voie orale avec ou sans nourriture, et à la même heure chaque jour.
Le clopidogrel doit être pris aussi longtemps que votre médecin le juge nécessaire.
Si vous oubliez de prendre Clopidogrel
Si vous oubliez de prendre une dose, mais que vous vous en souvenez dans les 12 heures suivant votre heure habituelle, prenez immédiatement un comprimé, puis le suivant à l'heure habituelle.
Si cela fait plus de 12 heures, prenez simplement votre dose normale à l'heure habituelle. Ne prenez pas de dose double pour compenser un comprimé oublié.
Si vous arrêtez de prendre Clopidogrel :
N'arrêtez pas le traitement à moins que votre médecin ne vous le dise. Avant de l'arrêter, contactez votre médecin ou votre pharmacien.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.
Surdosage Que faire si vous avez pris un surdosage de Clopidogrel - Médicament générique
Si vous avez pris plus de Clopidogrel que vous n'auriez dû
Contactez votre médecin ou le service des urgences de l'hôpital le plus proche en raison du risque de saignement accru.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires du Clopidogrel - Médicament générique
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Contactez immédiatement votre médecin si :
- fièvre, signes d'infection ou faiblesse grave. Ces effets peuvent être dus à une diminution rare de certaines cellules sanguines
- signes de troubles hépatiques tels que jaunissement de la peau et/ou des yeux (jaunisse), avec ou sans saignement qui apparaît sous la peau sous forme de points rouges, et/ou confusion (voir rubrique 2 « Avertissements et précautions »)
- gonflement de la bouche ou troubles cutanés tels qu'éruption cutanée, démangeaisons, cloques sur la peau. Ceux-ci peuvent être des signes d'une réaction allergique.
L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté avec le clopidogrel est le saignement.
Les saignements peuvent se manifester par des saignements dans l'estomac ou les intestins, des ecchymoses, des ecchymoses (saignements inhabituels ou ecchymoses sous la peau), des saignements de nez, du sang dans les urines. Dans quelques cas, des saignements dans les yeux, intracrâniens, pulmonaires et articulaires.
Si vous présentez des saignements prolongés pendant que vous prenez Clopidogrel
Si vous vous coupez ou vous blessez, le saignement peut prendre plus de temps que d'habitude pour s'arrêter. Cela est dû à la façon dont le médicament agit car il empêche la formation de caillots sanguins. Pour les coupures et blessures mineures, comme se couper ou se raser, ce n'est généralement pas un problème. Cependant, si vos saignements vous inquiètent, vous devez contacter immédiatement votre médecin (voir rubrique 2 « Avertissements et précautions »).
Les autres effets secondaires incluent :
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) : Diarrhée, douleurs abdominales, indigestion ou brûlures d'estomac.
Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) : Maux de tête, ulcère à l'estomac, vomissements, nausées, constipation, excès de gaz dans l'estomac ou les intestins, éruption cutanée, démangeaisons, vertiges, sensations de picotements et engourdissements.
Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 1000) : Vertige.
Effets indésirables très rares (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000) : ictère ; douleur abdominale sévère avec ou sans douleur dorsale; fièvre, difficultés respiratoires parfois associées à une toux ; réactions allergiques généralisées (par exemple, sensation de chaleur généralisée avec malaise général soudain pouvant aller jusqu'à l'évanouissement); gonflement dans la bouche; cloques de la peau; allergie de la peau; douleur dans la bouche (stomatite); diminution de la pression artérielle; confusion; hallucinations; douleur articulaire; douleurs musculaires; changements dans le goût des aliments.
De plus, votre médecin peut avoir identifié des changements dans vos analyses de sang et d'urine.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien, y compris tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice.
Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration à l'adresse http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili. En déclarant les effets indésirables, vous pouvez contribuer à fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et la plaquette après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Se référer aux conditions de stockage indiquées sur l'emballage extérieur. Si Clopidogrel est fourni en plaquettes thermoformées PVC/PE/PVDC/aluminium, conserver à une température inférieure à 25°C.
Si Clopidogrel est présenté en plaquettes thermoformées aluminium/aluminium, le médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.
N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez des signes visibles de détérioration.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
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Ce que contient Clopidogrel DOC Générici
L'ingrédient actif est le clopidogrel. Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg de clopidogrel.
Les autres composants sont (voir rubrique 2 "CLOPIDOGREL DOC Générici contient du lactose") : cellulose microcristalline, mannitol, hydroxypropylcellulose, crospovidone (Type A), acide citrique monohydraté, macrogol 6000, acide stéarique, talc dans le noyau du comprimé et hypromellose (E464) , lactose monohydraté, oxyde de fer rouge (E172), triacétine (E1518), dioxyde de titane (E171) dans l'enrobage du comprimé.
Qu'est-ce que Clopidogrel et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés pelliculés de clopidogrel sont roses, ronds, biconvexes. CLOPIDOGREL DOC Generici est fourni en boîtes contenant 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées PVC/PE/PVDC/aluminium ou PA/Al/aluminium. aluminium / aluminium).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus récente, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
Dosage
• Adultes et personnes âgées
Le clopidogrel est administré en une dose quotidienne unique de 75 mg.
Chez les patients atteints d'un syndrome coronarien aigu :
• syndrome coronarien aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans ondes Q) : le traitement par clopidogrel doit être débuté par une dose de charge unique de 300 mg puis poursuivi à 75 mg une fois par jour (en association avec 75 mg d'acide acétylsalicylique (AAS) -325 mg par jour). Étant donné que des doses plus élevées d'AAS ont été corrélées à un risque hémorragique plus élevé, il est recommandé que la dose d'AAS ne dépasse pas 100 mg. La durée optimale du traitement n'a pas été formellement établie. Les données des essais cliniques soutiennent l'utilisation jusqu'à 12 mois et le bénéfice maximal a été observé à 3 mois (voir rubrique 5.1).
• Infarctus aigu du myocarde avec sus-décalage du segment ST : le clopidogrel doit être administré en une dose quotidienne unique de 75 mg en commençant par une dose de charge de 300 mg en association avec l'AAS, avec ou sans thrombolytiques. Chez les patients de plus de 75 ans, le clopidogrel doit être instauré sans dose de charge. Le traitement combiné doit être commencé le plus tôt possible après l'apparition des symptômes et poursuivi pendant au moins 4 semaines. Le bénéfice de l'association du clopidogrel à l'AAS au-delà de quatre semaines n'a pas été étudié dans ce contexte (voir rubrique 5.1).
Chez les patients atteints de fibrillation auriculaire, le clopidogrel peut être administré en une dose quotidienne unique de 75 mg. Le traitement par l'AAS (75-100 mg par jour) doit être initié et poursuivi en association avec le clopidogrel (voir rubrique 5.1).
Si une dose est oubliée :
• dans les 12 heures suivant la prise prévue : le patient doit prendre la dose immédiatement et prendre la dose suivante à l'heure habituelle.
