Viread - Notice d'emballage

Indications Contre-indications Précautions d'emploi Interactions Mises en garde Posologie et mode d'utilisation Surdosage Effets indésirables Durée de conservation et conservation

Ingrédients actifs : Ténofovir disoproxil

Viread 245 mg comprimés pelliculés

Les notices d'emballage Viread sont disponibles pour les tailles d'emballage :
  • Viread 123 mg comprimés pelliculés
  • Viread 163 mg comprimés pelliculés
  • Viread 204 mg comprimés pelliculés
  • Viread 245 mg comprimés pelliculés
  • Viread 33 mg/g granulés

Indications Pourquoi utiliser Viread ? Pourquoi est-ce?

Viread contient le principe actif ténofovir disoproxil. Cette substance active est un médicament antirétroviral ou antiviral utilisé pour traiter l'infection par le VIH. Le ténofovir est un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse, appelé génériquement INTI, et agit en interférant avec l'activité normale d'une enzyme (transcriptase inverse) essentielle à la Viread pour le traitement de l'infection par le VIH doit toujours être utilisé en association avec d'autres médicaments.

Viread 245 mg comprimés est un traitement de l'infection par le VIH (virus de l'immunodéficience humaine). Les comprimés sont indiqués pour :

  • adultes
  • les adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans qui ont déjà été traités avec d'autres médicaments anti-VIH qui ne sont plus totalement efficaces en raison du développement d'une résistance, ou qui ont provoqué des effets secondaires.

Viread 245 mg comprimés est également utilisé pour traiter l'hépatite B chronique, une infection par le VHB (virus de l'hépatite B). Les comprimés sont indiqués pour :

  • adultes
  • adolescents de 12 à moins de 18 ans.

Vous ne devez pas être infecté par le VIH pour être traité par Viread pour le VHB.

Ce médicament n'est pas un remède contre l'infection par le VIH.Vous pouvez toujours contracter des infections ou d'autres maladies associées à l'infection par le VIH pendant que vous prenez Viread. Vous pouvez également transmettre le VIH ou le VHB à d'autres, il est donc important que vous preniez des précautions pour éviter d'infecter d'autres personnes.

Contre-indications Quand Viread ne doit pas être utilisé

Ne prenez pas Viread

  • Si vous êtes allergique au ténofovir, au fumarate de ténofovir disoproxil ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6.

Si cela vous concerne, informez votre médecin immédiatement et ne prenez pas Viread.

Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Viread

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Viread.

  • Veillez à ne pas transmettre l'infection à d'autres personnes. Vous pouvez toujours transmettre le VIH pendant que vous prenez ce médicament, bien que le risque soit réduit par l'effet du traitement antirétroviral. Discutez avec votre médecin des précautions nécessaires pour éviter de transmettre ce médicament. À d'autres personnes. Viread ne réduit pas le risque de transmission du VHB à d'autres par contact sexuel ou contamination sanguine.Vous devez continuer à prendre des précautions pour éviter cela.
  • Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous avez eu une maladie rénale ou si des tests ont montré des problèmes rénaux. Viread ne doit pas être administré aux adolescents qui ont déjà des problèmes rénaux. Avant de commencer le traitement, votre médecin peut vous prescrire des analyses de sang pour évaluer votre fonction rénale. Viread peut affecter les reins pendant le traitement. Votre médecin peut vous prescrire des analyses de sang pendant le traitement pour surveiller le fonctionnement de vos reins. reins. Si vous êtes un adulte, votre médecin peut vous conseiller de prendre les comprimés moins fréquemment.Ne réduisez pas la dose prescrite à moins que votre médecin ne vous l'ait demandé.

Viread ne doit pas être pris avec d'autres médicaments pouvant endommager vos reins (voir Autres médicaments et Viread). Si cela est inévitable, le médecin surveillera la fonction rénale du bébé une fois par semaine.

  • Problèmes osseux. Certains patients adultes infectés par le VIH prenant un traitement antirétroviral combiné peuvent développer une maladie osseuse appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux causée par un manque d'apport sanguin aux os). La durée du traitement antirétroviral combiné, l'utilisation de corticostéroïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle plus élevé, entre autres, peuvent être quelques-uns des nombreux facteurs de risque de développement de cette maladie. Les signes d'ostéonécrose sont une raideur articulaire, des courbatures (en particulier dans les hanches, les genoux et les épaules) et des difficultés à bouger. Contactez votre médecin si vous remarquez l'un de ces symptômes.

Des problèmes osseux (entraînant parfois des fractures) peuvent également survenir en raison de lésions des cellules tubulaires des reins (voir rubrique 4, Effets indésirables éventuels).

  • Informez votre médecin si vous avez déjà eu des problèmes de foie, notamment d'hépatite. Si vous souffrez d'hépatite B, votre médecin examinera attentivement le meilleur schéma thérapeutique pour vous. Si vous avez eu une maladie du foie ou une hépatite B chronique, votre médecin peut vous prescrire des analyses de sang pour surveiller votre fonction hépatique.
  • Attention aux infections. Si vous êtes atteint d'un stade avancé du VIH (SIDA) et avez une « infection, vous pouvez développer des symptômes d'une » infection et une inflammation ou une aggravation des symptômes d'une infection existante lorsque vous commencez le traitement par Viread. Ces symptômes peuvent indiquer que le système immunitaire de votre corps est combattre l'infection. Vérifiez les signes d'inflammation ou d'infection immédiatement après avoir commencé à prendre Viread. Si vous remarquez des signes d'inflammation ou d'infection, informez-en immédiatement votre médecin.

En plus des infections opportunistes, des troubles auto-immuns (une affection qui survient lorsque le système immunitaire attaque des tissus corporels sains) peuvent également survenir après que vous ayez commencé à prendre des médicaments pour traiter l'infection par le VIH. Des troubles auto-immuns peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des symptômes d'infection ou d'autres symptômes tels qu'une faiblesse musculaire, une faiblesse initiale des mains et des pieds qui montent vers le tronc du corps, des palpitations, des tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer immédiatement • votre médecin pour demander le traitement nécessaire.

  • Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous avez plus de 65 ans. Viread n'a pas été étudié chez les patients de plus de 65 ans. Si vous avez plus de cet âge et que Viread vous a été prescrit, votre médecin vous surveillera étroitement.

Enfants et adolescents

Viread 245 mg comprimés est indiqué pour :

  • Adolescents infectés par le VIH-1 âgés de 12 à moins de 18 ans qui pèsent au moins 35 kg et qui ont déjà été traités avec d'autres médicaments anti-VIH qui ne sont plus pleinement efficaces en raison du développement d'une résistance ou qui ont provoqué des effets indésirables.
  • Adolescents infectés par le VHB âgés de 12 à moins de 18 ans et pesant au moins 35 kg.

Les comprimés de Viread 245 mg ne sont pas indiqués pour les catégories suivantes :

  • non indiqué chez les enfants infectés par le VIH-1 de moins de 12 ans
  • non indiqué chez les enfants infectés par le VHB âgés de moins de 12 ans. Pour la posologie, voir rubrique 3, Comment prendre Viread.

Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet de Viread

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

  • Lorsque vous commencez Viread, n'arrêtez pas de prendre les médicaments anti-VIH prescrits par votre médecin si vous avez à la fois une infection par le VHB et par le VIH.
  • Vous ne devez pas prendre Viread si vous prenez déjà d'autres médicaments contenant du fumarate de ténofovir disoproxil ou du ténofovir alafénamide. Ne prenez pas Viread avec des médicaments contenant de l'adéfovir dipivoxil (un médicament utilisé pour traiter l'hépatite B chronique).
  • Il est particulièrement important d'informer votre médecin si vous prenez d'autres médicaments pouvant nuire à vos reins. Ceux-ci inclus:
    • aminosides, pentamidine ou vancomycine (en cas d'infection bactérienne)
    • amphotéricine B (pour les infections fongiques)
    • foscarnet, ganciclovir ou cidofovir (pour une infection virale)
    • interleukine-2 (pour traiter le cancer)
    • adéfovir dipivoxil (pour le VHB)
    • tacrolimus (pour supprimer le système immunitaire)
    • anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, utilisés pour soulager les douleurs osseuses ou musculaires)
  • Autres médicaments contenant de la didanosine (pour l'infection par le VIH) : la prise de Viread avec d'autres médicaments antiviraux contenant de la didanosine peut augmenter les taux de didanosine dans le sang et réduire le nombre de cellules CD4. Lorsque des médicaments contenant du fumarate de ténofovir disoproxil et de la didanosine sont pris ensemble, de rares cas d'inflammation du pancréas et d'acidose lactique (excès d'acide lactique dans le sang), qui ont parfois entraîné la mort. Votre médecin devra examiner attentivement s'il convient de vous traiter avec le ténofovir et la didanosine en association.
  • Il est également important d'informer votre médecin si vous prenez du lédipasvir/sofosbuvir pour traiter une « infection par l'hépatite C ».

Viread avec de la nourriture et des boissons

Viread doit être pris avec de la nourriture (par exemple un repas ou une collation).

Avertissements Il est important de savoir que :

La grossesse et l'allaitement

Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou prévoyez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament.

  • Vous ne devez pas prendre Viread pendant la grossesse à moins d'en avoir spécifiquement discuté avec votre médecin. Bien qu'il existe des données cliniques limitées sur l'utilisation de Viread chez les femmes enceintes, il n'est généralement pas utilisé sauf en cas de stricte nécessité.
  • Essayez d'éviter de tomber enceinte pendant le traitement par Viread. Vous devez utiliser une contraception efficace pour éviter une grossesse.
  • Si vous savez que vous êtes enceinte ou envisagez de le devenir, demandez à votre médecin quels sont les avantages et les risques potentiels du traitement antirétroviral pour vous et le bébé.
  • Si vous avez déjà pris Viread pendant votre grossesse, votre médecin peut demander régulièrement des analyses de sang et d'autres tests de diagnostic pour surveiller le développement du bébé. Chez les enfants dont les mères ont pris des INTI pendant la grossesse, le bénéfice de la protection contre le VIH l'emportait sur le risque d'effets secondaires.
  • N'allaitez pas pendant le traitement par Viread. La raison en est que l'ingrédient actif de ce médicament est excrété dans le lait maternel humain.
  • Si vous êtes une femme infectée par le VIH ou le VHB, il est recommandé de ne pas allaiter, afin d'éviter de transmettre les virus au bébé par le lait.

Conduire et utiliser des machines

Viread peut provoquer des étourdissements. Si vous vous sentez étourdi pendant que vous prenez Viread, ne conduisez pas, ne faites pas de vélo et n'utilisez pas d'outils ou de machines.

Viread contient du lactose

Informez votre médecin avant de prendre Viread si vous êtes intolérant au lactose ou à d'autres sucres.

Dose, mode et heure d'administration Comment utiliser Viread : Posologie

Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

La dose recommandée est :

  • Adultes : 1 comprimé par jour à prendre avec de la nourriture (par exemple, un repas ou une collation).
  • Adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans pesant au moins 35 kg : 1 comprimé par jour à prendre avec de la nourriture (par exemple, un repas ou une collation).

Si vous avez des difficultés particulières à avaler, vous pouvez écraser le comprimé avec le bout d'une cuillère, puis mélanger la poudre dans environ 100 ml (un demi-verre) d'eau, de jus d'orange ou de jus de raisin et boire immédiatement.

  • Prenez toujours la dose recommandée par votre médecin. Cela permet de s'assurer que les médicaments sont pleinement efficaces et de réduire le risque de développer une résistance au traitement. Ne modifiez pas votre dose à moins que votre médecin ne vous le dise.
  • Si vous êtes un adulte et avez des problèmes rénaux, votre médecin peut vous prescrire de prendre Viread moins fréquemment.
  • Si vous avez le VHB, votre médecin peut vous proposer un test de dépistage du VIH pour voir si vous avez à la fois le VHB et le VIH.

Consultez les notices des autres antirétroviraux pour obtenir des conseils sur la prise de ces médicaments.

Si vous oubliez de prendre Viread

Il est important que vous ne manquiez pas de dose de Viread. Si vous oubliez une dose, calculez depuis combien de temps vous l'avez manquée.

  • Si cela fait moins de 12 heures que vous le prenez habituellement, prenez-le dès que possible, puis prenez votre dose suivante à l'heure habituelle.
  • Si plus de 12 heures se sont écoulées depuis votre dose habituelle, ne prenez pas la dose oubliée. Attendez et prenez la dose suivante régulièrement. Ne prenez pas de dose double pour compenser un comprimé oublié.

Si vous vous sentez malade dans l'heure suivant la prise de Viread, prenez un autre comprimé. Vous ne devez pas prendre un autre "comprimé si vous avez vomi plus d'une" heure après avoir pris Viread.

Si vous arrêtez de prendre Viread

N'arrêtez pas de prendre Viread sans consulter votre médecin.L'arrêt de Viread peut réduire l'efficacité du traitement prescrit par votre médecin.

Si vous avez une infection par l'hépatite B ou le VIH et l'hépatite B ensemble (co-infection), il est particulièrement important de ne pas arrêter le traitement par Viread sans avoir préalablement contacté votre médecin. Vous devrez peut-être répéter les analyses de sang pendant plusieurs mois après l'arrêt du traitement. Chez les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou d'une cirrhose, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé car cela peut entraîner une aggravation de l'hépatite chez certains patients.

  • Parlez-en à votre médecin avant « d'arrêter » Viread pour quelque raison que ce soit, surtout si vous avez ressenti un effet secondaire ou si vous souffrez d'une autre maladie.
  • Signalez immédiatement à votre médecin tout symptôme nouveau ou inhabituel observé après l'arrêt du traitement, en particulier les symptômes normalement associés à une infection par l'hépatite B.
  • Contactez votre médecin avant de recommencer à prendre les comprimés de Viread.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.

Surdosage Que faire si vous avez pris trop de Viread

Si vous prenez accidentellement trop de comprimés de Viread, vous pouvez augmenter le risque de développer des effets indésirables possibles avec ce médicament (voir rubrique 4, Effets indésirables éventuels). Contactez votre médecin ou le centre d'urgence le plus proche. Emportez le flacon de comprimés avec vous afin de pouvoir décrire facilement ce que vous avez pris.

Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Viread

Au cours du traitement anti-VIH, il peut y avoir une augmentation du poids et des taux sanguins de lipides et de glucose. Ceci est en partie lié au rétablissement de la santé et du mode de vie et dans le cas des lipides sanguins, parfois les mêmes médicaments contre le VIH. Le médecin examinera l'enfant pour ces changements.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.