• si plus de 12 heures se sont écoulées : le patient doit prendre la dose suivante à l'heure habituelle et ne doit pas prendre une double dose.
• Population pédiatrique
Le clopidogrel ne doit pas être utilisé chez les enfants en raison de problèmes d'efficacité (voir rubrique 5.1).
• Insuffisance rénale
L'expérience thérapeutique chez les patients insuffisants rénaux est limitée (voir rubrique 4.4).
• Insuffisance hépatique
L'expérience thérapeutique chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée pouvant présenter une diathèse hémorragique est limitée (voir rubrique 4.4).
Mode d'administration
Utilisation orale
Le comprimé peut être pris avec ou sans repas.
04.3 Contre-indications -
• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
• Insuffisance hépatique sévère.
• Saignement pathologique en cours tel que p. ex. en présence d'un ulcère gastroduodénal ou d'une hémorragie intracrânienne.
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées -
Hémorragie et pathologies hématologiques
En raison du risque d'hémorragie et d'effets indésirables hématologiques, la réalisation d'une numération formule sanguine complète et/ou d'autres tests appropriés doit être immédiatement envisagée chaque fois que des symptômes cliniques évocateurs d'hémorragie surviennent pendant le traitement (voir rubrique 4.8). être utilisé avec prudence chez les patients pouvant présenter un risque d'augmentation des saignements après un traumatisme, une intervention chirurgicale ou d'autres conditions pathologiques et chez les patients traités par AAS, héparine, inhibiteurs des glycoprotéines IIb/IIIa ou anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) dont la COX -2 inhibiteurs ou inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) Les patients doivent être suivis de près pour détecter tout signe de saignement, y compris un saignement occulte, en particulier pendant les premières semaines de traitement et/ou après une intervention cardiaque interventions invasives ou chirurgicales. L'administration concomitante de clopidogrel et d'anticoagulants oraux n'est pas recommandée car elle peut entraîner une augmentation de l'intensité des saignements (voir rubrique 4.5).
Si un patient doit subir une intervention chirurgicale programmée pour laquelle l'activité antiplaquettaire est temporairement déconseillée, l'utilisation du clopidogrel doit être interrompue 7 jours avant l'intervention. étant traité par clopidogrel. Le clopidogrel prolonge le temps de saignement et doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des lésions à tendance hémorragique (en particulier gastro-intestinales et intraoculaires).
Les patients doivent être avertis que l'utilisation de clopidogrel (seul ou en association avec l'AAS) peut prolonger tout saignement et qu'ils doivent informer leur médecin de tout saignement anormal (lieu ou durée) pouvant survenir.
Purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT)
Un purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT) a été très rarement rapporté suite à l'utilisation de clopidogrel, parfois après une courte exposition, caractérisé par une thrombopénie et une anémie hémolytique microangiopathique associée ou à des problèmes neurologiques, une insuffisance rénale ou de la fièvre.
Le TTP est une maladie potentiellement mortelle qui nécessite un traitement immédiat, y compris une plasmaphérèse.
Hémophilie acquise
Des cas d'hémophilie acquise ont été rapportés suite à l'utilisation de clopidogrel. En cas d'allongement isolé du temps de thromboplastine partielle activée (TCA) avec ou sans saignement continu, une hémophilie acquise doit être envisagée. Les patients ayant un diagnostic confirmé d'hémophilie acquise doivent être pris en charge et traités par des médecins spécialistes. Le traitement par clopidogrel doit être interrompu.
AVC ischémique récent
En raison du manque de données, le clopidogrel ne peut pas être recommandé pendant les 7 premiers jours suivant un AVC ischémique aigu.
Cytochrome P450 2C19 (CYP2C19)
Pharmacogénétique : Lorsque le clopidogrel est administré à la posologie recommandée chez des patients métaboliseurs lents du CYP2C19, la formation du métabolite actif du clopidogrel est réduite et l'effet sur la fonction plaquettaire est mineur.Des tests sont disponibles pour identifier le génotype du CYP2C19 d'un patient.
Le clopidogrel étant en partie converti en son métabolite actif par le CYP2C19, l'utilisation de médicaments qui inhibent l'activité de cette enzyme devrait entraîner une réduction des taux pharmacologiques du métabolite actif du clopidogrel. La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par mesure de précaution, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C19 doit être déconseillée (voir rubrique 4.5 pour une liste des inhibiteurs du CYP2C19 ; voir également rubrique 5.2).
Réactions croisées entre les thiénopyridines
Les patients doivent être évalués pour les antécédents cliniques d'hypersensibilité aux thiénopyridines (telles que clopidogrel, ticlopidine, prasugrel) car une réactivité croisée a été rapportée entre les thiénopyridines (voir rubrique 4.8). Les thiénopyridines peuvent provoquer des réactions allergiques modérées à sévères telles qu'une éruption cutanée, un œdème de Quincke ou des réactions hématologiques croisées telles que la thrombocytopénie et la neutropénie. Les patients qui ont déjà eu une réaction allergique et/ou hématologique à une thiénopyridine peuvent avoir un risque accru de développer la même réaction ou une « autre réaction à » une autre thiénopyridine. Il est conseillé de surveiller les signes d'hypersensibilité chez les patients présentant une allergie connue aux thiénopyridines.
Insuffisance rénale
L'expérience thérapeutique avec le clopidogrel est limitée chez les patients insuffisants rénaux. Le clopidogrel doit donc être utilisé avec prudence chez ces patients (voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique
L'expérience thérapeutique avec le clopidogrel est limitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée pouvant présenter une diathèse hémorragique.Le clopidogrel doit donc être utilisé avec prudence chez ces patients (voir rubrique 4.2).
Excipients
CLOPIDOGREL DOC Générici contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions -
Anticoagulants oraux: L'administration concomitante de clopidogrel et d'anticoagulants oraux n'est pas recommandée car elle peut entraîner une augmentation de l'intensité des saignements (voir rubrique 4.4). Bien que l'administration de clopidogrel 75 mg/jour n'ait pas modifié la pharmacocinétique de la S-warfarine ou l'International Normalized Ratio (INR) chez les patients sous traitement à long terme par warfarine, la co-administration de clopidogrel et de warfarine augmente le risque de saignement en raison de les effets indépendants sur l'hémostase.
Inhibiteurs de la glycoprotéine IIb/IIIa: le clopidogrel doit être utilisé avec prudence chez les patients recevant en concomitance des inhibiteurs des glycoprotéines IIb/IIIa (voir rubrique 4.4).
Acide acétylsalicylique (AAS): L'AAS ne modifie pas l'inhibition médiée par le clopidogrel de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP; cependant, le clopidogrel potentialise l'effet de l'AAS sur l'agrégation plaquettaire induite par le collagène. Cependant, la co-administration de 500 mg d'AAS deux fois par jour pendant un jour n'a pas prolongé significativement le temps de saignement induit par le clopidogrel. Une interaction pharmacodynamique est possible entre le clopidogrel et l'acide acétylsalicylique, avec un risque accru de saignement.Par conséquent, une utilisation concomitante doit être faite avec prudence (voir rubrique 4.4). Cependant, le clopidogrel et l'AAS ont été administrés ensemble jusqu'à 1 an (voir rubrique 5.1).
Héparine: Dans une étude clinique menée sur des sujets sains, après administration de clopidogrel, aucune modification de la dose d'héparine n'a été nécessaire et l'effet de l'héparine sur la coagulation n'a pas été altéré. La co-administration d'héparine n'a eu aucun effet sur l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par le clopidogrel. Une interaction pharmacodynamique est possible entre le clopidogrel et l'héparine, avec un risque accru de saignement, c'est pourquoi une utilisation concomitante doit être faite avec prudence (voir rubrique 4.4).
Thrombolytiques : la sécurité de l'administration concomitante de clopidogrel, de fibrine ou de médicaments thrombolytiques non spécifiques de la fibrine et d'héparines a été étudiée chez des patients présentant un infarctus aigu du myocarde. L'incidence des saignements cliniquement significatifs était similaire à celle observée lorsque des médicaments thrombolytiques et de l'héparine étaient administrés avec de l'AAS (voir rubrique 4.8).
AINS: Dans une étude clinique menée chez des volontaires sains, l'administration concomitante de clopidogrel et de naproxène a entraîné une augmentation des saignements gastro-intestinaux occultes. Cependant, en raison du manque d'études d'interaction avec d'autres AINS, il est actuellement difficile de savoir s'il existe un risque accru de saignement gastro-intestinal avec tous les AINS. Par conséquent, la co-administration d'AINS comprenant des inhibiteurs de la COX-2 et du clopidogrel doit être effectuée avec prudence (voir rubrique 4.4).
Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS): Étant donné que les ISRS affectent l'activation plaquettaire et augmentent le risque de saignement, la co-administration d'ISRS avec le clopidogrel doit être effectuée avec prudence.
Autres thérapies concomitantes: Le clopidogrel étant en partie converti en son métabolite actif par le CYP2C19, l'utilisation de médicaments qui inhibent l'activité de cette enzyme devrait entraîner une réduction des taux pharmacologiques du métabolite actif du clopidogrel. La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par mesure de précaution, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C19 doit être déconseillée (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Les médicaments qui inhibent le CYP2C19 comprennent l'oméprazole et l'ésoméprazole, la fluvoxamine, la fluoxétine, le moclobémide, le voriconazole, le fluconazole, la ticlopidine, la ciprofloxacine, la cimétidine, la carbamazépine, l'oxicarbazépine et le chloramphénicol.
Inhibiteurs de la pompe à protons (PPI):
L'administration concomitante d'oméprazole à dose unique de 80 mg/jour et de clopidogrel à 12 heures d'intervalle a diminué l'exposition au métabolite actif de 45 % (dose de charge) et de 40 % (dose d'entretien). dans l'inhibition de l'agrégation plaquettaire de 39% (dose de charge) et 21% (dose d'entretien). interaction similaire.
Des données contradictoires sur les implications cliniques de cette interaction pharmacocinétique (PK) / pharmacodynamique (PD) en termes d'événements cardiovasculaires majeurs ont été rapportées dans les études cliniques et observationnelles. Par mesure de précaution, l'utilisation concomitante d'oméprazole et d'ésoméprazole doit être déconseillée (voir rubrique 4.4).
Des réductions moins marquées de l'exposition aux métabolites ont été observées avec le pantoprazole et le lansoprazole.
Les concentrations plasmatiques du métabolite actif ont été réduites de 20 % (dose d'attaque) et de 14 % (dose d'entretien) lors d'un traitement concomitant par 80 mg de pantoprazole une fois par jour. Ceci était associé à une réduction de l'inhibition moyenne de l'agrégation plaquettaire de 15 % et 11 %, respectivement. Ces résultats indiquent que le clopidogrel peut être administré avec le pantoprazole.
Il n'existe aucune preuve que d'autres médicaments hypoglycémiants tels que les anti-H2 (à l'exception de la cimétidine qui est un inhibiteur du CYP2C19) ou les antiacides interfèrent avec l'activité antiplaquettaire du clopidogrel.
Autres médicaments : Plusieurs autres études cliniques ont été menées avec le clopidogrel et d'autres traitements concomitants pour étudier les interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques potentielles.
Aucune interaction pharmacodynamique pertinente n'a été observée lorsque le clopidogrel a été administré avec l'aténolol ou la nifédipine seuls ou en association. De plus, l'activité pharmacodynamique du clopidogrel n'a pas été significativement affectée par l'administration concomitante de phénobarbital ou d'œstrogène.
La pharmacocinétique de la digoxine et de la théophylline n'a pas été affectée par la co-administration avec le clopidogrel. Les antiacides n'ont pas modifié l'absorption du clopidogrel.
Les données de l'étude CAPRIE indiquent que la phénytoïne et le tolbutamide qui sont métabolisés par le CYP2C9 peuvent être administrés en toute sécurité en même temps que le clopidogrel.
En plus des informations décrites ci-dessus sur les interactions médicamenteuses spécifiques, aucune étude d'interaction avec le clopidogrel et certains médicaments couramment administrés aux patients atteints d'une maladie athérothrombotique n'a été menée. Cependant, les patients inclus dans les essais cliniques avec le clopidogrel ont reçu plusieurs traitements concomitants, notamment des diurétiques, des bêtabloquants, des inhibiteurs de l'ECA, des inhibiteurs calciques, des hypocholestérolémiants, des vasodilatateurs coronariens, des antidiabétiques (dont l'insuline), des antiépileptiques et des antagonistes des glycoprotéines IIb/IIIa sans preuve d'interactions négatives cliniquement significatives.
04.6 Grossesse et allaitement -
Grossesse
En l'absence de données cliniques sur l'exposition au clopidogrel pendant la grossesse, il est préférable de ne pas utiliser le clopidogrel pendant la grossesse par mesure de précaution.
Les études chez l'animal n'indiquent pas d'effets nocifs directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire/fœtal, la parturition ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3).
L'heure du repas
On ne sait pas si le clopidogrel est excrété dans le lait maternel. Des études chez l'animal ont montré que le clopidogrel est excrété dans le lait. Par mesure de précaution, l'allaitement ne doit pas être poursuivi pendant le traitement par Clopidogrel.
La fertilité
Dans les études animales, le clopidogrel n'a pas montré d'altération de la fertilité.
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines -
Le clopidogrel n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
04.8 Effets indésirables -
Résumé du profil de sécurité
L'innocuité du clopidogrel a été évaluée chez plus de 44 000 patients ayant participé à des essais cliniques, dont plus de 12 000 traités pendant 1 an ou plus. Dans l'étude CAPRIE, le clopidogrel à la dose de 75 mg/jour était, globalement, comparable à 325 mg/jour d'AAS quels que soient l'âge, le sexe et la race des patients.Effets indésirables cliniquement pertinents observés dans les études CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT et ACTIVE-A sont discutés ci-dessous.