Effets secondaires graves possibles : Informez immédiatement votre médecin

  • L'acidose lactique (excès d'acide lactique dans le sang) est un effet indésirable rare (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 1 000) mais grave qui peut être fatal. Les effets indésirables suivants peuvent être des signes d'acidose lactique :
    • respiration profonde et rapide
    • somnolence
    • nausées, vomissements et maux d'estomac

Si vous pensez que votre enfant souffre d'acidose lactique, contactez immédiatement votre médecin.

Autres effets secondaires graves possibles

Les effets indésirables suivants sont peu fréquents (affectant jusqu'à 1 patient traité sur 100) :

  • douleur dans le ventre (abdomen) causée par une inflammation du pancréas
  • dommages à des cellules particulières des reins (cellules tubulaires)

Les effets indésirables suivants sont rares (affectant jusqu'à 1 patient traité sur 1 000) :

  • inflammation des reins, urine abondante et soif
  • changements dans l'urine et maux de dos causés par des problèmes rénaux, y compris une insuffisance rénale
  • ramollissement des os (avec douleurs osseuses et parfois fractures), qui peut survenir à la suite de lésions des cellules tubulaires rénales
  • foie gras

Si vous pensez que votre enfant présente l'un de ces effets secondaires graves, veuillez contacter votre médecin.

Effets secondaires plus fréquents

Les effets indésirables suivants sont très fréquents (survenant chez au moins 10 patients traités sur 100) :

  • diarrhée, vomissements, nausées, vertiges, éruption cutanée, sensation de faiblesse

Les tests en laboratoire ont également montré :

  • réduction du phosphate dans le sang

Autres effets secondaires possibles

Les effets indésirables suivants sont fréquents (affectant jusqu'à 10 patients traités sur 100) :

  • gaz intestinaux

Les tests en laboratoire ont également montré :

  • problèmes de foie

Les effets indésirables suivants sont peu fréquents (affectant jusqu'à 1 patient traité sur 100) :

  • dégradation musculaire, douleurs musculaires ou faiblesse musculaire

Les tests en laboratoire ont également montré :

  • réduction du potassium dans le sang
  • augmentation de la créatinine sanguine
  • problèmes pancréatiques

Une dégradation des muscles, un ramollissement des os (avec des douleurs osseuses et parfois des fractures), des douleurs musculaires, une faiblesse musculaire et une diminution du potassium ou du phosphate dans le sang peuvent survenir en raison de lésions des cellules des tubules rénaux.

Les effets indésirables suivants sont rares (affectant jusqu'à 1 patient traité sur 1 000) :

  • douleur dans le ventre (abdomen) causée par une inflammation du foie
  • gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien, y compris tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration figurant à l'annexe V. En déclarant les effets indésirables, vous pouvez contribuer à fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.

Expiration et conservation

Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon et la boîte après {EXP}. La date d'expiration fait référence au dernier jour de ce mois.

Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.

Les autres informations

Ce que contient Viread

  • La substance active est le ténofovir. Chaque comprimé de Viread contient 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate).
  • Les autres composants sont la cellulose microcristalline (E460), l'amidon prégélatinisé, la croscarmellose sodique, le lactose monohydraté et le stéarate de magnésium (E572) qui constituent le noyau du comprimé, et le lactose monohydraté, l'hypromellose (E464), le dioxyde de titane (E171), le triacétate de glycérol (E1518). ) et la laque aluminique carmin d'indigo (E132) qui constituent l'enrobage du comprimé. Voir rubrique 2 « Viread contient du lactose ».

A quoi ressemble Viread et contenu de l'emballage extérieur

Les comprimés pelliculés de Viread 245 mg sont des comprimés pelliculés bleu clair en forme d'amande de 16,8 mm x 10,3 mm, gravés sur une face avec « GILEAD » et « 4331 » et sur l'autre face avec le numéro « 300 ». Viread 245 mg comprimés pelliculés est fourni en flacons de 30 comprimés. Chaque flacon contient du gel de silice comme dessiccateur, qui doit être conservé dans le flacon pour protéger les comprimés. Le gel de silice est contenu dans un sachet ou un pot séparé et doit être pas être ingéré.

Les présentations suivantes sont disponibles : Emballage extérieur contenant 1 flacon de 30 comprimés pelliculés et 3 flacons de 30 comprimés pelliculés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus à jour, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.

Vous trouverez plus d'informations sur Viread dans l'onglet "Résumé des caractéristiques". 01.0 DENOMINATION DU MEDICAMENT 02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 03.0 FORME PHARMACEUTIQUE 04.0 DONNEES CLINIQUES 04.1 Indications thérapeutiques 04.2 Posologie et mode d'administration 04.3 Contre-indications 04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi 04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions04.6 Grossesse et l'allaitement04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines04.8 Effets indésirables04.9 Surdosage05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES05.1 Propriétés pharmacodynamiques05.2 Propriétés pharmacocinétiques05.3 Données de sécurité préclinique06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES 06.1 Excipients 06.2 Incompatibilités 06.3 Durée de conservation 06.4 Précautions particulières pour le stockage 06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage 06.6 Instructions pour l'utilisation et la manipulation 07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE08 .0 NUMERO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 09.0 DATE DE PREMIERE AUTORISATION OU RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION 10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE 11.0 POUR LES RADIOpharmaceutiques, DONNÉES COMPLÈTES SUR LA DOSIMÉTRIE INTERNE DES RAYONNEMENTS 12.0 POUR LES MÉDICAMENTS RADIO, AUTRES INSTRUCTIONS DÉTAILLÉES SUR LA PRÉPARATION ET LE CONTRLE DE L'ESTEMPORANEA

01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

VIREAD 245 MG COMPRIMÉS ENROBÉS DE FILM

02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate).

Excipient à effet notoire

Chaque comprimé contient 164 mg de lactose (sous forme monohydratée).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

03.0 FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé).

Comprimés pelliculés bleu clair en forme d'amande, de 16,8 mm x 10,3 mm, gravés "GILEAD" et "4331" sur une face et "300" sur l'autre face.

04.0 INFORMATIONS CLINIQUES

04.1 Indications thérapeutiques

Infection au VIH-1

Viread 245 mg comprimés pelliculés est indiqué, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, dans le traitement des adultes infectés par le VIH-1.

Chez l'adulte, les preuves du bénéfice de Viread dans l'infection par le VIH-1 sont basées sur les résultats d'une étude chez des patients non prétraités, qui incluait des patients avec une charge virale élevée (> 100 000 copies/ml) et des études dans lesquelles Viread a été ajouté au traitement de fond optimisé (principalement trithérapie) chez les patients préalablement traités par des médicaments antirétroviraux qui avaient démontré une réponse virologique précoce insuffisante (

Viread 245 mg comprimés pelliculés est également indiqué chez les adolescents âgés de 12 à

Le choix d'utiliser Viread pour traiter les patients infectés par le VIH-1 ayant déjà reçu un traitement antirétroviral doit être basé sur les résultats des tests de résistance virale individuels et/ou des traitements antérieurs.

Infection à l'hépatite B

Viread 245 mg comprimés pelliculés est indiqué dans le traitement de l'hépatite B chronique chez l'adulte présentant :

• maladie hépatique compensée, avec signes de réplication virale active, taux sériques d'alanine aminotransférase (ALAT) constamment élevés et signes histologiques d'inflammation active et/ou de fibrose (voir rubrique 5.1).

• preuve de virus de l'hépatite B résistant à la lamivudine (voir rubriques 4.8 et 5.1).

• maladie hépatique décompensée (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).

Viread 245 mg comprimés pelliculés est indiqué dans le traitement de l'hépatite B chronique chez les adolescents âgés de 12 à

• maladie hépatique compensée et preuve d'une maladie immunitaire active, c'est-à-dire réplication virale active, élévation persistante des taux sériques d'ALAT et preuve histologique d'inflammation active et/ou de fibrose (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).

04.2 Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH et/ou dans le traitement de l'hépatite B chronique.

Dosage

Adultes

La dose recommandée de Viread pour le traitement de l'infection par le VIH ou pour le traitement de l'hépatite B chronique est de 245 mg (un comprimé) une fois par jour, pris par voie orale avec de la nourriture.

Hépatite B chronique

La durée optimale du traitement est inconnue. L'arrêt du traitement peut être envisagé dans les cas suivants :

- Chez les patients AgHBe positifs sans cirrhose, le traitement doit être administré pendant au moins 6 à 12 mois après confirmation de la séroconversion HBe (perte de l'AgHBe et de l'ADN du VHB avec détection des anti-HBe) ou jusqu'à la séroconversion HBs ou en cas de perte d'efficacité (voir rubrique 4.4). Les taux sériques d'ALAT et d'ADN du VHB doivent être surveillés régulièrement après l'arrêt du traitement pour les rechutes virologiques tardives.

- Chez les patients AgHBe négatifs sans cirrhose, le traitement doit être administré au moins jusqu'à la séroconversion HBs ou en cas de signe de perte d'efficacité. En cas de traitement prolongé au-delà de 2 ans, il est recommandé de réévaluer régulièrement la pertinence du traitement choisi.

Viread est également disponible sous forme de granulés à 33 mg/g pour le traitement de l'infection par le VIH-1 et de l'hépatite B chronique chez l'adulte pour lequel une forme pharmaceutique solide n'est pas appropriée.

Population pédiatrique

VIH-1: Chez les adolescents âgés de 12 à ≥ 35 kg de poids corporel, la dose recommandée de Viread est de 245 mg (un comprimé) une fois par jour, à prendre par voie orale avec de la nourriture (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Viread est également disponible sous forme de granulés pour les patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 2 à

La sécurité et l'efficacité du fumarate de ténofovir disoproxil chez les enfants infectés par le VIH-1 de moins de 2 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Hépatite chronique B : Chez les adolescents âgés de 12 à ≥ 35 kg de poids corporel, la dose recommandée de Viread est de 245 mg (un comprimé) une fois par jour, à prendre par voie orale avec de la nourriture (voir rubriques 4.8 et 5.1). La durée optimale du traitement est actuellement inconnue.

L'innocuité et l'efficacité du fumarate de ténofovir disoproxil chez les enfants atteints d'hépatite B chronique âgés de 2 à

Viread est également disponible sous forme de granulés à 33 mg/g pour le traitement de l'infection par le VIH-1 et de l'hépatite B chronique chez les adolescents âgés de 12 à

Dose oubliée

Si le patient oublie une dose de Viread dans les 12 heures suivant l'heure habituelle, il doit prendre Viread dès que possible, avec de la nourriture, et continuer avec le schéma posologique habituel. Si le patient oublie une dose de Viread pendant plus de 12 heures et il est presque l'heure de votre prochaine dose, vous ne devez pas prendre la dose oubliée et continuer simplement avec votre programme de dosage habituel.

Si le patient vomit dans l'heure suivant la prise de Viread, il doit prendre un autre comprimé. Si le patient vomit plus d'une heure après avoir pris Viread, il n'a pas besoin de prendre une autre dose.

Populations particulières

personnes agées

Il n'y a pas de données disponibles sur lesquelles baser une recommandation posologique pour les patients de plus de 65 ans (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

Le ténofovir est éliminé par excrétion rénale et l'exposition au ténofovir augmente chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

Adultes

Données de tolérance et d'efficacité du fumarate de ténofovir disoproxil chez les patients adultes atteints d'insuffisance rénale modérée et sévère (clairance de la créatinine, clairance de la créatinine comprise entre 50 et 80 ml/min). Par conséquent, le fumarate de ténofovir disoproxil ne doit être utilisé chez les patients adultes souffrant de problèmes rénaux que si les bénéfices potentiels du traitement sont considérés comme supérieurs aux risques potentiels. L'administration de Viread 33 mg/g granulés pour apporter une dose quotidienne réduite de fumarate de ténofovir disoproxil est recommandée chez les patients adultes hémodialysés avec clairance de la créatinine.Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du Viread 33 mg/g granulés.

Insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine entre 50 et 80 mL/min)

Des données limitées issues d'études cliniques soutiennent l'administration d'une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) une fois par jour chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère.

Insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 49 ml/min)

Pour les patients incapables de prendre la formulation de granulés de fumarate de ténofovir disoproxil, des intervalles prolongés entre les administrations des comprimés pelliculés à 245 mg peuvent être utilisés. L'administration de 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) toutes les 48 heures peut être effectuée sur la base d'une modélisation à partir de données pharmacocinétiques à dose unique chez des sujets séronégatifs et non infectés par le VHB présentant divers degrés d'insuffisance rénale, y compris une insuffisance rénale à un stade avancé nécessitant une hémodialyse, mais une telle administration n'a pas été confirmée dans les études cliniques.Par conséquent, la réponse clinique au traitement et la fonction rénale doivent être étroitement surveillées chez ces patients (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine

Pour les patients incapables de prendre la formulation de granulés de fumarate de ténofovir disoproxil, pour lesquels des traitements alternatifs ne sont pas disponibles, des intervalles prolongés entre les administrations des comprimés pelliculés à 245 mg peuvent être utilisés, comme suit :

Insuffisance rénale sévère : 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) peuvent être administrés toutes les 72 à 96 heures (une dose deux fois par semaine).

Patients hémodialysés : 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) peuvent être administrés tous les 7 jours après la fin de la séance d'hémodialyse*.

Ces adaptations des intervalles de dose n'ont pas été confirmées dans les études cliniques.Des simulations suggèrent que l'allongement des intervalles de dose de Viread 245 mg comprimés pelliculés n'est pas optimal et pourrait entraîner une augmentation de la toxicité et une possible réponse inadéquate Par conséquent, la réponse clinique au traitement et la fonction rénale doivent être étroitement surveillés (voir rubriques 4.4 et 5.2).

* Généralement, une dose hebdomadaire, permettant 3 séances d'hémodialyse par semaine, chacune d'une durée d'environ 4 heures ou après 12 heures cumulées d'hémodialyse.

Aucune recommandation posologique ne peut être faite pour les patients non hémodialysés présentant une clairance de la créatinine

Patients pédiatriques

L'utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil n'est pas recommandée chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Si le traitement par Viread est interrompu chez des patients atteints d'hépatite B chronique avec ou sans co-infection par le VIH, ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter toute exacerbation de l'hépatite (voir rubrique 4.4).

Mode d'administration

Les comprimés de Viread doivent être pris une fois par jour, par voie orale, avec de la nourriture.

Une formulation granulée de fumarate de ténofovir disoproxil est disponible pour les patients ayant des difficultés particulières à avaler des comprimés pelliculés. Dans des cas exceptionnels, cependant, Viread 245 mg comprimés pelliculés peut être administré après dissolution du comprimé dans au moins 100 ml d'eau, de jus d'orange ou de jus de raisin.

04.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées

En général

Un test de dépistage des anticorps anti-VIH doit être proposé à tous les patients infectés par le VHB avant de commencer le traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil (voir la section ci-dessous). Co-infection par le VIH-1 et l'hépatite B).

VIH-1

Bien qu'il ait été démontré qu'une suppression virale efficace avec un traitement antirétroviral réduisait considérablement le risque de transmission sexuelle, un risque résiduel ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises pour empêcher la transmission conformément aux directives nationales.

Hépatite B chronique

Les patients doivent être informés qu'il n'a pas été démontré que le fumarate de ténofovir disoproxil prévient le risque de transmission du VHB à des tiers par contact sexuel ou contamination par le sang. Vous devez continuer à prendre les précautions appropriées.

Co-administration avec d'autres médicaments

- Viread ne doit pas être co-administré avec d'autres médicaments contenant du fumarate de ténofovir disoproxil ou du ténofovir alafénamide.

- Viread ne doit pas être co-administré avec l'adéfovir dipivoxil.

- La co-administration de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine n'est pas recommandée. L'administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine a entraîné une augmentation de 40 à 60 % de l'exposition systémique à la didanosine, ce qui peut augmenter le risque d'effets indésirables liés à la didanosine (voir rubrique 4.5. Des pancréatites et des acidoses ont été rarement rapportées. lactiques, parfois fatale. L'administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine à une dose quotidienne de 400 mg a été associée à une diminution significative du nombre de cellules CD4, probablement en raison d'une « interaction intracellulaire qui augmente les taux de didanosine phosphorylée (active). La réduction de la dose de didanosine co-administrée avec le fumarate de ténofovir disoproxil à 250 mg a été associée à un « taux élevé d'échecs virologiques » dans de nombreuses combinaisons testées pour le traitement de l'infection par le VIH-1.

Trithérapie avec nucléosides/nucléotides

Lorsque le fumarate de ténofovir disoproxil a été administré à des patients infectés par le VIH en association avec la lamivudine et l'abacavir, ainsi qu'avec la lamivudine et la didanosine dans des régimes à prise unique quotidienne, un « taux élevé d'échecs virologiques et d'apparition précoce de résistance ont été observés ».

Effets rénaux et osseux dans la population adulte

Effets sur le rein

Le ténofovir est principalement éliminé par les reins. Des cas d'insuffisance rénale, d'insuffisance rénale, d'élévation de la créatinine, d'hypophosphatémie et de tubulopathie proximale (y compris le syndrome de Fanconi) ont été rapportés avec l'utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil dans la pratique clinique (voir rubrique 4.8).

Surveillance de la fonction rénale

La mesure de la clairance de la créatinine est recommandée chez tous les patients avant l'instauration du traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil, tandis que la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) doit être surveillée après deux à quatre semaines de traitement, après trois mois de traitement et toutes les trois à six mois plus tard chez les patients sans facteurs de risque rénaux Une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est nécessaire chez les patients à risque d'insuffisance rénale.

Gestion de la fonction rénale

En cas de concentrations sériques de glucose et de phosphate de potassium dans le sang et de glucose dans les urines (voir rubrique 4.8, tubulopathie proximale). L'arrêt du traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil chez les patients adultes présentant une clairance de la créatinine diminuée doit également être envisagé.

Co-administration et risque de toxicité rénale

L'utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil doit être évitée si le patient est en cours de traitement ou a récemment pris des médicaments néphrotoxiques (par exemple, aminosides, amphotéricine B, foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycine, cidofovir ou interleukine-2). le fumarate et les agents néphrotoxiques ne peuvent être évités, la fonction rénale doit être surveillée chaque semaine.

Après l'instauration de doses multiples ou élevées d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil qui présentent des facteurs de risque de dysfonctionnement rénal. .à un AINS, la fonction rénale doit être surveillée de manière adéquate.

Un risque plus élevé d'insuffisance rénale a été rapporté chez les patients recevant du fumarate de ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de protéase potentialisé par le ritonavir ou le cobicistat. Chez ces patients, une surveillance attentive de la fonction rénale est nécessaire (voir rubrique 4.5). Chez les patients présentant des facteurs de risque rénaux, la co-administration de fumarate de ténofovir disoproxil avec un inhibiteur de protéase boosté doit être soigneusement envisagée.

L'évaluation clinique du fumarate de ténofovir disoproxil n'a pas été menée chez des patients traités par des médicaments sécrétés par la même voie rénale, y compris le transport de protéines via les transporteurs d'anions organiques humains 1 et 3 (transporteur d'anions organiques humains -hOAT) ou MRP 4 (par exemple le cidofovir, un médicament aux propriétés néphrotoxiques connues). Ces transporteurs rénaux de protéines peuvent être responsables de la sécrétion tubulaire et, en partie, de l'élimination rénale du ténofovir et du cidofovir.Par conséquent, la pharmacocinétique de ces médicaments qui sont sécrétés par la même voie rénale dont le transporteur de protéines hOAT 1 et 3 ou MRP 4 sauf si cela est strictement nécessaire, l'utilisation concomitante de ces médicaments qui sont sécrétés par la même voie rénale n'est pas recommandée, mais si une telle utilisation est inévitable, la fonction rénale doit être surveillée chaque semaine (voir rubrique 4.5) .

Insuffisance rénale

La sécurité rénale avec le fumarate de ténofovir disoproxil n'a été étudiée que dans une mesure très limitée chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine

Patients adultes présentant une clairance de la créatinine

Les données d'innocuité et d'efficacité du fumarate de ténofovir disoproxil chez les patients insuffisants rénaux sont limitées. Par conséquent, le fumarate de ténofovir disoproxil ne doit être utilisé que si les bénéfices potentiels du traitement peuvent être considérés comme supérieurs aux risques potentiels. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine

Effets au niveau osseux

Dans une étude clinique contrôlée menée pendant 144 semaines, chez des patients infectés par le VIH où le fumarate de ténofovir disoproxil a été comparé à la stavudine en association avec la lamivudine et l'éfavirenz chez des patients adultes non prétraités par des antirétroviraux, de légères diminutions de la densité minérale osseuse ont été observées. (densité minérale osseuse, DMO) dans la hanche et la colonne vertébrale dans les deux groupes. Les diminutions de la DMO dans la colonne vertébrale et les changements par rapport à la ligne de base des biomarqueurs osseux étaient significativement plus importants dans le groupe fumarate de ténofovir disoproxil à la semaine 144. Les DMO dans la hanche étaient significativement plus élevées dans ce groupe jusqu'à 96 semaines. Cependant, il n'augmente pas le risque de fractures ou de signes d'anomalies osseuses significatives après 144 semaines de traitement.

Dans d'autres études (prospectives et transversales), les diminutions les plus marquées de la DMO ont été observées chez les patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil dans le cadre d'un régime contenant un inhibiteur de protéase boosté. Des schémas thérapeutiques alternatifs doivent être envisagés pour les patients atteints d'ostéoporose qui présentent un risque élevé de fractures.

Des anomalies osseuses (conduisant rarement à des fractures) peuvent être associées à une tubulopathie rénale proximale (voir rubrique 4.8).

Si des anomalies osseuses sont suspectées ou détectées, une consultation appropriée doit être recherchée.

Effets rénaux et osseux dans la population pédiatrique

Les effets à long terme de la toxicité osseuse et rénale ne sont pas connus avec certitude. De plus, il n'est pas possible d'établir complètement la réversibilité de la toxicité rénale. Une approche multidisciplinaire est donc recommandée pour évaluer adéquatement le rapport bénéfice/risque du traitement au cas par cas, pour décider d'une surveillance appropriée pendant le traitement (y compris la décision d'arrêter le traitement) et pour envisager la nécessité d'ajouts.

Effets sur le rein

Des effets indésirables rénaux cohérents avec une tubulopathie rénale proximale ont été rapportés dans l'étude clinique GS-US-104-0352 chez des patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 2 à

Surveillance de la fonction rénale

La fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) doit être déterminée avant le traitement et surveillée pendant le traitement comme chez l'adulte (voir ci-dessus).

Gestion de la fonction rénale

En cas de concentrations de phosphate sérique confirmées dans les urines (voir rubrique 4.8, tubulopathie proximale). Si des anomalies rénales sont suspectées ou détectées, une consultation néphrologique doit être recherchée pour évaluer l'arrêt éventuel du traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil. L'arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil doit également être envisagé en cas de déclin progressif de la fonction rénale si aucune autre cause n'a été identifiée.

Co-administration et risque de toxicité rénale

Les mêmes recommandations s'appliquent que pour les adultes (voir ci-dessus).

Insuffisance rénale

L'utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil n'est pas recommandée chez les patients pédiatriques insuffisants rénaux (voir rubrique 4.2).Le fumarate de ténofovir disoproxil ne doit pas être initié chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale et doit être interrompu chez les patients pédiatriques qui développent une insuffisance rénale pendant le traitement par le ténofovir disoproxil. fumarate.

Effets au niveau osseux

Viread peut entraîner une diminution de la DMO. Les effets des modifications de la DMO associées au fumarate de ténofovir disoproxil sur l'état osseux à long terme et le risque futur de fracture ne sont pas encore connus (voir rubrique 5.1).

Si des anomalies osseuses sont suspectées ou détectées chez les patients pédiatriques, une consultation appropriée avec un endocrinologue et/ou un néphrologue doit être recherchée.

Maladie du foie

Les données d'innocuité et d'efficacité sont limitées chez les patients transplantés hépatiques.

Les données d'innocuité et d'efficacité du fumarate de ténofovir disoproxil sont limitées chez les patients infectés par le VHB présentant une maladie hépatique décompensée et un score de Child-Pugh-Turcotte (CPT) > 9. Ces patients peuvent présenter un risque accru d'effets indésirables hépatiques ou rénaux. Par conséquent, dans cette population de patients, les paramètres hépatobiliaires et rénaux doivent être étroitement surveillés.

Exacerbations d'hépatite

Flambée pendant le traitement : Les exacerbations spontanées de l'hépatite B chronique sont relativement fréquentes et se caractérisent par des élévations transitoires des taux sériques d'ALAT Après le début du traitement antiviral, l'ALAT sérique peut augmenter chez certains patients (voir rubrique 4.8). Chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée, ces élévations de l'ALAT sérique ne s'accompagnent généralement pas d'une élévation des concentrations sériques de bilirubine ou d'une décompensation hépatique. Les patients atteints de cirrhose peuvent présenter un risque plus élevé de décompensation hépatique suite à une exacerbation de l'hépatite et, par conséquent, doivent être étroitement surveillés pendant le traitement.

Exacerbation après arrêt du traitement : Des exacerbations aiguës de l'hépatite ont également été rapportées chez des patients qui ont arrêté le traitement contre l'hépatite B. Les exacerbations post-traitement sont généralement associées à des élévations de l'ADN du VHB, et la plupart semblent spontanément résolutives. cas mortels La fonction hépatique doit être surveillée à intervalles répétés avec suivre clinique et biologique pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement pour l'hépatite B. Le cas échéant, la reprise du traitement est justifiée. Chez les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou d'une cirrhose, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé car « Exacerbation post-thérapeutique de l'hépatite peut entraîner une décompensation hépatique.

Les poussées hépatiques sont particulièrement sévères et parfois mortelles chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée.

Co-infection avec l'hépatite C ou D : Il n'y a pas de données sur l'efficacité du ténofovir chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite C ou D.

Co-infection VIH-1 et hépatite B : Chez les patients co-infectés VIH/VHB, en raison du risque de développer une résistance au VIH, le fumarate de ténofovir disoproxil ne doit être utilisé que dans le cadre d'un traitement antirétroviral combiné approprié. thérapie (thérapie antirétrovirale combinée, CART) montrent une augmentation de la fréquence des anomalies de la fonction hépatique et doivent être surveillés conformément à la pratique clinique courante. En cas d'aggravation de la maladie hépatique chez ces patients, l'interruption ou l'arrêt du traitement doit être envisagé. Cependant, il convient de noter que l'élévation des ALAT peut faire partie de la clairance du VHB pendant le traitement par le ténofovir. (voir ci-dessus). Exacerbations d'hépatite).

Utilisation avec certains agents antiviraux du virus de l'hépatite C

Il a été démontré que l'administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil et de lédipasvir / sofosbuvir augmente les concentrations plasmatiques de ténofovir, en particulier lorsqu'elle est utilisée en association avec un traitement anti-VIH contenant du fumarate de ténofovir disoproxil et un activateur pharmacocinétique (ritonavir ou cobicistat). La sécurité du fumarate de ténofovir disoproxil n'a pas été établie en cas de co-administration avec le lédipasvir / sofosbuvir et un activateur pharmacocinétique.Les risques et bénéfices potentiels associés à la co-administration de lédipasvir / sofosbuvir et du fumarate de ténofovir disoproxil co-administré avec un inhibiteur doivent être pris en compte. de protéase du VIH boostée (par exemple, l'atazanavir ou le darunavir), en particulier chez les patients présentant un risque accru de dysfonctionnement rénal. Les patients traités par lédipasvir / sofosbuvir en association avec le fumarate de ténofovir disoproxil co-administré avec un inhibiteur de protéase du VIH boosté doivent être surveillés pour détecter les effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil.

Poids et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids et des taux sanguins de lipides et de glucose peut survenir pendant le traitement antirétroviral. De tels changements peuvent être en partie liés au contrôle de la maladie et au mode de vie. Pour les lipides, dans certains cas, il existe des preuves d'un effet du traitement, tandis que pour le gain de poids, il n'y a aucune preuve solide qui le relie à un traitement particulier. Pour la surveillance des taux sanguins de lipides et de glucose, il est fait référence aux lignes directrices établies pour le traitement du VIH. Les troubles du métabolisme des lipides doivent être pris en charge d'une manière cliniquement appropriée.

Dysfonctionnement mitochondrial après exposition in utero

Les analogues de nucléos (t) idiques peuvent affecter la fonction mitochondriale à des degrés divers, plus prononcés avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons séronégatifs exposés, in utero et/ou après la naissance, aux analogues nucléosidiques ; il s'agissait principalement de schémas thérapeutiques contenant de la zidovudine. Les principaux effets indésirables rapportés sont des troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces événements étaient souvent transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive (hypertonie, convulsions, comportement anormal) ont été rarement rapportés. On ignore actuellement si ces troubles neurologiques sont transitoires ou permanents. Ces résultats doivent être pris en compte pour tout enfant exposé in utero aux analogues nucleos (t) id présentant des manifestations cliniques sévères d'étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Ces résultats ne modifient pas les recommandations nationales actuelles concernant l'utilisation du traitement antirétroviral chez les femmes enceintes pour prévenir la transmission verticale du VIH.