En plus de l'expérience des essais cliniques, des effets indésirables ont été signalés spontanément.
L'hémorragie est la réaction la plus fréquemment rapportée dans les essais cliniques et l'expérience post-commercialisation, où elle a été principalement rapportée au cours du premier mois de traitement.
Dans l'étude CAPRIE chez les patients traités par clopidogrel et AAS, l'incidence globale de tout type de saignement était de 9,3 %. L'incidence des cas graves était similaire pour le clopidogrel et l'AAS.
Dans l'étude CURE, il n'y a pas eu d'hémorragie majeure en excès avec le clopidogrel et l'AAS dans les 7 jours suivant le pontage aorto-coronarien chez les patients qui ont arrêté le traitement pendant plus de 5 jours avant la chirurgie. 9,6 % pour le clopidogrel plus AAS et 6,3 % pour le placebo plus AAS.
Dans l'étude CLARITY, il y a eu une augmentation globale des saignements dans le groupe clopidogrel plus AAS par rapport au groupe placebo plus AAS. L'incidence des saignements majeurs était similaire dans tous les groupes.Ce résultat était cohérent dans tous les sous-groupes de patients définis par les caractéristiques de base et par le type de traitement fibrinolytique ou à l'héparine.
Dans l'étude COMMIT, le taux global d'hémorragie majeure non cérébrale ou d'hémorragie cérébrale était faible et similaire dans les deux groupes.
Dans l'étude ACTIVE-A, le taux global d'hémorragies majeures a été plus élevé dans le groupe clopidogrel + AAS que dans le groupe placebo + AAS (6,7% vs 4,3%). Les saignements majeurs étaient majoritairement d'origine extracrânienne dans les deux groupes (5,3 % dans le groupe clopidogrel + AAS ; 3,5 % dans le groupe placebo + AAS), survenant majoritairement au niveau du tractus gastro-intestinal (3,5 % vs 1,8 %). Un saignement intracrânien excessif a été observé dans le groupe clopidogrel + AAS par rapport au groupe placebo + AAS (1,4% vs 0,8% respectivement). Il n'y a pas eu de différences statistiquement significatives entre les groupes concernant le taux d'hémorragie mortelle (1,1 % dans le groupe clopidogrel + AAS et 0,7 % dans le groupe placebo + AAS) et d'AVC hémorragique (0,8 % et 0,6 % respectivement).
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables observés dans les études cliniques ou qui ont été spontanément rapportés sont présentés dans le tableau ci-dessous. Leur fréquence est définie selon les conventions suivantes : commune (? 1/100,
* Information concernant le clopidogrel avec une fréquence « inconnue ».
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après l'autorisation du médicament est importante car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration. //www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Surdosage -
Un surdosage de clopidogrel peut entraîner un allongement du temps de saignement et des complications hémorragiques conséquentes. Si des saignements sont observés, un traitement approprié doit être envisagé.
Il n'existe pas d'antidote connu contre l'activité pharmacologique du clopidogrel. Lorsqu'une correction rapide d'un temps de saignement prolongé est nécessaire, une transfusion de plaquettes peut inverser les effets du clopidogrel.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES -
05.1 "Propriétés pharmacodynamiques -
Classe pharmacothérapeutique : agents antiplaquettaires, hors héparine, code ATC : B01AC04.
Mécanisme d'action
Le clopidogrel est une prodrogue, l'un de ses métabolites est un inhibiteur de l'agrégation plaquettaire.Le clopidogrel doit être métabolisé par les enzymes du CYP450 pour produire le métabolite actif qui inhibe l'agrégation plaquettaire.
Le métabolite actif du clopidogrel inhibe sélectivement la liaison de l'adénosine diphosphate (ADP) à son récepteur plaquettaire P2Y12, et par conséquent inhibe l'activation médiée par l'ADP du complexe glycoprotéique GPIIb-IIIa, et ainsi l'agrégation plaquettaire est inhibée.
En raison de la liaison irréversible, les plaquettes exposées au clopidogrel sont affectées pour le reste de leur vie (environ 7 à 10 jours) et la récupération de la fonction plaquettaire normale se produit avec une évolution dépendant du renouvellement plaquettaire. L'agrégation plaquettaire induite par des agonistes autres que l'ADP est également inhibée en bloquant l'amplification de l'activation plaquettaire due à l'ADP libéré.
Étant donné que le métabolite actif est produit par l'activité des enzymes CYP450, dont certaines sont polymorphes ou sujettes à une inhibition par d'autres médicaments, tous les patients n'auront pas une inhibition plaquettaire adéquate.
Effets pharmacodynamiques
Des doses répétées de 75 mg par jour ont produit une inhibition marquée de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP dès le premier jour ; l'inhibition a progressivement augmenté jusqu'à se stabiliser entre le troisième et le septième jour. Dans cet état d'équilibre, le niveau moyen d'inhibition observé avec une dose de 75 mg par jour variait de 40 à 60 %. L'agrégation plaquettaire et le temps de saignement sont progressivement revenus à la valeur initiale, généralement dans les 5 jours suivant l'arrêt du traitement.
Efficacité et sécurité cliniques
La tolérance et l'efficacité du clopidogrel ont été évaluées dans 4 études en double aveugle portant sur plus de 88 000 patients : l'étude CAPRIE, comparant le clopidogrel et l'AAS, et les études comparateurs CURE, CLARITY, COMMIT et ACTIVE-A entre le clopidogrel et le placebo, toutes deux administrées en association avec l'AAS et d'autres thérapies standard.
Infarctus du myocarde (IM) récent, accident vasculaire cérébral récent ou maladie artérielle périphérique documentée
L'étude CAPRIE a porté sur 19 185 patients atteints d'athérothrombose manifestée par un infarctus du myocarde récent (
Le clopidogrel a significativement réduit l'incidence des nouveaux événements ischémiques (combiné "point final" d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral ischémique et de décès vasculaire) par rapport à l'AAS. Dans l'analyse en intention de traiter, 939 événements ont été observés dans le groupe clopidogrel et 1 020 événements avec l'AAS, (réduction du risque relatif (RRR) 8,7 %, [IC 95 % : 0,2 à 16,4] ; p = 0,045), ce qui correspond, pour 1 000 patients traités pendant 2 ans, à 10 patients supplémentaires [IC : 0 à 20] qui étaient empêché de nouveaux événements ischémiques. L'analyse de la mortalité totale comme critère secondaire n'a montré aucune différence significative entre le clopidogrel (5,8 %) et l'AAS (6,0 %).