Syndrome de réactivation immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du CART, une réaction inflammatoire à des agents pathogènes opportunistes asymptomatiques ou résiduels peut survenir et provoquer des conditions cliniques graves ou une aggravation des symptômes. En règle générale, de telles réactions ont été observées au cours des premières semaines ou des premiers mois suivant le début du traitement par CART. Des exemples pertinents sont la rétinite à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou focales, et Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement instauré si nécessaire.

La survenue de maladies auto-immunes (telles que la maladie de Graves) a également été rapportée dans le cadre de la réactivation immunitaire ; cependant, le délai d'apparition enregistré est plus variable et ces événements peuvent survenir même plusieurs mois après le début du traitement.

Ostéonécrose

Bien que l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle plus élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés principalement chez des patients atteints d'une maladie VIH avancée et/ou d'une exposition à long terme au CART. être conseillé de consulter un médecin en cas d'inconfort articulaire, de douleur et de raideur, ou de difficulté à se déplacer.

personnes agées

Le fumarate de ténofovir disoproxil n'a pas été étudié chez les patients de plus de 65 ans. Chez les personnes âgées, une fonction rénale réduite est plus probable, c'est pourquoi le traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil chez les personnes âgées doit être entrepris avec prudence.

Les comprimés pelliculés de Viread 245 mg contiennent du lactose monohydraté. Par conséquent, les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en Lapp-lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Sur la base des résultats obtenus avec des expériences in vitro et des données connues sur la voie d'élimination du ténofovir, le potentiel d'interactions médiées par le CYP450 entre le ténofovir et d'autres médicaments est faible.

Thérapies concomitantes déconseillées

Viread ne doit pas être co-administré avec d'autres médicaments contenant du fumarate de ténofovir disoproxil ou du ténofovir alafénamide.

Viread ne doit pas être co-administré avec l'adéfovir dipivoxil.

Didanosine

La co-administration de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4 et Tableau 1).

Médicaments excrétés par le rein

Le ténofovir étant principalement éliminé par les reins, la co-administration de fumarate de ténofovir disoproxil avec des médicaments qui réduisent la fonction rénale ou qui entrent en compétition pour la sécrétion tubulaire active via le transporteur de protéines hOAT 1, hOAT 3 ou MRP 4 (par exemple cidofovir ) peut augmenter les concentrations sériques. de ténofovir et/ou d'autres médicaments co-administrés.

L'utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil doit être évitée en cas d'utilisation concomitante ou récente de médicaments néphrotoxiques. Certains exemples incluent, sans s'y limiter : les aminosides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l'interleukine-2 (voir rubrique 4.4).

Le tacrolimus pouvant affecter la fonction rénale, une surveillance étroite est recommandée lorsqu'il est administré avec le fumarate de ténofovir disoproxil.

Autres interactions

Les interactions entre le fumarate de ténofovir disoproxil et d'autres médicaments sont présentées dans le tableau 1 ci-dessous ("l'augmentation est indiquée par " ", la diminution par " ? ", aucun changement par " ↔ ", deux fois par jour comme " bid ", une fois par jour comme " qd").

Tableau 1 : Interactions entre le fumarate de ténofovir disoproxil et d'autres médicaments

Médicament par classe thérapeutique (dose en mg) Effets sur les concentrations de médicament Variation moyenne en pourcentage de l'ASC, de la Cmax, de la Cmin Recommandation concernant la co-administration avec 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) ANTI-INFECTIEUX Antirétroviraux Inhibiteurs de protéase Atazanavir/Ritonavir (300 q.d./100 q.d./300 q.d.) Atazanavir : Aucun ajustement posologique n'est recommandé. Une exposition accrue au ténofovir peut potentialiser les événements indésirables associés, y compris l'insuffisance rénale. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4). ASC : ? 25% Cmax : ? 28% Cmin : ? 26% Ténofovir : ASC : ↑ 37 % Cmax : ↑ 34 % Cmin : ↑ 29 % Lopinavir/Ritonavir (400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.) Lopinavir/ritonavir : Aucun ajustement posologique n'est recommandé. Une exposition accrue au ténofovir peut potentialiser les événements indésirables associés, y compris l'insuffisance rénale. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4). Aucun effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du lopinavir/ritonavir. Ténofovir : ASC : ↑ 32 % Cmax : Cmin : ↑ 51% Darunavir / Ritonavir (300/100 b.i.d./300 q.d.) Darunavir : Aucun ajustement posologique n'est recommandé. Une augmentation de l'exposition au ténofovir peut potentialiser les événements indésirables associés, y compris l'insuffisance rénale. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4). Aucun effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques darunavir/ritonavir. Ténofovir : ASC : ↑ 22% Cmin : ↑ 37 % INTI Didanosine L'administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine a entraîné une augmentation de 40 à 60 % de l'exposition systémique à la didanosine, ce qui peut augmenter le risque d'effets indésirables liés à la didanosine. De rares cas de pancréatite et d'acidose lactique, parfois fatales, ont été rapportés. l'administration de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine à une dose quotidienne de 400 mg a été associée à une diminution significative du nombre de cellules CD4, probablement en raison d'une « interaction intracellulaire qui augmente les niveaux de didanosine phosphorylée (active) ». La réduction de la dose de didanosine co-administrée avec le fumarate de ténofovir disoproxil à 250 mg a été associée à un « taux élevé d'échecs virologiques » dans de nombreuses combinaisons testées pour le traitement de l'infection par le VIH. La co-administration de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4). Adéfovir dipivoxil ASC : Le fumarate de ténofovir disoproxil ne doit pas être co-administré avec l'adéfovir dipivoxil (voir rubrique 4.4). Cmax : Entécavir ASC : Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative ne s'est produite lorsque le fumarate de ténofovir disoproxil a été co-administré avec l'entécavir. Cmax : Agents antiviraux du virus de l'hépatite C (VHC) Lédipasvir / Sofosbuvir (90 mg / 400 mg q.d.) + Lédipasvir : L'augmentation des concentrations plasmatiques de ténofovir résultant de l'administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil, de lédipasvir / sofosbuvir et d'atazanavir / ritonavir peut augmenter les effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris une maladie rénale. lédipasvir / sofosbuvir et un activateur pharmacocinétique (par exemple cobicistat).L'association doit être utilisée avec prudence avec une surveillance rénale fréquente si aucune autre alternative n'est disponible (voir rubrique 4.4). ASC : ↑ 96 % Atazanavir / Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Cmax : ↑ 68 % Cmin : ↑ 118% Emtricitabine / Fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg / 300 mg q.d.) 1 Sofosbuvir : ASC : Cmax : GS-3310072 : ASC : Cmax : Cmin : ↑ 42 % Atazanavir : ASC : Cmax : Cmin : ↑ 63 % Ritonavir : ASC : Cmax : Cmin : ↑ 45% Emtricitabine : ASC : Cmax : Cmin : Ténofovir : ASC : Cmax : ↑ 47 % Cmin : ↑ 47 % Lédipasvir / Sofosbuvir (90 mg / 400 mg q.d.) + Lédipasvir : L'augmentation des concentrations plasmatiques de ténofovir résultant de l'administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil, de lédipasvir / sofosbuvir et de darunavir / ritonavir peut augmenter les effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris une maladie rénale. lédipasvir / sofosbuvir et un activateur pharmacocinétique (par exemple ritonavir ou cobicistat).L'association doit être utilisée avec prudence avec surveillance rénale ASC : Darunavir / Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Cmax : Cmin : Emtricitabine / Fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg / 300 mg q.d.) 1 Sofosbuvir : ASC : ? 27% Cmax : ? 37% GS-3310072 : ASC : Cmax : Cmin : Darunavir : ASC : Cmax : Cmin : Ritonavir : ASC : Cmax : Cmin : ↑ 48 % Emtricitabine : ASC : Cmax : Cmin : Ténofovir : ASC : ↑ 50 % Cmax : ↑ 64% Cmin : ↑ 59 % Lédipasvir / Sofosbuvir (90 mg / 400 mg q.d.) + Lédipasvir : Aucun ajustement posologique n'est recommandé. Une exposition accrue au ténofovir peut potentialiser les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris les maladies rénales.La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4). ASC : ? 34% Efavirenz / Emtricitabine / Fumarate de ténofovir disoproxil (600 mg / 200 mg / 300 mg q.d.) Cmax : ? 34% Cmin : ? 34% Sofosbuvir : ASC : Cmax : GS-3310072 : ASC : Cmax : Cmin : Éfavirenz : ASC : Cmax : Cmin : Emtricitabine : ASC : Cmax : Cmin : Ténofovir : ASC : 98 % Cmax : ↑ 79 % Cmin : ↑ 163% Lédipasvir / Sofosbuvir (90 mg / 400 mg q.d.) + Lédipasvir : Aucun ajustement posologique n'est recommandé. Une exposition accrue au ténofovir peut potentialiser les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris les maladies rénales.La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4). ASC : Emtricitabine / Rilpivirine / Fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg / 25 mg / 300 mg q.d.) Cmax : Cmin : Sofosbuvir : ASC : Cmax : GS-3310072 : ASC : Cmax : Cmin : Emtricitabine : ASC : Cmax : Cmin : Rilpivirine : ASC : Cmax : Cmin : Ténofovir : ASC : 40 % Cmax : Cmin : ↑ 91 % Sofosbuvir (400 mg q.d.) + Sofosbuvir : Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. ASC : Efavirenz / Emtricitabine / Fumarate de ténofovir disoproxil (600 mg / 200 mg / 300 mg q.d.) Cmax : ? 19% GS-3310072 : ASC : Cmax : ? 23% Éfavirenz : ASC : Cmax : Cmin : Emtricitabine : ASC : Cmax : Cmin : Ténofovir : ASC : Cmax : ↑ 25 % Cmin :

1 Données générées par l'administration simultanée de lédipasvir / sofosbuvir. Une administration séparée (à 12 heures d'intervalle) a donné des résultats similaires.

2 Le principal métabolite circulant du sofosbuvir.

Études menées avec d'autres médicaments

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'est survenue lorsque le fumarate de ténofovir disoproxil a été co-administré avec l'emtricitabine, la lamivudine, l'indinavir, l'éfavirenz, le nelfinavir, le saquinavir (renforcé par le ritonavir), la méthadone, la ribavirine, la rifestampicine, le tacrolimus ou l'hormone tacrolimus.

Le fumarate de ténofovir disoproxil doit être pris avec de la nourriture car la nourriture augmente la biodisponibilité du ténofovir (voir rubrique 5.2).

04.6 Grossesse et allaitement

Grossesse

Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1 000 grossesses exposées) indique qu'il n'y a pas de malformations ou de toxicité fœtale/néonatale associée au fumarate de ténofovir disoproxil. Les études chez l'animal n'ont pas montré de toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). L'utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil pendant la grossesse peut être envisagée si nécessaire.

L'heure du repas

Il a été démontré que le ténofovir est excrété dans le lait maternel. Les informations sur les effets du ténofovir sur les nouveau-nés/nourrissons sont insuffisantes. Par conséquent, Viread ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

En règle générale, il est déconseillé aux femmes infectées par le VIH et le VHB d'allaiter leur nourrisson afin d'éviter la transmission du VIH et du VHB au nouveau-né.

La fertilité

Les données cliniques sur l'effet du fumarate de ténofovir disoproxil sur la fertilité sont limitées.Les études chez l'animal n'indiquent pas d'effets nocifs du fumarate de ténofovir disoproxil sur la fertilité.

04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée.Cependant, les patients doivent être informés que des étourdissements ont été observés pendant le traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil.

04.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

VIH-1 et hépatite B : Chez les patients prenant du fumarate de ténofovir disoproxil, des événements rares, une insuffisance rénale, une insuffisance rénale et une tubulopathie rénale proximale (y compris le syndrome de Fanconi), qui entraînent parfois des modifications osseuses (et rarement des fractures), ont été rapportés. Une surveillance de la fonction rénale est recommandée chez les patients prenant Viread (voir rubrique 4.4).

VIH-1 : On peut s'attendre à ce qu'environ un tiers des patients présentent des effets indésirables après un traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil en association avec d'autres agents antirétroviraux. Ces réactions consistent généralement en des épisodes gastro-intestinaux légers ou modérés. Environ 1 % des patients adultes traités par le fumarate de ténofovir disoproxil ont arrêté leur traitement en raison d'effets gastro-intestinaux.

La co-administration de Viread et de didanosine n'est pas recommandée car elle peut entraîner un risque accru d'effets indésirables (voir rubrique 4.5) De rares cas de pancréatite et d'acidose lactique, parfois fatales, ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Hépatite B: Environ un quart des patients prenant du fumarate de ténofovir disoproxil peuvent présenter des effets indésirables, dont la plupart sont légers. Dans les essais cliniques avec des patients infectés par le VHB, l'effet indésirable le plus fréquent était la nausée (5,4 %).

Des exacerbations aiguës de l'hépatite ont été rapportées à la fois chez des patients sous traitement et chez des patients ayant arrêté le traitement contre l'hépatite B (voir rubrique 4.4).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

L'évaluation des effets indésirables du fumarate de ténofovir disoproxil est basée sur les données de sécurité issues des études cliniques et de l'expérience post-commercialisation.Tous les effets indésirables sont présentés dans le tableau 2.

Études cliniques sur le VIH-1 : L'évaluation des effets indésirables des essais cliniques sur le VIH-1 est basée sur l'expérience de deux études dans lesquelles 653 patients ayant déjà reçu un traitement ont été traités par le fumarate de ténofovir disoproxil (n = 443) ou un placebo (n = 210) en association avec d'autres antirétroviraux. médicaments pendant 24 semaines, ainsi qu'une étude comparative contrôlée en double aveugle dans laquelle 600 patients non prétraités ont été traités soit par ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) (n = 299) soit par stavudine (n = 301) en association avec lamivudine et éfavirenz pendant 144 semaines.

Études cliniques sur l'hépatite B : L'évaluation des effets indésirables à partir des données des essais cliniques est principalement basée sur l'expérience de deux études comparatives contrôlées en double aveugle chez 641 patients adultes atteints d'hépatite B chronique et d'une maladie hépatique compensée traités par ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) par jour (n = 426) ou adéfovir dipivoxil 10 mg par jour (n = 215) pendant 48 semaines. Les effets indésirables observés au cours d'un traitement prolongé de 384 semaines étaient cohérents avec le profil de sécurité du fumarate de ténofovir disoproxil. Après une baisse initiale d'environ - 4,9 mL/min ( en utilisant l'équation de Cockcroft-Gault) ou -3,9 mL / min / 1,73 m2 (en utilisant l'équation de modification du régime alimentaire dans les maladies rénales [modification du régime alimentaire en cas de maladie rénale, MDRD]) après les 4 premières semaines de traitement, le taux de déclin annuel de la fonction rénale après l'inclusion rapporté chez les patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil était de -1,41 mL/min par an (en utilisant l'équation de Cockcroft-Gault) et de -0,74 mL / min / 1,73 m2 par an (en utilisant l'équation MDRD).

Patients atteints d'une maladie hépatique décompensée : Le profil de sécurité du fumarate de ténofovir disoproxil chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée a été évalué dans une étude contrôlée en double aveugle (GS-US-174-0108) dans laquelle des patients adultes ont été traités pendant 48 semaines par le fumarate de ténofovir disoproxil (n = 45) ou emtricitabine plus fumarate de ténofovir disoproxil (n = 45) ou entécavir (n = 22).

Dans le bras de traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil, 7 % des patients ont arrêté en raison d'un événement indésirable ; 9% des patients avaient une augmentation confirmée de la créatinine sérique ≥ 0,5 mg/dL ou une valeur confirmée de phosphate sérique ≥ 0,5 mg/dL ou une valeur confirmée de phosphate sérique

À la semaine 168, dans cette population de patients atteints d'une maladie hépatique décompensée, le taux de mortalité était de 13 % (6/45) dans le groupe fumarate de ténofovir disoproxil, de 11 % (5/45) dans le groupe emtricitabine plus fumarate de ténofovir disoproxil et de 14 % (3 /22) dans le groupe entécavir. Le taux de carcinome hépatocellulaire était de 18 % (8/45) dans le groupe fumarate de ténofovir disoproxil, de 7 % (3/45) dans le groupe emtricitabine plus fumarate de ténofovir disoproxil et de 9 % (2/ 22) dans le groupe entécavir.

Les sujets avec un score CPT de base élevé se sont avérés être à risque accru de développer des événements indésirables graves (voir rubrique 4.4).

Patients atteints d'hépatite B chronique résistante à la lamivudine: Dans une étude randomisée en double aveugle (GS-US-174-0121), dans laquelle 280 patients résistants à la lamivudine ont été traités par le fumarate de ténofovir disoproxil (n = 141) ou emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (n = 139) à 240 semaines, aucune nouvelle réaction indésirable au fumarate de ténofovir disoproxil n'a été identifiée.

Les effets indésirables suspectés (ou du moins possibles) de corrélation avec le traitement sont répertoriés ci-dessous, divisés par classe de système d'organes et fréquence. Au sein de chaque classe de fréquence, les effets indésirables sont répertoriés par ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme très fréquentes (≥ 1/10), fréquentes (≥ 1/100,

Tableau 2 : Tableau récapitulatif des effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil sur la base des études cliniques et de l'expérience post-commercialisation

La fréquence Fumarate de ténofovir disoproxil Troubles du métabolisme et de la nutrition: Très commun: hypophosphatémie 1 Rare: hypokaliémie 1 Rare: acidose lactique Troubles du système nerveux: Très commun: vertiges Commun: mal de tête Problèmes gastro-intestinaux: Très commun: diarrhée, vomissements, nausées Commun: douleurs abdominales, distension abdominale, flatulences Rare: pancréatite Troubles hépatobiliaires: Commun: augmentation des transaminases Rare: foie gras, hépatite Affections de la peau et du tissu sous-cutané: Très commun: éruption Rare: œdème de Quincke Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: Rare: rhabdomyolyse1, faiblesse musculaire1 Rare: ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et contribuant rarement aux fractures) 1, 2, myopathie1 Troubles rénaux et urinaires: Rare: augmentation de la créatinine, tubulopathie rénale proximale (y compris syndrome de Fanconi) Rare: insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, nécrose tubulaire aiguë, néphrite (y compris néphrite interstitielle aiguë) 2, diabète insipide néphrogénique Troubles généraux et anomalies au site d'administration: Très commun: asthénie Commun: fatigue

1 Cet effet indésirable peut apparaître comme conséquence d'une tubulopathie rénale proximale. En l'absence de cette affection, elle n'est pas considérée comme liée au fumarate de ténofovir disoproxil.

2 Cet effet indésirable a été identifié lors de la surveillance post-commercialisation, mais n'a pas été observé dans les essais cliniques contrôlés randomisés ou les programmes d'accès élargi avec le fumarate de ténofovir disoproxil. La fréquence a été évaluée par un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés au fumarate de ténofovir disoproxil dans des essais contrôlés randomisés et des programmes d'accès étendu (n = 7319).

Description des effets indésirables sélectionnés

VIH-1 et hépatite B :

Insuffisance rénale

Comme Viread peut provoquer des lésions rénales, une surveillance de la fonction rénale est recommandée (voir rubriques 4.4 et 4.8 Résumé du profil de sécurité). La tubulopathie rénale proximale s'est généralement résolue ou s'est améliorée après l'arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil. Chez certains patients, cependant, la diminution de la clairance de la créatinine ne s'est pas complètement résolue malgré l'arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil. la fonction est plus susceptible d'être incomplète malgré l'arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil (voir rubrique 4.4).

VIH-1 :

Interactions avec la didanosine

La co-administration de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine n'est pas recommandée car elle entraîne une augmentation de 40 à 60 % de l'exposition systémique à la didanosine et peut entraîner une augmentation du risque d'effets indésirables liés à la didanosine (voir rubrique 4.5).De rares cas de pancréatite et d'acidose lactique, parfois fatales, ont été rapportés.

Paramètres métaboliques

Le poids et les taux sanguins de lipides et de glucose peuvent augmenter pendant le traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).

Syndrome de réactivation immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'initiation du CART, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir.Des troubles auto-immuns (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportés ; cependant, le délai d'apparition a été enregistré. elle est plus variable et ces événements peuvent survenir même plusieurs mois après le début du traitement (voir rubrique 4.4).

Ostéonécrose

Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés principalement chez des patients présentant des facteurs de risque généralement connus, avec une maladie VIH avancée et/ou une exposition à long terme au CART. La fréquence de ces cas est inconnue (voir rubrique 4.4).

Hépatite B:

Exacerbations d'hépatite pendant le traitement

Dans les études avec des patients prétraités non nucléosidiques, des élévations d'ALAT > 10 fois la LSN, la LSN et > 2 fois la valeur initiale sont survenues pendant le traitement chez 2,6 % des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil. L'élévation de l'ALAT a duré en moyenne 8 semaines, s'est résolue avec la poursuite du traitement et, dans la majorité des cas, a été associée à une diminution ≥ 2 log 10 copies/mL de la charge virale qui a précédé ou coïncidé avec l'augmentation de l'ALAT. Une surveillance périodique de la fonction hépatique est recommandée pendant le traitement (voir rubrique 4.4).

Exacerbations d'hépatite après arrêt du traitement

Des preuves cliniques et biologiques d'exacerbations de l'hépatite sont apparues chez des patients infectés par le VHB après l'arrêt du traitement contre le VHB (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

VIH-1

L'évaluation des effets indésirables est basée sur deux études randomisées (études GS-US-104-0321 et GS-US-104-0352) menées chez 184 patients pédiatriques (âgés de 2 ans et tableau récapitulatif des effets indésirables et 5.1).

Des réductions de la DMO ont été rapportées chez des patients pédiatriques. Chez les adolescents infectés par le VIH-1, les scores Z de DMO observés chez les sujets prenant du fumarate de ténofovir disoproxil étaient inférieurs à ceux observés chez les sujets prenant le placebo. Chez les enfants infectés par le VIH-1, les Z-scores de DMO observés chez les sujets qui sont passés au fumarate de ténofovir disoproxil étaient inférieurs à ceux observés chez les sujets qui sont restés sous traitement par stavudine ou zidovudine (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Dans l'étude GS-US-104-0352, 4 des 89 patients pédiatriques traités par le fumarate de ténofovir disoproxil (exposition médiane au fumarate de ténofovir disoproxil égale à 312 semaines) ont interrompu leur participation en raison d'effets indésirables compatibles avec une tubulopathie rénale proximale. Chez sept patients, les valeurs du débit de filtration glomérulaire (Taux de filtration glomérulaire, GFR) estimés étaient compris entre 70 et 90 mL/min/1,73 m2. Parmi eux, deux patients ont présenté une réduction cliniquement significative du DFG estimé, qui s'est amélioré après l'arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil.

Hépatite B chronique

L'évaluation des effets indésirables est basée sur une étude randomisée (étude GS-US-174-0115) menée chez 106 patients adolescents (12 ans et tableau récapitulatif des effets indésirables et 5.1).

Des réductions de la DMO ont été observées chez les adolescents infectés par le VHB. Les Z-scores de DMO observés chez les sujets prenant du fumarate de ténofovir disoproxil étaient inférieurs à ceux observés chez les sujets prenant le placebo (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Autres populations particulières

personnes agées

Le fumarate de ténofovir disoproxil n'a pas été étudié chez les patients de plus de 65 ans. Les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une fonction rénale réduite, c'est pourquoi le fumarate de ténofovir disoproxil doit être utilisé avec prudence dans le traitement de ces patients (voir rubrique 4.4).

Patients atteints d'insuffisance rénale

Le fumarate de ténofovir disoproxil pouvant provoquer une toxicité rénale, une surveillance étroite de la fonction rénale est recommandée chez les patients adultes insuffisants rénaux traités par Viread (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2). L'utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil n'est pas recommandée chez les patients pédiatriques insuffisants rénaux (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après autorisation du médicament est importante car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament.Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration :

Agence italienne des médicaments

Site Web : www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili

04.9 Surdosage

Symptômes

En cas de surdosage, le patient doit être surveillé afin de détecter tout signe de toxicité (voir rubriques 4.8 et 5.3) et, si nécessaire, les soins de soutien habituels doivent être appliqués.

La gestion

Le ténofovir peut être éliminé par hémodialyse ; la clairance médiane pour l'hémodialyse est de 134 ml/min. On ne sait pas si le ténofovir peut être éliminé par dialyse péritonéale.

05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

05.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique ; nucléosides et nucléotides inhibiteurs de la transcriptase inverse.

Code ATC : J05AF07.

Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques

Le fumarate de ténofovir disoproxil est le sel fumarate du promédicament ténofovir disoproxil. Le ténofovir disoproxil est absorbé et converti en la substance active ténofovir, qui est un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide). Le ténofovir est ensuite converti en son métabolite actif, le ténofovir diphosphate, un terminateur obligatoire de la chaîne, par des enzymes cellulaires exprimées de manière constitutive. Le ténofovir diphosphate a une demi-vie intracellulaire de 10 heures dans les cellules mononucléées du sang périphérique activées (PBMC) et de 50 heures dans les cellules au repos. Le ténofovir diphosphate inhibe la transcriptase inverse du VIH-1 et les polymérases virales du VHB en se liant en compétition directe avec le substrat naturel désoxyribonucléotide et via la chaîne terminale de l'ADN après incorporation dans l'ADN lui-même. Le ténofovir diphosphate est-il un faible inhibiteur des polymérases cellulaires ?,? Et ?. Le ténofovir n'a démontré aucun effet sur la synthèse d'ADN mitochondrial ou la production d'acide lactique dans les tests in vitro, à des concentrations allant jusqu'à 300 mcmol / l.

Données relatives au VIH

Activité in vitro des antiviraux VIH : La concentration de ténofovir requise pour une inhibition de 50 % (CE50) de type sauvage le VIH-1IIIB de laboratoire est de 1-6 mol/l dans les lignées cellulaires lymphoïdes et de 1,1 μmol/l contre les isolats primaires du VIH-1 de sous-type B dans les PBMC. Le ténofovir est également actif contre les sous-types A, C, D, E, F, G et O du VIH-1 et contre le VIHBaL dans les cellules monocytes/macrophages primaires. Le ténofovir est actif in vitro contre le VIH-2, avec une CE50 de 4,9 μmol/l dans les cellules MT-4.

Résistance : ils ont été sélectionnés in vitro et chez certains patients (voir Efficacité et sécurité cliniques) des souches du VIH-1 avec une sensibilité plus faible au ténofovir et une mutation K65R de la transcriptase inverse. Le fumarate de ténofovir disoproxil doit être évité chez les patients préalablement traités par antirétroviraux et présentant la mutation K65R (voir rubrique 4.4). De plus, une substitution K70E dans la transcriptase inverse du VIH-1 a été sélectionnée avec le ténofovir, ce qui a entraîné une sensibilité légèrement réduite au ténofovir.

Des études cliniques chez des patients préalablement traités ont estimé l'activité anti-VIH du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) contre les souches du VIH-1 résistantes aux inhibiteurs nucléosidiques. Les résultats indiquent que les patients infectés par le VIH qui présentaient 3 mutations ou plus associées aux analogues de la thymidine ( Les TAM) qui comprenaient la mutation de la transcriptase inverse M41L ou L210W ont montré une sensibilité réduite au traitement avec 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate).

Efficacité et sécurité cliniques

La démonstration de l'activité du fumarate de ténofovir disoproxil chez les patients infectés par le VIH-1 ayant déjà reçu un traitement et chez les patients non prétraités a été démontrée dans des essais cliniques d'une durée respective de 48 et 144 semaines.

Dans l'étude GS-99-907, 550 patients adultes ayant déjà reçu un traitement ont reçu soit un placebo, soit 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) pendant 24 semaines. Le nombre moyen de CD4 à l'inclusion était de 427 cellules/mm3, l'ARN VIH-1 plasmatique moyen à l'inclusion était de 3,4 log10 copies/ml (78% des patients avaient une charge virale de

À la semaine 24, la variation moyenne pondérée dans le temps par rapport aux valeurs initiales des taux plasmatiques d'ARN du VIH-1 de log10 (DAVG24) était de -0,03 log10 copies/ml et de -0,61 log10 copies/ml pour les sujets prenant le placebo et le ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate ) (p 3 pour le ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) vs -11 cellules/mm3 pour le placebo, valeur p = 0,0008). La réponse antivirale au fumarate de ténofovir disoproxil a été durable pendant 48 semaines (DAVG48 était de -0,57 log 10 copies/ml, la proportion de patients avec un ARN VIH-1 inférieur à 400 ou 50 copies/ml était de 41 % et 18 %). Huit patients (2 %) traités par 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) ont développé la mutation K65R au cours des 48 premières semaines.