Dans "l'analyse de sous-groupe réalisée pour la pathologie admissible (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ischémique et maladie artérielle périphérique), le bénéfice semblait être plus constant (atteignant une signification statistique à p = 0,003) chez les patients inclus pour une maladie artérielle périphérique (en particulier pour ceux ayant des antécédents de infarctus du myocarde) (RRR = 23,7 % ; IC : 8,9 à 36,2) et moins constant (pas significativement différent de l'AAS) chez les patients ayant subi un AVC (RRR = 7,3 % ; IC : de - 5,7 à 18,7 [p = 0,258]). inclus dans l'étude sur la seule base d'un infarctus du myocarde récent, le clopidogrel était numériquement plus faible, mais pas statistiquement différent de l'AAS (RRR = - 4,0 % ; IC : - 22,5 à 11,7 [p = 0,639]) De plus, une analyse en sous-groupe en fonction de l'âge a indiqué que le bénéfice du clopidogrel chez les patients de plus de 75 ans était inférieur à celui observé chez les patients de ≥ 75 ans.
Étant donné que l'étude CAPRIE n'a pas été conçue pour évaluer l'efficacité dans des sous-groupes individuels, il n'est pas clair si les différences de réduction du risque relatif pour diverses conditions admissibles sont réelles ou dues au hasard.
Syndrome coronarien aigu
L'étude CURE a été menée chez 12 562 patients atteints d'un syndrome coronarien aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans ondes Q), qui ont présenté leur épisode le plus récent de douleur thoracique ou de symptômes compatibles avec une ischémie dans les 24 heures. heures. Les patients devaient présenter des modifications de l'ECG compatibles avec une nouvelle ischémie ou une élévation des enzymes cardiaques ou de la troponine I ou T au moins 2 fois la LSN. Les patients ont été randomisés pour recevoir le clopidogrel (dose de charge de 300 mg suivie de 75 mg/jour, N = 6 259 ) ou un placebo (N = 6303), tous deux administrés en association avec de l'AAS (75-325 mg une fois par jour) et d'autres traitements standard. des antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa. L'héparine a été administrée chez plus de 90 % des patients et le pourcentage relatif de Le martèlement entre le clopidogrel et le placebo n'a pas été significativement affecté par l'héparine concomitante.
Le nombre de patients présentant le critère d'évaluation principal (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) était de 582 (9,3 %) dans le groupe clopidogrel et 719 (11,4 %) dans le groupe placebo, avec une réduction du risque relatif de 20 % (95 % IC 10 % à 28 % ; p = 0,00009) pour le groupe clopidogrel (17 % de réduction du risque relatif lorsque les patients étaient traités de manière conservatrice, 29 % lorsqu'ils subissaient une angioplastie coronarienne transluminale percutanée (ACTP) avec ou sans stent et 10 % lorsqu'ils subissaient un pontage aortocoronarien (CABG) Les nouveaux événements cardiovasculaires (critère principal) ont été évités avec une réduction du risque relatif de 22 % (IC : 8,6 à 33,4), 32 % (IC : 12,8 à 46,4), 4 % (IC : -26,9 à 26,7 ), 6 % (IC : : -33,5 à 34,3) et 14 % (IC : -31,6 à 44,2), au cours des intervalles d'étude 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 et 9 -12 mois, Par conséquent, en plus de 3 mois de traitement, le bénéfice o observée dans le groupe clopidogrel + AAS n'a pas été augmentée davantage tant que le risque d'hémorragie a persisté (voir rubrique 4.4).
L'utilisation du clopidogrel dans CURE a été associée à une diminution de la nécessité d'un traitement thrombolytique (RRR = 43,3 % ; IC : 24,3 % à 57,5 %) et des inhibiteurs de la GPIIb/IIIa (RRR = 18, 2 % ; IC : 6,5 %, 28,3 %).
Le nombre de patients ayant présenté le co-critère principal (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou ischémie réfractaire) a été de 1 035 (16,5 %) dans le groupe clopidogrel et 1 187 (18,8 %) dans le groupe placebo, avec une réduction du risque relatif de 14 % (IC à 95 % 6 % à 21 %, p = 0,0005) pour le groupe clopidogrel Ce bénéfice a été principalement déterminé par une réduction statistiquement significative de "l'incidence de l'infarctus du myocarde" [287 (4,6 %) dans le groupe clopidogrel et 363 ( 5,8%) dans le groupe placebo.] Il n'y a eu aucun effet sur le taux de réhospitalisation pour angor instable.
Les résultats obtenus dans des populations présentant des caractéristiques différentes (par exemple, angor instable ou infarctus du myocarde sans ondes Q, niveaux de risque faible ou élevé, diabète, besoin de revascularisation, âge, sexe, etc.) En particulier, dans une analyse post-hoc de 2 172 patients (17 % de la population totale de l'étude CURE) ayant subi une pose de stent (Stent-CURE), les données ont montré un RRR significatif de 26,2 % en faveur du clopidogrel par rapport au placebo pour le critère d'évaluation co-primaire (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral) et un RRR significatif de 23,9 % pour le deuxième critère d'évaluation co-primaire (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou ischémie). sous-groupe de patients n'ayant pas révélé de problèmes particuliers, les résultats obtenus par ce sous-groupe sont donc en ligne avec les résultats globaux. ssivi de l'étude.
Le bénéfice observé avec le clopidogrel était indépendant de l'utilisation d'autres thérapies cardiovasculaires aiguës et au long cours (comme l'héparine/HBPM, les antagonistes des glycoprotéines IIb/IIIa, les hypolipémiants, les bêtabloquants et les inhibiteurs de l'ECA). indépendamment de la dose d'AAS (75-325 mg une fois par jour).
Chez les patients présentant un IM aigu avec élévation du segment ST, la sécurité et l'efficacité du clopidogrel ont été évaluées dans 2 études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, CLARITY et COMMIT.
L'étude CLARITY a inclus 3 491 patients qui se sont présentés dans les 12 heures suivant l'apparition d'un IM avec sus-décalage du segment ST et étaient candidats à un traitement thrombolytique. Les patients ont reçu du clopidogrel (dose de charge de 300 mg, suivi de 75 mg/jour)., n = 1 752) ou placebo (n = 1739), tous deux en association avec de l'AAS (dose de charge de 150 à 325 mg, suivi de 75-162 mg/jour), un médicament fibrinolytique et, le cas échéant, de l'héparine ont été observés pendant 30 jours. la survenue de l'un des événements suivants : occlusion artérielle liée à l'infarctus, découverte à l'angiographie avant le congé, ou décès, ou récidive d'IM avant la coronarographie . IM au jour 8 ou à la sortie de l'hôpital La population de patients comprenait 19,7 % de femmes et 29,2 % de patients personnes âgées de ≥ 65 ans. Globalement, 99,7 % des patients ont reçu des fibrinolytiques (fibrine spécifique : 68,7 %, fibrine non spécifique : 31,1 %), 89,5 % d'héparine, 78,7 % de bêtabloquants, 54,7 % d'inhibiteurs de l'ECA et 63 % de statines.
L'incidence du critère principal était de quinze pour cent (15,0 %) chez les patients du groupe clopidogrel et de 21,7 % chez les patients du groupe placebo, avec une réduction absolue de 6,7 % et une réduction de 36 % du risque en faveur du clopidogrel (95 % IC : 24,47 % ; parteries liées à la crise cardiaque. Ce bénéfice était cohérent dans tous les sous-groupes prédéfinis, y compris l'âge et le sexe, la localisation de la crise cardiaque et le type de sous-groupes fibrinolytiques ou d'héparine utilisée.