La phase contrôlée de 144 semaines, en double aveugle, de l'étude GS-99-903 a évalué l'efficacité et l'innocuité du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) contre la stavudine, lorsqu'elle est utilisée en association avec la lamivudine et l'éfavirenz chez des patients adultes infectés par le VIH-1 n'ayant pas reçu de traitement antirétroviral auparavant. Le nombre moyen de cellules CD4 à l'inclusion était de 279 cellules/mm3, l'ARN du VIH-1 plasmatique moyen à l'inclusion était de 4,91 log10 copies/ml, 19 % des patients avaient une infection par le VIH symptomatique et 18 % avaient le SIDA. Les patients ont été stratifiés par l'ARN du VIH-1 et les CD4 à l'inclusion. 43 % des patients avaient une charge virale initiale > 100 000 copies/mL et 39 % avaient une numération des cellules CD4

A partir de l'analyse « en intention de traiter » (les données manquantes et les changements de thérapie antirétrovirale (TAR) ont été considérés comme des échecs), la proportion de patients avec un ARN VIH-1 inférieur à 400 copies/ml et 50 copies/ml à 48 semaines de traitement, il était respectivement de 80 % et 76 % dans le bras ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate), contre 84 % et 80 % dans le bras stavudine A la semaine 144, le pourcentage de patients avec un ARN VIH-1 inférieur à 400 copies / mL et 50 copies/mL était de 71 % et 68 % dans le bras ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) contre 64 % et 63 % dans le bras stavudine, respectivement.

Le changement moyen par rapport à la ligne de base pour l'ARN du VIH-1 et le nombre de CD4 à la semaine 48 de traitement était similaire dans les deux groupes (-3,09 et -3,09 log10 copies/ml ; +169 et 167 cellules/mm3, respectivement. groupe traité par ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) et dans le groupe traité par stavudine). A 144 semaines de traitement, la variation médiane par rapport à l'inclusion est restée similaire dans les deux groupes (-3,07 et -3,03 log10 copies/ml ; +263 et +283 cellules/mm3, respectivement, dans les groupes ténofovir disoproxil (comme le fumarate) et stavudine ). Une réponse cohérente au traitement par 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) a été observée, indépendamment de la numération initiale de l'ARN du VIH-1 et des CD4.

La mutation K65R est survenue chez une proportion légèrement plus élevée de patients dans le groupe fumarate de ténofovir disoproxil que dans le groupe témoin actif (2,7 % versus 0,7 %). Dans tous les cas, la résistance à l'éfavirenz ou à la lamivudine a précédé ou coïncidé avec le développement de K65R. Huit patients ont présenté un VIH avec K65R dans le bras ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) ; dans 7 d'entre eux, il s'est produit au cours des 48 premières semaines de traitement et au cours de la dernière à 96 semaines. Aucun autre développement de K65R n'a été observé jusqu'à 144 semaines. Un patient du bras ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) a développé la substitution. K70E dans virus Ni l'analyse génotypique ni l'analyse phénotypique n'ont révélé d'autre résistance au ténofovir.

Les données relatives au « HBV

Activité antivirale du VHB in vitro : L'activité antivirale in vitro du ténofovir versus VHB a été évalué dans la lignée cellulaire HepG2 2.2.15. Les valeurs CE50 pour le ténofovir étaient comprises entre 0,14 et 1,5 mol/l, avec des valeurs CC50 (concentration cytotoxique 50 %) > 100 mcmol/l .

Résistance : Aucune mutation du VHB associée à une résistance au fumarate de ténofovir disoproxil n'a été identifiée (voir Efficacité et sécurité cliniques). Dans les tests cellulaires, les souches du VHB exprimant les mutations rtV173L, rtL180M et rtM204I/V associées à la résistance à la lamivudine et à la telbivudine ont montré une sensibilité au ténofovir de l'ordre de 0,7 à 3,4 fois celle du virus de type sauvage avec expression des mutations associées à la résistance à l'entécavir rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V et rtM250V ont montré une sensibilité au ténofovir de 0,6 à 6,9 fois par rapport au virus de type sauvage. Les souches de VHB avec expression des mutations rtA181V et rtN236T associées à la résistance à l'adéfovir dipivoxil ont montré une sensibilité au ténofovir de 2,9 à 10 fois par rapport au virus de type sauvage. Les virus contenant la mutation rtA181T restent sensibles au ténofovir avec des valeurs de CE50 1,5 fois celui du virus de type sauvage.

Efficacité et sécurité cliniques

La démonstration des bénéfices du fumarate de ténofovir disoproxil dans les maladies compensées et décompensées repose sur des réponses virologiques, biochimiques et sérologiques dans le traitement des adultes atteints d'hépatite B chronique HBeAg positive et HBeAg négative. Les patients traités comprenaient des patients non prétraités, des patients ayant déjà reçu un traitement par lamivudine, des patients ayant déjà reçu un traitement par adéfovir dipivoxil et des patients présentant des mutations de résistance à la lamivudine et/ou à l'adéfovir dipivoxil à l'inclusion. Des bénéfices ont également été démontrés sur la base des réponses histologiques chez les patients indemnisés.

Expérience chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée à la semaine 48 (études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103)

Les résultats à 48 semaines de deux études de phase III randomisées en double aveugle comparant le ténofovir disoproxil et l'adéfovir dipivoxil chez des patients adultes atteints d'une maladie hépatique compensée sont présentés dans le tableau 3 ci-dessous. L'étude GS-US-174-0103 a été menée chez 266 patients AgHBe positifs (randomisés et traités) tandis que l'étude GS-US-174-0102 a été menée chez 375 patients (randomisés et traités) négatifs pour l'AgHBe et positifs pour l'AbHBe.

Dans ces deux études, le fumarate de ténofovir disoproxil s'est avéré significativement supérieur à l'adéfovir dipivoxil en ce qui concerne le critère principal d'évaluation de l'efficacité de la réponse complète (définie comme les taux d'ADN du VHB.

Dans l'étude GS-US-174-0103, un pourcentage significativement plus élevé de patients sous traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil par rapport au groupe adéfovir dipivoxil a atteint une normalisation des ALAT et une perte d'AgHBs à la semaine 48 (voir Tableau 3 ci-dessous).

Tableau 3 : Paramètres d'efficacité à 48 semaines chez les patients compensés AgHBe négatif et AgHBe positif

Étude 174-0102 (AgHBe négatif) Étude 174-0103 (HBeAg positif) Paramètre Ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) n = 250 Adéfovir dipivoxil 10 mg n = 125 Ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) n = 176 Adéfovir dipivoxil 10 mg n = 90 Réponse complète (%) a 71* 49 67* 12 Histologie Réponse histologique (%) b 72 69 74 68 Réduction moyenne de l'ADN du VHB par rapport à la valeur de référence c (log copies/mL -4,7* -4,0 -6,4* -3,7 ADN du VHB (%) 93* 63 76* 13 ALAT (%) ALAT normalisé 76 77 68* 54 Paramètre Ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) n = 250 Adéfovir dipivoxil 10 mg n = 125 Ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) n = 176 Adéfovir dipivoxil 10 mg n = 90 Sérologie (%) Perte d'AgHBe / séroconversion n / A n / A 22/21 18/18 Perte d'HBsAg / séroconversion 0/0 0/0 3*/1 0/0

* Valeur p contre adéfovir dipivoxil

a Réponse complète définie comme les niveaux d'ADN du VHB

b Amélioration de l'indice nécro-inflammatoire de Knodell d'au moins 2 points sans aggravation de la fibrose de Knodell.

c La variation moyenne par rapport à la ligne de base de l'ADN du VHB reflète simplement la différence entre « l'ADN du VHB à la ligne de base et la limite d'identification » (Limite de détection, LOD) du test.

d La population utilisée pour les analyses de normalisation de l'ALAT comprenait uniquement des patients avec un ALAT supérieur à la normale (LSN) au départ.

n / a = sans objet.

Le fumarate de ténofovir disoproxil a été associé à une proportion significativement plus élevée de patients présentant un ADN du VHB indétectable (

Lorsque les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103 ont été combinées, la réponse au traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil était comparable chez les patients prétraités aux nucléosides (n = 51), chez les patients non prétraités aux nucléosides ( n = 375) et chez les patients avec un taux d'ALAT normal (n = 21) et non normal (n = 405) au départ. Quarante-neuf des 51 patients prétraités aux nucléosides avaient déjà été traités par lamivudine. Soixante-treize pour cent des patients prétraités aux nucléosides et 69 % des patients non prétraités ont obtenu une réponse complète au traitement ; 90 % des patients prétraités par les nucléosides et 88 % des patients non prétraités ont obtenu une suppression de l'ADN du VHB

Expérience au-delà de 48 semaines dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103

Dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103, après avoir reçu un traitement en double aveugle pendant 48 semaines (à la fois ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) et adéfovir dipivoxil 10 mg), les patients ont changé, sans interruption de traitement, à un traitement en ouvert avec le fumarate de ténofovir disoproxil. 77 % et 61 % des patients participant aux études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103, respectivement, ont poursuivi l'étude pendant 384 semaines. Aux semaines 96, 144, 192, 240, 288 et 384 , suppression, les réponses biochimiques et sérologiques ont été maintenues avec un traitement prolongé par le fumarate de ténofovir disoproxil (voir les tableaux 4 et 5 ci-dessous).

Tableau 4 : Paramètres d'efficacité à 96, 144, 192, 240, 288 et 384 semaines de traitement en ouvert chez les patients compensés AgHBe négatifs

Étude 174-0102 (AgHBe négatif) Paramètrea Ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) n = 250 Adéfovir dipivoxil 10 mg avec passage au ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) n = 125 La semaine 96b 144e 192g 240i 288l 384o 96c 144f 192h 240j 288m 384p ADN du VHB (%) 90 87 84 83 80 74 89 88 87 84 84 76 ALAT (%) ALAT normalisé 72 73 67 70 68 64 68 70 77 76 74 69 Sérologie (%) Perte d'AgHBe / séroconversion n / A n / A n / A n / A n / A n / A n / A n / A n / A n / A n / A n / A Perte d'HBsAg / séroconversion 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 1 / 1n 0/0 0/0 0/0 0 / 0k 1 / 1n 1 / 1n

a Basé sur l'algorithme Évaluation à long terme (Analyse LTE) - Les patients qui ont arrêté le traitement avant la semaine 384 en raison d'un objectif de protocole défini, ainsi que ceux qui ont terminé le traitement jusqu'à la semaine 384, sont inclus dans le dénominateur.

b 48 semaines de fumarate de ténofovir disoproxil en double aveugle suivies de 48 semaines en ouvert.

c 48 semaines d'adéfovir dipivoxil en double aveugle suivies de 48 semaines de fumarate de ténofovir disoproxil en ouvert.

d La population utilisée pour les analyses de normalisation de l'ALAT n'incluait que les patients dont l'ALAT était au-dessus des niveaux de référence normaux.

et 48 semaines de fumarate de ténofovir disoproxil en double aveugle suivies de 96 semaines en ouvert.

f 48 semaines d'adéfovir dipivoxil en double aveugle suivies de 96 semaines de fumarate de ténofovir disoproxil en ouvert.

g 48 semaines de fumarate de ténofovir disoproxil en double aveugle suivies de 144 semaines en ouvert.

h 48 semaines d'adéfovir dipivoxil en double aveugle suivies de 144 semaines de fumarate de ténofovir disoproxil en ouvert.

48 semaines de fumarate de ténofovir disoproxil en double aveugle suivies de 192 semaines en ouvert.

48 semaines d'adéfovir dipivoxil en double aveugle suivies de 192 semaines de fumarate de ténofovir disoproxil en ouvert.

k Un patient de ce groupe est devenu HBsAg négatif pour la première fois lors de la visite de la semaine 240 et participait toujours à l'étude au moment de la clôture des données. La perte d'HBsAg du sujet a cependant été définitivement confirmée lors de la visite suivante.

l 48 semaines de fumarate de ténofovir disoproxil en double aveugle suivies de 240 semaines en ouvert.

m 48 semaines d'adéfovir dipivoxil en double aveugle suivies de 240 semaines de fumarate de ténofovir disoproxil en ouvert.

n Les chiffres indiqués se réfèrent à des pourcentages cumulés basés sur l'analyse de Kaplan Meier, à l'exclusion des données recueillies après l'ajout d'emtricitabine au fumarate de ténofovir disoproxil (KM-TDF) en ouvert.

ou 48 semaines de fumarate de ténofovir disoproxil en double aveugle suivies de 336 semaines en ouvert.

p 48 semaines d'adéfovir dipivoxil en double aveugle suivies de 336 semaines de fumarate de ténofovir disoproxil en ouvert.

n / a = sans objet.

Tableau 5 : Paramètres d'efficacité à 96, 144, 192, 240, 288 et 384 semaines de traitement en ouvert chez les patients compensés AgHBe positifs

Étude 174-0103 (HBeAg positif) Paramètrea Ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) n = 176 Adéfovir dipivoxil 10 mg avec passage au ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) n = 90 La semaine 96b 144e 192h 240j 288m 384o 96c 144f 192i 240k 288n 384p ADN du VHB (%) 76 72 68 64 61 56 74 71 72 66 65 61 ALAT (%) ALAT normalisé 60 55 56 46 47 47 65 61 59 56 57 56 Sérologie (%) Perte d'AgHBe / séroconversion 26/ 23 29/ 23 34/ 25 38/ 30 37/ 25 30/ 20 24/ 20 33/ 26 36/ 30 38/ 31 40/ 31 35/ 24 Perte d'HBsAg / séroconversion 5/ 4 8 / 6g 11 / 8g 11 / 8l 12 / 8l 15/12l 6/ 5 8 / 7g 8 / 7g 10 / 10l 11/10l 13 / 11l

a Basé sur l'algorithme Évaluation à long terme (Analyse LTE) - Les patients qui ont arrêté le traitement avant la semaine 384 en raison d'un objectif de protocole défini, ainsi que ceux qui ont terminé le traitement jusqu'à la semaine 384, sont inclus dans le dénominateur.

b 48 semaines de fumarate de ténofovir disoproxil en double aveugle suivies de 48 semaines en ouvert.

c 48 semaines d'adéfovir dipivoxil en double aveugle suivies de 48 semaines de fumarate de ténofovir disoproxil en ouvert.

d La population utilisée pour les analyses de normalisation de l'ALAT n'incluait que les patients dont l'ALAT était au-dessus des niveaux de référence normaux.

et 48 semaines de fumarate de ténofovir disoproxil en double aveugle suivies de 96 semaines en ouvert.

f 48 semaines d'adéfovir dipivoxil en double aveugle suivies de 96 semaines de fumarate de ténofovir disoproxil en ouvert.

g Les chiffres indiqués se réfèrent aux pourcentages cumulés basés sur l'analyse de Kaplan Meier, y compris les données recueillies après l'ajout d'emtricitabine au fumarate de ténofovir disoproxil (KM-ITT) en ouvert.

h 48 semaines de fumarate de ténofovir disoproxil en double aveugle suivies de 144 semaines en ouvert.

48 semaines d'adéfovir dipivoxil en double aveugle suivies de 144 semaines de fumarate de ténofovir disoproxil en ouvert.

48 semaines de fumarate de ténofovir disoproxil en double aveugle suivies de 192 semaines en ouvert.

k 48 semaines d'adéfovir dipivoxil en double aveugle suivies de 192 semaines de fumarate de ténofovir disoproxil en ouvert.

l Les chiffres indiqués se réfèrent à des pourcentages cumulés basés sur l'analyse de Kaplan Meier, à l'exclusion des données recueillies après l'ajout d'emtricitabine au fumarate de ténofovir disoproxil (KM-TDF) en ouvert.

m 48 semaines de fumarate de ténofovir disoproxil en double aveugle suivies de 240 semaines en ouvert.

n 48 semaines d'adéfovir dipivoxil en double aveugle suivies de 240 semaines de fumarate de ténofovir disoproxil en ouvert.

ou 48 semaines de fumarate de ténofovir disoproxil en double aveugle suivies de 336 semaines en ouvert.

p 48 semaines d'adéfovir dipivoxil en double aveugle suivies de 336 semaines de fumarate de ténofovir disoproxil en ouvert.

Des données appariées de base et de biopsie hépatique à la semaine 240 étaient disponibles pour 331/489 patients qui avaient poursuivi les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103 à 240 semaines (voir le tableau 6 ci-dessous). Quatre-vingt-quinze pour cent (225/237) des patients sans cirrhose à l'inclusion et 99 % (93/94) des patients atteints de cirrhose à l'inclusion n'ont présenté aucun changement ou amélioration de la fibrose (score de fibrose d'Ishak) . Sur les 94 patients atteints de cirrhose à l'inclusion (score de fibrose d'Ishak : 5-6), 26 % n'ont eu aucun changement dans le score de fibrose d'Ishak et 72 % ont eu une régression de la cirrhose à la semaine 240 avec une réduction du score de fibrose d'Ishak d'au moins 2 points.

Tableau 6 : Réponse histologique (%) à la semaine 240 par rapport à l'inclusion chez les patients compensés AgHBe négatif et AgHBe positif

Étude 174-0102 (AgHBe négatif) Étude 174-0103 (HBeAg positif) Ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) n = 250c Adéfovir dipivoxil 10 mg avec passage au ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) n = 125j Ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) n = 176c Adéfovir dipivoxil 10 mg avec passage au ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) n = 90j Réponse histologique a, b (%) 88 [130/148] 85 [63/74] 90 [63/70] 92 [36/39]

a La population utilisée pour l'analyse histologique comprenait uniquement les patients pour lesquels des données de biopsie hépatique étaient disponibles (manquantes = exclues) à la semaine 240. La réponse après ajout d'emtricitabine est exclue (total de 17 sujets dans les deux études).

b Amélioration de l'indice nécro-inflammatoire de Knodell d'au moins 2 points sans aggravation de l'indice de fibrose de Knodell.

c 48 semaines de fumarate de ténofovir disoproxil en double aveugle suivies jusqu'à 192 semaines en ouvert.

d 48 semaines d'adéfovir dipivoxil en double aveugle suivies jusqu'à 192 semaines de fumarate de ténofovir disoproxil en ouvert.

Expérience chez les patients co-infectés par le VIH et traitement antérieur par la lamivudine

Dans une étude randomisée, contrôlée en double aveugle de 48 semaines sur le ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) chez des patients adultes co-infectés par le VIH-1 et l'hépatite B chronique avec un traitement antérieur par la lamivudine (étude ACTG 5127), les taux plasmatiques moyens de base du VHB L'ADN des patients randomisés dans le bras ténofovir était de 9,45 log copies/mL (n = 27). Le traitement par ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) a été associé à une variation moyenne par rapport à la valeur initiale de l'ADN sérique du VHB de -5,74 log 10 copies/ml (n = 18). En outre, 61 % des patients présentaient des taux d'ALT normaux à 48 semaines.

Expérience chez les patients présentant une réplication virale persistante (étude GS-US-174-0106)

L'efficacité et la tolérance du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) ou du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) plus 200 mg d'emtricitabine ont été évaluées dans une étude randomisée en double aveugle (étude GS-US-174-0106). Patients adultes positifs et AgHBe négatifs présentant une virémie persistante (ADN du VHB ≥ 1 000 copies/mL) pendant un traitement par 10 mg d'adéfovir dipivoxil pendant plus de 24 semaines Au départ, 57 % des patients ont été randomisés dans le bras fumarate de ténofovir disoproxil versus 60 % des patients randomisés dans le bras emtricitabine plus fumarate de ténofovir disoproxil avaient déjà été traités par lamivudine Globalement à 24 semaines, le traitement par fumarate de ténofovir disoproxil a entraîné 66 % (35/53) des patients ADN du VHB

Expérience chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée à 48 semaines (étude GS-US-174-0108)

L'étude GS-US-174-0108 est une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée visant à évaluer l'innocuité et l'efficacité du fumarate de ténofovir disoproxil (n = 45), de l'emtricitabine plus fumarate de ténofovir disoproxil (n = 45) et de l'entécavir (n = 22), chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée. Dans le bras de traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil, les patients avaient un score CPT moyen de 7,2, des taux moyens d'ADN du VHB de 5,8 log copies/ml et des taux moyens d'ALT plasmatique de 61 U/ I au départ. Quarante-deux pour cent (19/45) des patients avaient eu au moins six mois de traitement antérieur par la lamivudine, 20 % (9/45) avaient déjà été traités par adéfovir dipivoxil et 9 patients sur 45 (20 %) avaient des mutations de résistance associées à la lamivudine et/ou à l'adéfovir dipivoxil à l'inclusion. Les co-objectifs principaux de sécurité étaient l'arrêt en raison d'un événement indésirable et une augmentation confirmée de la créatinine plasmatique ≥ 0,5 mg/dl ou la valeur confirmée du phosphate sérique

Chez les patients avec un score CPT ≤ 9, 74 % (29/39) du groupe fumarate de ténofovir disoproxil et 94 % (33/35) du groupe emtricitabine plus fumarate de ténofovir disoproxil ont atteint des taux d'ADN du VHB

Globalement, les données de cette étude sont trop limitées pour tirer des conclusions définitives sur la comparaison entre emtricitabine + fumarate de ténofovir disoproxil. contre fumarate de ténofovir disoproxil (voir le tableau 7 ci-dessous).

Tableau 7 : Paramètres de tolérance et d'efficacité chez les patients décompensés à 48 semaines

Étude 174-0108 Paramètre Ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) (n = 45) Emtricitabine 200 mg / ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) (n = 45) Entécavir (0,5 mg ou 1 mg) n = 22 Échec de la tolérance (arrêt définitif du médicament expérimental en raison d'un événement indésirable lié au traitement) n (%) a 3 (7%) 2 (4%) 2 (9%) Augmentation confirmée de la créatinine sérique ≥ 0,5 mg/dL par rapport à l'inclusion ou phosphatémie confirmée n (%) b 4 (9%) 3 (7%) 1 (5%) ADN du VHB n (%) 31/44 (70%) 36/41 (88%) 16/22 (73%) ALAT n (%) ALAT normal 25/44 (57%) 31/41 (76%) 12/22 (55%) Diminution ≥ 2 points du CPT par rapport à l'inclusion n (%) 7/27 (26%) 12/25 (48%) 5/12 (42%) Variation moyenne par rapport à la ligne de base du score CPT -0,8 -0,9 -1,3 Changement moyen par rapport à la ligne de base du score MELD -1,8 -2,3 -2,6

en valeur p comparaison des bras combinés contenant du ténofovir contre le bras entécavir = 0,622,

valeur b p comparaison des bras combinés contenant du ténofovir contre le bras entécavir = 1 000.

Expérience au-delà de 48 semaines dans l'étude GS-US-174-0108

Chez les sujets « analyse basée sur des équations » qui n'ont pas terminé le traitement / qui ont changé de traitement = échec », 50 % (21/42) des sujets ayant reçu du fumarate de ténofovir disoproxil, 76 % (28/37) des sujets ayant reçu de l'emtricitabine plus le fumarate de ténofovir disoproxil et 52 % (11/21) des sujets ayant reçu l'entécavir ont obtenu des valeurs d'ADN du VHB

Expérience à 240 semaines chez des patients atteints d'un VHB résistant à la lamivudine (étude GS-US-174-0121)

L'efficacité et l'innocuité du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) ont été évaluées dans une étude randomisée en double aveugle (GS-US-174-0121) chez des patients AgHBe positifs et AgHBe négatifs (n = 280) atteints d'une maladie hépatique. virémie (ADN du VHB ≥ 1 000 UI/mL) et preuve génotypique de résistance à la lamivudine (rtM204I/V +/- rtL180M). Seuls cinq avaient des mutations associées à la résistance à l'adéfovir au départ. Cent quarante et un et 139 sujets adultes ont été randomisés dans les bras de traitement par fumarate de ténofovir disoproxil et emtricitabine plus fumarate de ténofovir disoproxil, respectivement.Les données démographiques à l'inclusion étaient similaires entre les deux bras de traitement : à l'inclusion, 52,5 % des sujets étaient AgHBe négatifs, 47,5% étaient AgHBe positifs, l'ADN moyen du VHB le niveau était de 6,5 log copies/mL, respectivement, et l'ALT moyenne était de 79 U/L.

Après 240 semaines de traitement, 117 des 141 (83 %) sujets randomisés pour recevoir le fumarate de ténofovir disoproxil présentaient un ADN du VHB

Résistance clinique

Quatre cent vingt-six patients AgHBe négatifs (GS-US-174-0102, n = 250) et AgHBe positifs (GS-US-174-0103, n = 176), initialement randomisés pour recevoir un traitement en double aveugle par fumarate de ténofovir disoproxil et transférés par la suite à un traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil en ouvert, ont été évalués pour les changements génotypiques de la polymérase du VHB par rapport aux valeurs initiales. Les évaluations génotypiques ont été réalisées chez tous les patients avec un ADN du VHB > 400 copies/mL à 48 (n = 39), 96 (n = 24 ), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) et 384 (n = 2) semaines de monothérapie par le fumarate de ténofovir disoproxil ont montré qu'ils n'ont pas développé de mutations associées avec une résistance au fumarate de ténofovir disoproxil.

Deux cent quinze patients AgHBe négatifs (GS-US-174-0102, n = 125) et AgHBe positifs (GS-US-174-0103, n = 90) initialement randomisés pour recevoir un traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil puis transférés au traitement avec le fumarate de ténofovir disoproxil en ouvert ont été évalués pour les changements génotypiques de la polymérase du VHB par rapport aux valeurs initiales. Les évaluations génotypiques ont été réalisées chez tous les patients avec un ADN du VHB > 400 copies/mL à 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) et 384 (n = 2) semaines de monothérapie au fumarate de ténofovir disoproxil ont montré qu'aucune mutation associée à la résistance au fumarate de ténofovir disoproxil ne s'est développée.

Dans l'étude GS-US-174-0108, 45 patients (dont 9 patients présentant des mutations de résistance à la lamivudine et/ou à l'adéfovir dipivoxil à l'inclusion) ont reçu du fumarate de ténofovir disoproxil pendant jusqu'à 168 semaines. Les données génotypiques des isolats de paires de VHB à l'inclusion et en traitement étaient disponibles pour 6/8 patients avec un ADN du VHB > 400 copies/mL à la semaine 48. Aucune substitution d'acides aminés associée à la résistance au ténofovir n'a été identifiée dans ces isolats de fumarate de disoproxil. Une analyse génotypique a été réalisée pour 5 sujets dans le bras fumarate de ténofovir disoproxil après la semaine 48. Aucune substitution d'acide aminé associée à la résistance au fumarate de ténofovir disoproxil n'a été trouvée.

Dans l'étude GS-US-174-0121, 141 patients présentant des substitutions associées à la résistance à la lamivudine à l'inclusion ont pris du fumarate de ténofovir disoproxil pendant une période allant jusqu'à 240 semaines. Au total, 4 patients ont connu un épisode virémique (ADN du VHB > 400 copies/mL) au cours de leur dernière période de traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil. Parmi ceux-ci, les données de séquence des isolats de paires de VHB, au départ et pendant le traitement, étaient disponibles pour 2 patients sur 4. Aucune substitution d'acide aminé associée à la résistance au fumarate de ténofovir disoproxil n'a été identifiée dans ces isolats.

Dans une étude pédiatrique (GS-US-174-0115), 52 patients (dont 6 patients présentant des mutations de résistance à la lamivudine au départ) ont reçu du fumarate de ténofovir disoproxil pendant une période allant jusqu'à 72 semaines. Des évaluations génotypiques ont été réalisées chez tous les patients ayant un ADN du VHB > 400 copies/mL à 48 semaines (n = 6) et 72 semaines (n = 5). Aucune substitution d'acide aminé associée à la résistance au fumarate de ténofovir disoproxil n'a été identifiée dans ces isolats.

Population pédiatrique

VIH-1: Dans l'étude GS-US-104-0321, 87 patients infectés par le VIH-1 avec une expérience de traitement antérieur, âgés de 12 ans et un régime de base optimisé (OBR) pendant 48 semaines. En raison des limites de l'étude, un bénéfice du fumarate de ténofovir disoproxil par rapport au placebo n'a pas été démontré sur la base des taux plasmatiques d'ARN du VIH-1 à la semaine 24. Cependant, un bénéfice pour la population de patients adolescents est attendu sur la base de l'extrapolation des données chez l'adulte et des données pharmacocinétiques comparatives ( voir paragraphe 5.2).

Chez les patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil ou le placebo, le Z-score moyen de la DMO de la colonne lombaire était de -1,004 et -0,809, respectivement, et le Z-score moyen de la DMO totale était de -0,866 et -0,584, respectivement, à la base. Les changements moyens à la semaine 48 (à la fin de la phase en double aveugle) étaient de -0,215 et -0,165 pour le Z-score de DMO du rachis lombaire et de -0,254 et -0,179 pour le Z-score de DMO total dans les groupes ténofovir fumarate de disoproxil et placebo , respectivement. Le taux moyen d'augmentation de la DMO était plus faible dans le groupe fumarate de ténofovir disoproxil par rapport au groupe placebo. À la semaine 48, six adolescents du groupe fumarate de ténofovir disoproxil et un adolescent du groupe placebo ont présenté une réduction significative de la DMO de la colonne lombaire (définie comme une réduction > 4 %). Chez 28 patients traités pendant 96 semaines par le fumarate de ténofovir disoproxil, les scores Z de DMO ont diminué de -0,341 pour la colonne lombaire et de -0,458 pour l'ensemble du corps.