L'étude COMMIT avec un plan factoriel 2x2 a inclus 45 852 patients qui se sont présentés dans les 24 heures suivant l'apparition de symptômes suspectés d'IM, avec prise en charge d'anomalies de l'ECG (p. ex., élévation du segment ST, abaissement du segment ST ou blocage de la branche gauche). Les patients ont reçu du clopidogrel (75 mg/jour, n = 22 961) ou un placebo (n = 22 891), en association avec l'AAS (162 mg/jour), pendant 28 jours ou jusqu'à la sortie de l'hôpital. la première occurrence de récidive d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral ou de décès La population comprenait 27,8 % de femmes, 58,4 % de patients âgés de ≥ 60 ans (26 % ≥ 70 ans) et 54,5 % de patients ont reçu des fibrinolytiques.
Le clopidogrel a significativement réduit le risque relatif de décès toutes causes confondues de 7 % (p = 0,029) et le risque relatif de l'association d'une nouvelle crise cardiaque, d'un accident vasculaire cérébral ou de décès de 9 % (p = 0,002), avec une réduction absolue de 0,5 % et 0,9 %, respectivement. Ce bénéfice était cohérent avec l'âge, le sexe et l'utilisation ou non de fibrinolytiques et a été observé dès les premières 24 heures.
Fibrillation auriculaire
Les études ACTIVE-W et ACTIVE-A, des études distinctes au sein du programme ACTIVE, ont inclus des patients atteints de fibrillation auriculaire (FA) qui présentaient au moins un facteur de risque d'événements vasculaires. Sur la base des critères d'inclusion, les médecins ont inclus les patients dans l'étude ACTIVE-W s'ils étaient éligibles à un traitement par des antagonistes de la vitamine K (AVK) (tels que la warfarine). L'étude ACTIVE-A a inclus des patients qui ne pouvaient pas recevoir de traitement AVK parce qu'ils ne pouvaient ou ne voulaient pas suivre le traitement.
L'étude ACTIVE-W a démontré que le traitement anticoagulant avec des antagonistes de la vitamine K était plus efficace que le traitement avec le clopidogrel et l'AAS.
ACTIVE-A (n = 7 544) est une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo comparant clopidogrel 75 mg/jour + AAS (N = 3 772) à un placebo + AAS (N = 3 782). La dose recommandée d'AAS était comprise entre 75 et 100 mg/jour. Les patients ont été traités jusqu'à 5 ans.
Les patients randomisés dans le programme ACTIVE devaient avoir une FA documentée, par ex. FA permanente ou au moins 2 épisodes de FA intermittente survenus au cours des 6 derniers mois et ayant dû présenter au moins l'un des facteurs de risque suivants :
• âge ≥ 75 ans ou
• âge compris entre 55 et 74 ans e
• diabète sucré nécessitant un traitement médicamenteux o
• IDM documenté ou maladie coronarienne documentée antérieurement;
• être traité pour une hypertension systémique;
• AVC antérieur, accident ischémique transitoire (AIT) ou embolie systémique non liée au SNC ;
• dysfonctionnement ventriculaire gauche avec fraction d'éjection ventriculaire gauche
• artériopathie oblitérante périphérique documentée.
Le score CHADS2 moyen était de 2,0 (extrêmes 0-6).
Le principal critère d'exclusion des patients consistait en un ulcère gastroduodénal documenté au cours des 6 mois précédents ; hémorragie intracérébrale antérieure; thrombocytopénie significative (numération plaquettaire
Soixante-treize pour cent (73 %) des patients inclus dans l'étude ACTIVE-A n'étaient pas éligibles pour passer un AVK suite à une évaluation médicale, une incapacité à se conformer à la surveillance INR (International Normalized Ratio), une prédisposition à tomber ou à subir un traumatisme crânien, ou un saignement spécifique risque ; pour 26 % des patients, la décision du médecin était fondée sur la réticence du patient à prendre un AVK.
41,8 % de la population étudiée étaient des femmes. L'âge moyen était de 71 ans, 41,6 % des patients avaient ≥ 75 ans Au total, 23 % des patients ont été traités par antiarythmiques, 52,1 % par bêtabloquants, 54,6 % par IEC et 25 % par statines.
Le nombre de patients ayant atteint le critère d'évaluation principal (délai jusqu'au premier AVC, IDM, embolie systémique non SNC ou décès vasculaire) a été de 832 patients (22,1 %) dans le groupe clopidogrel + AAS et de 924 patients (24,4 %) dans le groupe placebo. + groupe AAS (réduction du risque relatif de 11,1 % ; IC à 95 % de 2,4 % à -19,1 % ; p = 0,013), principalement en raison d'une réduction importante de l'incidence des accidents vasculaires cérébraux. Un AVC est survenu chez 296 patients (7,8 %) traités par clopidogrel + AAS et chez 408 patients (10,8 %) traités par placebo + AAS (réduction du risque relatif de 28 , 4 % ; IC à 95 %, 16,8 % -38,3 % ; p = 0,00001).
Population pédiatrique
Dans une étude à dose incrémentale portant sur 86 nouveau-nés ou nourrissons jusqu'à 24 mois à risque de thrombose (PICOLO), le clopidogrel a été évalué à des doses consécutives de 0,01, 0,1 et 0,2 mg/kg chez le nouveau-né et chez le nourrisson et 0,15 mg/kg. chez les nouveau-nés seulement. La dose de 0,2 mg/kg a permis d'obtenir un pourcentage moyen d'inhibition de 49,3 % (agrégation plaquettaire induite par 5 mcM d'ADP), comparable à celle observée chez les adultes prenant 75 mg/jour de clopidogrel.
Dans une étude randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles (CLARINET), 906 patients pédiatriques (nouveau-nés et nourrissons) atteints d'une cardiopathie congénitale cyanosée atténuée avec shunt artériel pulmonaire systémique ont été randomisés pour recevoir 0,2 mg/kg de clopidogrel (n = 467) ou un placebo (n = 439) avec un traitement de fond concomitant jusqu'au moment de la deuxième phase chirurgicale. Le délai moyen entre l'implantation du shunt palliatif et la première administration du médicament à l'étude était de 20 jours. Environ 88 % des patients ont reçu simultanément de l'AAS (entre 1 et 23 mg/kg/jour). Il n'y avait pas de différence significative entre les groupes pour le critère d'évaluation principal composite de décès, de thrombose du shunt ou d'intervention cardiaque connexe avant l'âge de 120 jours suite à un événement considéré comme étant de nature thrombotique (89 [19,1 %] pour le groupe clopidogrel et 90 [20,5 %] %] pour le groupe placebo) (voir rubrique 4.2). Le saignement était l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté dans les groupes clopidogrel et placebo, cependant, il n'y avait pas de différence significative dans le taux de saignement entre les groupes. place à un an a reçu du clopidogrel jusqu'à l'âge de 18 mois. Aucun problème d'innocuité n'a été noté au cours de cette longue période de suivi.
Les études CLARINET et PICOLO ont été réalisées à partir d'une solution constituée de clopidogrel. Dans une étude de biodisponibilité relative chez l'adulte, la solution constituée de clopidogrel a présenté un degré d'absorption comparable et un taux d'absorption légèrement plus élevé du principal métabolite circulant (inactif) que le comprimé autorisé.
05.2 "Propriétés pharmacocinétiques -
Absorption
Après des doses orales uniques et répétées de 75 mg/jour, le clopidogrel est rapidement absorbé. Les concentrations plasmatiques maximales du médicament en tant que tel (environ 2,2 à 2,5 ng / ml après une dose orale unique de 75 mg) surviennent environ 45 minutes après l'administration. L'absorption est d'au moins 50 % sur la base de l'excrétion urinaire des métabolites du clopidogrel.
Distribution
Au vitrou, le clopidogrel et son principal métabolite (inactif) se lient de manière réversible aux protéines plasmatiques humaines (98 % et 94 %, respectivement). Le lien n'est pas saturable in vitro sur une large gamme de concentrations.
Biotransformation
Le clopidogrel est largement métabolisé par le foie. In vitro Et in vivo, le clopidogrel est métabolisé par deux voies métaboliques principales : une médiée par l'estérase conduisant à l'hydrolyse de son dérivé acide carboxylique inactif (85 % des métabolites circulants) et une médiée par plusieurs cytochromes P450. Le clopidogrel est d'abord métabolisé en le métabolite intermédiaire 2-oxo -clopidogrel La transformation ultérieure du métabolite intermédiaire 2-oxo-clopidogrel conduit à la formation du métabolite actif, un dérivé thiol du clopidogrel. In vitro cette voie métabolique est médiée par les CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Le métabolite thiol actif qui a été isolé en vitrou, il se lie rapidement et de manière irréversible aux récepteurs plaquettaires, avec pour conséquence une inhibition de l'agrégation plaquettaire.
Après l'administration d'une dose de charge unique de 300 mg de clopidogrel, la Cmax du métabolite actif était deux fois plus élevée qu'après l'administration de la dose d'entretien de 75 mg pendant 4 jours.La Cmax est observée environ 30 à 60 minutes après l'administration.
Élimination
Chez l'homme, après une dose orale de clopidogrel marqué au 14C, environ 50 % sont excrétés dans les urines et environ 46 % dans les fèces dans les 120 heures suivant l'administration.Après une dose unique de 75 mg, le clopidogrel a une demi-vie d'environ 6 La demi-vie d'élimination du principal métabolite circulant (inactif) est de huit heures après l'administration d'une dose unique et répétée.
Pharmacogénétique
Le CYP2C19 est impliqué dans la formation à la fois du métabolite actif et du métabolite intermédiaire 2-oxo-clopidogrel. Pharmacocinétique du métabolite actif du clopidogrel et effets antiplaquettaires, tels que mesurés par les méthodes d'agrégation plaquettaire ex vivo, varient selon le génotype CYP2C19.
L'allèle CYP2C19 * 1 est responsable du métabolisme entièrement fonctionnel alors que les allèles CYP2C19 * 2 et CYP2C19 * 3 ne sont pas fonctionnels. Les allèles CYP2C19 * 2 et CYP2C19 * 3 constituent la majorité des allèles altérés chez les métaboliseurs lents caucasiens ( 85 %) et chez les Asiatiques (99 %) Les autres allèles associés à un métabolisme absent ou réduit sont moins fréquents et comprennent le CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 et * 8. Un métaboliseur lent possédera deux allèles non fonctionnels Fréquences publiées pour le CYP2C19 les génotypes appartenant aux métaboliseurs lents sont d'environ 2 % pour les Caucasiens, 4 % pour les Noirs et 14 % pour les Chinois. Des tests sont disponibles pour identifier le génotype CYP2C19 d'un patient.
Une étude croisée de 40 sujets sains, 10 sujets pour chacun des 4 groupes de métabolisation du CYP2C19 (ultra-rapide, extensif, intermédiaire et lent), a évalué la réponse pharmacocinétique et antiplaquettaire en utilisant le clopidogrel 300 mg suivi de 75 mg/jour et 600 mg suivi de 150mg/jour pendant une durée de 5 jours (état d'équilibre) pour chaque groupe. Il n'y avait pas de différence substantielle dans l'exposition aux métabolites actifs et l'inhibition moyenne de l'agrégation plaquettaire (HAP) entre les métaboliseurs ultra-rapides, extensifs et intermédiaires. La réponse antiplaquettaire après un schéma posologique de 300 mg/75 mg de clopidogrel était diminuée de 24 % (24 heures) et de 37 % (jour 5) chez les métaboliseurs lents avec une HAP moyenne (5 M d'ADP) par rapport à « l'HTAP trouvée chez les métaboliseurs rapides de 39 %. (24 heures) et 58 % (jour 5) et celle observée chez les métaboliseurs intermédiaires de 37 % (24 heures) et 60 % (jour 5). exposition retrouvée dans le groupe clopidogrel 300 mg/75 mg De plus, l'HTAP était de 32 % (24 heures) et 61 % (jour 5), une valeur supérieure à celle observée dans le groupe des métaboliseurs lents traités par 300 mg/ Le schéma posologique de 75 mg et était similaire à celui des autres groupes de métaboliseurs du CYP2C19 traités avec le schéma posologique de 300 mg / 75 mg. Les résultats des essais cliniques n'ont pas permis d'établir une posologie appropriée pour cette population de patients.
Conformément aux résultats ci-dessus, une méta-analyse incluant 6 études portant sur un total de 335 sujets traités par clopidogrel à l'état d'équilibre, a montré une diminution de l'exposition au métabolite actif de 28 % pour les métaboliseurs intermédiaires et de 72 % pour les métaboliseurs intermédiaires. tandis que l'inhibition de l'agrégation plaquettaire (5 M d'ADP) était diminuée avec des différences de HAP de 5,9 % et 21,4 % respectivement par rapport aux métaboliseurs extensifs.
L'influence du génotype CYP2C19 sur les résultats cliniques chez les patients traités par clopidogrel n'a pas été évaluée dans des essais cliniques prospectifs, randomisés et contrôlés.Cependant, un certain nombre d'analyses rétrospectives existent pour évaluer cet effet chez les patients traités par clopidogrel pour lesquels il existe des résultats génotypiques. : CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1477) et ACTIVE-A (n = 601), et un certain nombre de cohortes publiées études.
Dans l'étude TRITON-TIMI 38 et dans 3 études de cohorte (Collet, Sibbing, Giusti), le groupe combiné de patients avec des métaboliseurs intermédiaires et lents a signalé une incidence plus élevée d'événements cardiovasculaires (décès, infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral) ou de thrombose de stent. aux métaboliseurs extensifs.