Dans l'étude GS-US-104-0352, 97 patients prétraités âgés de 2 à

Des réductions de la DMO ont été rapportées chez des patients pédiatriques. Chez les patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil ou par la stavudine ou la zidovudine, le Z-score moyen de la DMO de la colonne lombaire était de -1,034 et -0,498, respectivement, et le Z-score moyen de la DMO totale était de -0,471 et -0,386 au départ. Les changements moyens à la semaine 48 (à la fin de la phase randomisée) étaient de 0,032 et 0,087 pour le Z-score de DMO de la colonne lombaire et de -0,184 et -0,027 pour le Z-score de DMO total dans les groupes fumarate de ténofovir disoproxil, respectivement. et stavudine ou zidovudine . Le taux moyen de gain osseux de la colonne lombaire à la semaine 48 était similaire dans le groupe fumarate de ténofovir disoproxil et dans le groupe stavudine ou zidovudine. L'augmentation du tissu osseux total était plus faible dans le groupe fumarate de ténofovir disoproxil par rapport au groupe stavudine ou zidovudine. rachis lombaire à la semaine 48. Chez les 64 sujets traités pendant 96 semaines par le fumarate de ténofovir disoproxil, les Z-scores de DMO ont diminué de -0,012 pour le rachis lombaire et de -0,338 pour l'ensemble du corps. Ils ont été ajustés en fonction du poids et de la taille.

Dans l'étude GS-US-104-0352, 4 des 89 patients pédiatriques exposés au fumarate de ténofovir disoproxil ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables compatibles avec une tubulopathie rénale proximale (exposition médiane au fumarate de ténofovir disoproxil : 104 semaines).

Hépatite B chronique: Dans l'étude GS-US-174-0115, 106 patients AgHBe négatifs et AgHBe positifs âgés de 12 ans et interféron (> 6 mois avant le dépistage) ou tout autre traitement nucléosidique/nucléotidique oral anti-VHB ne contenant pas de fumarate de ténofovir disoproxil (> 16 semaines avant le dépistage). Au total, à la semaine 72, 88 % (46/52) des patients du groupe fumarate de ténofovir disoproxil et 0 % (0/54) des patients du groupe placebo avaient des valeurs d'ADN du VHB 1,5 fois supérieures. groupe fumarate de disoproxil et 0 % (0/32) des patients du groupe placebo avaient des valeurs d'ADN du VHB

Aucun patient n'a atteint le critère principal de tolérance d'une réduction de 6 % de la DMO du rachis lombaire. Chez les patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil ou le placebo, le Z-score moyen (ET) de la DMO au rachis lombaire était respectivement de -0,43 et -0,28 et la moyenne Le score Z de DMO total était de -0,20 et -0,26, respectivement, à l'inclusion. entre l'inclusion et la semaine 72, il était de -0,05 chez les patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil et de 0,07 chez les patients ayant reçu le placebo. La variation moyenne du score Z de DMO totale a été -0,15 chez les patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil et 0,06 chez les patients ayant reçu le placebo. Les Z-scores DMO n'ont pas été ajustés en fonction du poids et de la taille. L'augmentation moyenne en pourcentage de la DMO totale et de la colonne lombaire entre l'inclusion et la semaine 72 était de 2,84 % et de 4,95 %, respectivement, chez les patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil. Cette augmentation moyenne en pourcentage de la DMO totale et de la colonne lombaire était inférieure de 2,53 % et 3,19 %, respectivement, par rapport aux patients ayant reçu un placebo. Trois patients du groupe fumarate de ténofovir disoproxil et 2 patients du groupe placebo ont présenté une réduction de > 4 % de la DMO de la colonne vertébrale. .

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études avec Viread dans un ou plusieurs sous-ensembles de la population pédiatrique dans le VIH et l'hépatite B chronique (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l'usage pédiatrique).

05.2 Propriétés pharmacocinétiques

Le fumarate de ténofovir disoproxil est un promédicament ester hydrosoluble qui est rapidement converti in vivo dans le ténofovir et le formaldéhyde.

Dans la cellule, le ténofovir est converti en monophosphate de ténofovir et en son composant actif, le diphosphate de ténofovir.

Absorption

Après administration orale de fumarate de ténofovir disoproxil à des patients infectés par le VIH, ce composé est rapidement absorbé et converti en ténofovir. L'administration de doses multiples de fumarate de ténofovir disoproxil avec un repas à des patients infectés par le VIH a entraîné des valeurs moyennes (% CV) de Cmax, d'ASC et de Cmin du ténofovir de 326 (36,6%) ng / ml, 3 324 (41), respectivement. , 2 %) ng • h/ml et 64,4 (39,4 %) ng/ml. Les concentrations maximales de ténofovir ont été observées dans le sérum dans l'heure suivant le jeûne et dans les 2 heures suivant la prise avec de la nourriture. La biodisponibilité orale du ténofovir à partir du fumarate de ténofovir disoproxil chez les patients à jeun était d'environ 25 %. biodisponibilité, entraînant une augmentation de l'ASC du ténofovir d'environ 40 % et une Cmax d'environ 14 %. Après la première administration de fumarate de ténofovir disoproxil à des patients après la prise de repas, la Cmax sérique médiane était comprise entre 213 et 375 ng / ml.Cependant, l'administration de fumarate de ténofovir disoproxil avec un repas léger n'a pas induit d'effets significatifs sur le ténofovir. pharmacocinétique.

Distribution

Après administration intraveineuse, le volume à l'état d'équilibre du ténofovir a été estimé à environ 800 ml/kg. Après administration orale de fumarate de ténofovir disoproxil, le ténofovir est distribué dans la plupart des tissus, avec des concentrations accrues dans les reins, le foie et le contenu intestinal (études précliniques). Dans la plage de concentration de ténofovir de 0,01 à 25 mcg/ml, la liaison in vitro des protéines plasmatiques ou sériques du ténofovir était inférieure à 0,7 et 7,2 %, respectivement.

Biotransformation

Études in vitro ont déterminé que ni le fumarate de ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats des enzymes du CYP450. De plus, à des concentrations considérablement plus élevées (environ 300 fois) que celles observées in vivo, le ténofovir n'a pas inhibé in vitro métabolisme du médicament médié par l'une des principales isoformes humaines du CYP450 impliquées dans la biotransformation du médicament (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 ou CYP1A1 / 2).Aux concentrations de 100 μmol/l, le fumarate de ténofovir disoproxil n'a eu aucun effet sur les isoformes du CYP450, à l'exception du CYP1A1 / 2, où une légère réduction (6 %), mais statistiquement significative, du métabolisme du CYP1A1 / substrat a été notée. Sur la base de ces données, des interactions cliniquement significatives entre le fumarate de ténofovir disoproxil et les médicaments métabolisés par le CYP450 sont peu probables.

Élimination

Le ténofovir est éliminé principalement par les reins à la fois par filtration et par un système de transport tubulaire actif, environ 70 à 80 % de la dose étant excrétée sous forme inchangée dans les urines après administration intraveineuse. La clairance totale a été estimée à environ 230 ml/heure/kg (environ 300 ml. ml/min). La clairance rénale a été évaluée autour de 160 ml/heure/kg (environ 210 ml/min), une valeur supérieure au débit de filtration glomérulaire. Cette sécrétion tubulaire active est un élément important dans l'élimination du ténofovir. Après administration orale , la demi-vie terminale du ténofovir est d'environ 12 à 18 heures.

Les études ont identifié la voie de sécrétion tubulaire active du ténofovir qui pénètre dans les cellules tubulaires proximales via les transporteurs d'anions organiques humains 1 et 3 et s'écoule dans l'urine via les protéines multirésistantes 4 (MRP 4).

Linéarité / Non-linéarité

Sur la plage de doses de 75 à 600 mg, les propriétés pharmacocinétiques du ténofovir étaient indépendantes de la dose de fumarate de ténofovir disoproxil et aucune dose répétée ne les a affectées.

Âge

Les études pharmacocinétiques chez les personnes âgées (plus de 65 ans) n'ont pas encore été réalisées.

Sexe

Les données limitées disponibles sur la pharmacocinétique du ténofovir chez la femme n'indiquent aucun effet important en ce qui concerne le sexe.

Ethnicité

La pharmacocinétique dans divers groupes ethniques n'a pas été spécifiquement étudiée.

Population pédiatrique

VIH-1: La pharmacocinétique à l'état d'équilibre du ténofovir a été analysée chez 8 patients adolescents (âgés de 12 à

Hépatite B chronique: Exposition au ténofovir à l'état d'équilibre obtenue chez des patients adolescents (âgés de 12 à

Les études pharmacocinétiques avec les comprimés de ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) n'ont pas encore été menées chez les enfants de moins de 12 ans ou atteints d'insuffisance rénale.

Insuffisance rénale

Les paramètres pharmacocinétiques du ténofovir ont été déterminés après administration d'une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil à 40 patients adultes non infectés par le VIH et le VHB présentant divers degrés d'insuffisance rénale définie par la clairance de la créatinine (CrCl) (fonction rénale normale lorsque CrCl > 80 ml/min ; moyen avec CrCl = 50-79 ml/min ; modéré avec CrCl = 30-49 ml/min et sévère avec CrCl = 10-29 ml/min). Par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale, la concentration moyenne (% CV) est passée de 2 185 (12 %) ng•h/ml chez les sujets ayant une ClCr > 80 ml/min à 3 064 (30 %) ng• h/ml, 6 009 ( 42 %) ng•h/ml et 15 985 (45 %) ng•h/ml respectivement chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère. Les recommandations posologiques chez les patients insuffisants rénaux, avec des intervalles d'administration plus longs, entraînent des concentrations plasmatiques maximales plus élevées et des taux de Cmin inférieurs à ceux observés avec une fonction rénale normale. Les implications cliniques de ceci sont inconnues.

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) (dialyse CrCl) a sensiblement augmenté sur 48 heures atteignant une Cmax moyenne de 1 032 ng/ml et une ASC0-48h moyenne de 42 857 ng•h/ml.

Il est recommandé de modifier l'intervalle posologique de ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) chez les patients adultes présentant une clairance de la créatinine.

La pharmacocinétique du ténofovir chez les patients non hémodialysés présentant une clairance de la créatinine n'a pas été étudiée.

La pharmacocinétique du ténofovir chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance rénale n'a pas été étudiée. Aucune donnée n'est disponible pour faire une recommandation posologique (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique

Une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des patients adultes non infectés par le VIH et le VHB présentant divers degrés d'insuffisance hépatique tels que définis par la classification de Child-Pugh-Turcotte (CPT). La pharmacocinétique du ténofovir n'a pas été sensiblement modifiée chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique, ce qui suggère qu'aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez ces sujets. La moyenne (% CV) de la Cmax et de l'ASC0-? de ténofovir était de 223 (34,8 %) ng/mL et 2 050 (50,8 %) ng•h/mL chez les sujets normaux comparables, respectivement, 289 (46,0 %) ng/mL et 2 310 (43, 5 %) ng•h/ mL chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée et 305 (24,8 %) ng/mL et 2 740 (44,0 %) ng • h/mL chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère.

Pharmacocinétique intracellulaire

Chez l'homme, dans les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) non proliférantes, la demi-vie du ténofovir diphosphate était d'environ 50 heures, tandis que la demi-vie des PBMC stimulées par la phytohémagglutinine était d'environ 10 heures.

05.3 Données de sécurité précliniques

Études non cliniques de pharmacologie de sécurité Les résultats des études de toxicité à doses répétées réalisées chez le rat, le chien et le singe à des niveaux similaires ou supérieurs à ceux d'une exposition clinique et avec une pertinence clinique possible incluent une toxicité rénale et osseuse et une diminution de la concentration sérique de phosphate. La toxicité osseuse a été diagnostiquée sous forme d'ostéomalacie (chez les singes) et de réduction de la densité minérale osseuse (DMO) (chez les rats et les chiens). Chez les rats et les jeunes chiens adultes, une toxicité osseuse s'est produite à des expositions ≥ 5 fois l'exposition des patients pédiatriques ou adultes ; chez les jeunes singes infectés, la toxicité osseuse s'est produite à des expositions très élevées après administration sous-cutanée (≥ 40 fois l "exposition du patient). Les résultats d'études chez le rat et le singe suggèrent une réduction liée à la substance de l'absorption intestinale du phosphate, avec une réduction secondaire potentielle de la DMO.

Les études de génotoxicité ont donné des résultats de test positifs in vitro sur le lymphome de la souris, des résultats équivoques dans l'une des souches utilisées dans le test d'Ames et des résultats faiblement positifs dans un test USD sur des hépatocytes primaires de rat. Cependant, il était négatif dans l'induction de mutations dans un test du micronoyau de la moelle osseuse de souris. in vivo.

Des études de cancérogénicité orale chez le rat et la souris ont montré une faible incidence de tumeurs duodénales à une dose extrêmement élevée chez la souris. Il est peu probable que ces tumeurs soient pertinentes pour l'homme.

Les études de toxicité pour la reproduction réalisées chez le rat et le lapin n'ont révélé aucun effet sur l'accouplement, la fertilité, la gestation ou les paramètres fœtaux. Cependant, dans les études de toxicité péri et postnatales, le fumarate de ténofovir disoproxil a réduit la viabilité et le poids des petits aux doses toxiques pour la mère.

La substance active fumarate de ténofovir disoproxil et ses principaux produits de transformation persistent dans l'environnement.

06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES

06.1 Excipients

Noyau de la tablette

Croscarmellose sodique

Lactose monohydraté

Stéarate de magnésium (E572)

Cellulose microcristalline (E460)

Amidon prégélatinisé

Film de revêtement

Triacétate de glycérol (E1518)

Hypromellose (E464)

Laque d'aluminium carmin d'indigo (E132)

Lactose monohydraté

Dioxyde de titane (E171)

06.2 Incompatibilité

Non pertinent.

06.3 Durée de validité

5 années.

06.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation.

06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD), avec un bouchon sécurité enfant en polypropylène, contenant 30 comprimés pelliculés et du gel de silice comme déshydratant.

Les présentations suivantes sont disponibles : emballage extérieur contenant 1 flacon de 30 comprimés pelliculés et emballage extérieur contenant 90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation

Les médicaments non utilisés et les déchets dérivés de ce médicament doivent être éliminés conformément aux réglementations locales.

07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Gilead Sciences International Limited

Cambridge

CB21 6GT

Royaume-Uni

08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

UE / 1/01/200/001

035565011

UE / 1/01/200/002

09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 5 février 2002

Date du dernier renouvellement : 14 décembre 2011

10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE

09/2016

11.0 POUR LES MÉDICAMENTS RADIO, DONNÉES COMPLÈTES SUR LA DOSIMÉTRIE INTERNE DES RAYONNEMENTS

12.0 POUR LES MÉDICAMENTS RADIO, INSTRUCTIONS DÉTAILLÉES SUPPLÉMENTAIRES SUR LA PRÉPARATION EXEMPORAIRE ET LE CONTRLE DE QUALITÉ

Mots Clés:  andrologie épilation cocktails sans alcool