Dans l'étude CHARISMA et dans une étude de cohorte (Simon), une augmentation de l'incidence des événements n'a été observée que chez les métaboliseurs lents par rapport aux métaboliseurs rapides.
Dans les études CURE, CLARITY, ACTIVE-A et dans l'une des études de cohorte (Trenk), aucune augmentation de l'incidence des événements n'a été observée en fonction du statut de métaboliseur.
Aucune de ces analyses n'était suffisamment dimensionnée pour détecter des différences de résultats chez les métaboliseurs lents.
Populations particulières
La pharmacocinétique du métabolite actif du clopidogrel est inconnue dans ces populations particulières.
Insuffisance rénale
Après des doses quotidiennes répétées de 75 mg/jour de clopidogrel chez des sujets présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 5 à 15 ml/min) l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP était plus faible (25 %) que celle observée chez les sujets sains, cependant, l'allongement du temps de saignement était similaire à celui observé chez les sujets sains ayant reçu 75 mg/jour de clopidogrel. De plus, la tolérance clinique était bonne chez tous les patients.
Insuffisance hépatique
Après des doses répétées de clopidogrel 75 mg/jour pendant 10 jours chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP était similaire à celle observée chez les sujets sains. La prolongation moyenne du temps de saignement était également similaire entre les deux groupes.
Course
La prévalence des allèles du CYP2C19 conduisant à une activité métabolique réduite et intermédiaire du CYP2C19 varie selon la race/l'origine ethnique (voir Pharmacogénétique). De la littérature, des données limitées sont disponibles dans les populations asiatiques pour évaluer l'implication clinique du génotypage de ce CYP sur les événements cliniques.
05.3 Données de sécurité préclinique -
Dans les études non cliniques chez le rat et le babouin, la modification des paramètres hépatiques a été l'effet le plus fréquemment observé. un effet sur les enzymes métaboliques hépatiques. Aucun effet du clopidogrel sur les enzymes métaboliques hépatiques n'a été observé chez l'homme aux doses thérapeutiques.
A très fortes doses, une mauvaise tolérance gastrique (gastrite, érosions gastriques et/ou vomissements) a été rapportée chez le rat et le babouin.
Aucun effet cancérigène n'a été observé suite à l'administration de clopidogrel chez la souris pendant 78 semaines et chez le rat pendant 104 semaines jusqu'à une dose de 77 mg/kg/jour (représentant au moins 25 fois l'exposition survenant à la dose clinique de 75 mg/jour). chez l'homme).
Clopidogrel évalué dans une série d'études de génotoxicité chez vitro et en viveou, il n'a montré aucune activité génotoxique.
Le clopidogrel n'a montré aucun effet sur la fertilité chez les rats mâles et femelles et n'a montré aucun effet tératogène chez le « rat ou » le lapin. Lorsqu'il est administré à des rates allaitantes, le clopidogrel a provoqué un léger retard dans le développement de la progéniture. Des études pharmacocinétiques spécifiques menées avec le clopidogrel marqué ont montré que le composé principal et ses métabolites sont excrétés dans le lait. Par conséquent, un effet direct (légère toxicité) ou indirect (faible appétence) ne peut être exclu.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES -
06.1 Excipients -
Noyau:
La cellulose microcristalline
Mannitol
Hydroxypropylcellulose
Crospovidone (Type A)
Acide citrique monohydraté
Macrogol 6000
Acide stéarique
Talc
enrobage:
Hypromellose (E464)
Lactose monohydraté
Oxyde de fer rouge (E172)
Triacétine (E1518)
Dioxyde de titane (E171)
06.2 Incompatibilité "-
Non pertinent.
06.3 Durée de validité "-
3 années.
06.4 Précautions particulières de conservation -
Sous blister PVC/PE/PVDC/aluminium, à conserver en dessous de 25°C.
En blister aluminium/aluminium, ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage -
14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100 comprimés pelliculés.
Plaquettes thermoformées PVC / PE / PVDC / aluminium ou PA / Al / PVC-aluminium (aluminium / aluminium) conditionnées dans une boîte en carton.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation -
Les médicaments non utilisés et les déchets dérivés de ce médicament doivent être éliminés conformément aux réglementations locales.
07.0 TITULAIRE DE « L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE » -
DOC Generic S.r.l.
Via Turati 40, 20121 Milan
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ -
" 75 mg comprimés pelliculés " 14 comprimés sous blister PVC/PE/PVDC-AL - AIC 039643010
" 75 mg comprimés pelliculés " 28 comprimés sous blister PVC/PE/PVDC-AL - AIC 039643022
" 75 mg comprimés pelliculés " 30 comprimés sous blister PVC/PE/PVDC-AL - AIC 039643034
" 75 mg comprimés pelliculés " 50 comprimés sous blister PVC/PE/PVDC-AL - AIC 039643046
« 75 mg comprimés pelliculés » 56 comprimés sous blister PVC/PE/PVDC-AL - AIC 039643059
" 75 mg comprimés pelliculés " 84 comprimés sous blister PVC / PE / PVDC-AL - AIC 039643061
" 75 mg comprimés pelliculés " 90 comprimés sous blister PVC/PE/PVDC-AL - AIC 039643073
« 75 mg comprimés pelliculés » 98 comprimés sous blister PVC/PE/PVDC-AL - AIC 039643085
" 75 mg comprimés pelliculés " 100 comprimés sous blister PVC/PE/PVDC-AL - AIC 039643097
" 75 mg comprimés pelliculés " 14 comprimés sous blister PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU) - AIC 039643109
" 75 mg comprimés pelliculés " 28 comprimés en plaquettes thermoformées PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU) - AIC 039643111
" 75 mg comprimés pelliculés " 30 comprimés sous blister PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU) - AIC 039643123
« 75 mg comprimés pelliculés » 50 comprimés sous blister PA/AL/PVC-AL (ALU-ALU) - AIC 039643135
" 75 mg comprimés pelliculés " 56 comprimés en plaquettes thermoformées PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU) - AIC 039643147
" 75 mg comprimés pelliculés " 84 comprimés sous blister PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU) - AIC 039643150
" 75 mg comprimés pelliculés " 90 comprimés sous blister PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU) - AIC 039643162
" 75 mg comprimés pelliculés " 98 comprimés sous plaquettes thermoformées PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU) - AIC 039643174
" 75 mg comprimés pelliculés " 100 comprimés en plaquettes thermoformées PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU) - AIC 039643186
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION -
Date de première autorisation : avril 2010.
Date du dernier renouvellement : octobre 2014.
10.0 DATE DE REVISION DU TEXTE -
Détermination AIFA du 13 juillet 2015
11.0 POUR LES RADIOpharmaceutiques, DONNÉES COMPLÈTES SUR LA DOSIMÉTRIE INTERNE DES RAYONNEMENTS -
12.0 POUR LES MÉDICAMENTS RADIO, INSTRUCTIONS DÉTAILLÉES SUPPLÉMENTAIRES SUR LA PRÉPARATION EXEMPORAIRE ET LE CONTRLE DE QUALITÉ -
