Ingrédients actifs : Emtricitabine, Rilpivirine, Ténofovir disoproxil
Eviplera 200 mg / 25 mg / 245 mg comprimés pelliculés
Pourquoi Eviplera est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
Eviplera contient trois substances actives utilisées pour traiter l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) :
- emtricitabine, un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI).
- la rilpivirine, un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI).
- le ténofovir disoproxil, un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse (NtRTI).
Chacune de ces substances actives, également appelées médicaments antirétroviraux, agit en interférant avec une enzyme (une protéine appelée « transcriptase inverse ») qui est essentielle à la reproduction du virus.
Eviplera réduit la quantité de VIH dans le corps, améliore ainsi le système immunitaire et réduit le risque de développer des maladies liées au VIH.
Eviplera est un traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) chez les adultes âgés de 18 ans et plus.
Contre-indications Quand Eviplera ne doit pas être utilisé
Ne prenez pas Eviplera
- Si vous êtes allergique à l'emtricitabine, à la rilpivirine, au ténofovir disoproxil ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Si cela vous concerne, informez-en immédiatement votre médecin.
- Si vous prenez actuellement l'un de ces médicaments :
- carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital et phénytoïne (médicaments utilisés pour traiter l'épilepsie et prévenir les convulsions)
- rifampine et rifapentine (utilisées pour traiter certaines infections bactériennes telles que la tuberculose)
- oméprazole, lansoprazole, rabéprazole, pantoprazole et ésoméprazole (inhibiteurs de la pompe à protons utilisés pour prévenir et traiter les ulcères d'estomac, les brûlures d'estomac et le reflux acide)
- dexaméthasone (un corticostéroïde utilisé pour traiter l'inflammation et supprimer le système immunitaire) pris par voie orale ou injecté (sauf pour le traitement à dose unique)
- produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) (un remède à base de plantes utilisé pour la dépression et l'anxiété)
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Eviplera
Vous devez continuer à être surveillé par votre médecin pendant que vous prenez Eviplera.
- Vous pouvez toujours transmettre le VIH pendant que vous prenez ce médicament, bien que le risque soit réduit par l'effet du traitement antirétroviral. Discutez avec votre médecin des précautions nécessaires pour éviter de transmettre l'infection à d'autres personnes.Ce médicament ne guérit pas l'infection par le VIH. Vous pouvez toujours développer des infections ou d'autres maladies associées à l'infection par le VIH pendant que vous prenez Eviplera.
- Informez votre médecin si vous avez eu une maladie rénale ou si les tests ont montré des problèmes rénaux. Eviplera peut affecter les reins. Avant de commencer le traitement et pendant le traitement, votre médecin peut vous prescrire des analyses de sang pour mesurer votre fonction rénale. Eviplera n'est pas recommandé si vous souffrez d'une maladie rénale modérée à sévère.
Eviplera ne doit pas être pris avec d'autres médicaments pouvant endommager les reins (voir Autres médicaments et Eviplera). Si cela est inévitable, votre médecin surveillera votre fonction rénale une fois par semaine.
- Informez votre médecin si vous avez des antécédents de maladie du foie, y compris l'hépatite. Les patients infectés par le VIH atteints d'une maladie du foie (y compris l'hépatite chronique B ou C) qui sont traités par des antirétroviraux ont un risque plus élevé de complications graves et potentiellement mortelles pour le foie. Si vous souffrez d'hépatite B, votre médecin évaluera attentivement le schéma thérapeutique qui vous convient le mieux. Deux des principes actifs d'Eviplera (ténofovir disoproxil et emtricitabine) présentent une certaine activité contre le virus de l'hépatite B. Le foie ou l'hépatite B chronique, votre le médecin peut prescrire des analyses de sang pour surveiller la fonction hépatique.
Si vous souffrez d'hépatite B, vos problèmes de foie peuvent s'aggraver après l'arrêt du traitement par Eviplera. Il est important de ne pas arrêter de prendre Eviplera sans en parler à votre médecin : voir rubrique 3, N'arrêtez pas de prendre Eviplera.
- Informez immédiatement votre médecin et arrêtez de prendre Eviplera si vous présentez une éruption cutanée accompagnée des symptômes suivants : fièvre, ampoules, yeux rouges et gonflement du visage, de la bouche ou du corps. Cette réaction peut devenir grave ou mettre la vie en danger. Informez votre médecin si vous avez plus de 65 ans. Eviplera n'a pas été étudié chez suffisamment de patients de plus de 65 ans. Si vous avez plus de 65 ans et qu'Eviplera vous a été prescrit, votre médecin vous surveillera étroitement.
Pendant la prise d'Eviplera
Lorsque vous commencez à prendre Eviplera, faites attention à :
- tout signe d'inflammation ou d'infection
- problèmes osseux
Si vous remarquez l'un de ces symptômes, informez-en immédiatement votre médecin.
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce médicament aux enfants et adolescents de moins de 18 ans.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet d'Eviplera
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris des médicaments et des médicaments à base de plantes obtenus sans ordonnance.
Informez votre médecin si vous prenez l'un des médicaments suivants :
- Tout autre médicament contenant :
- emtricitabine
- rilpivirine
- ténofovir disoproxil
- ténofovir alafénamide
- tout autre médicament antiviral contenant de la lamivudine ou de l'adéfovir dipivoxil
Eviplera peut interagir avec d'autres médicaments. Par conséquent, la quantité d'Eviplera ou des autres médicaments dans le sang peut être modifiée. Cela peut empêcher les médicaments de fonctionner correctement ou aggraver leurs effets secondaires. Dans certains cas, votre médecin devra peut-être ajuster votre dose ou vérifier vos taux sanguins.
- Médicaments pouvant endommager les reins, tels que :
- aminosides (tels que streptomycine, néomycine et gentamicine), vancomycine (pour les infections bactériennes)
- foscarnet, ganciclovir, cidofovir (pour les infections virales)
- amphotéricine B, pentamidine (pour les infections fongiques)
- interleukine-2, également appelée aldesleukine (pour traiter le cancer)
- anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, utilisés pour soulager les douleurs osseuses ou musculaires)
- Médicaments contenant de la didanosine (pour l'infection par le VIH) : la prise d'Eviplera avec d'autres médicaments antiviraux contenant de la didanosine peut augmenter le taux de didanosine dans le sang et peut réduire le nombre de cellules CD4. Lorsque des médicaments contenant du fumarate de ténofovir disoproxil et de la didanosine ont été pris ensemble, des rares cas d'inflammation du pancréas et d'acidose lactique (excès d'acide lactique dans le sang), qui ont parfois entraîné la mort. Votre médecin devra examiner très attentivement si vous devez vous traiter avec d'autres médicaments utilisés pour traiter l'infection. VIH (voir Autres médicaments utilisés pour l'infection par le VIH).
- Autres médicaments utilisés pour l'infection par le VIH : inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). Eviplera contient un INNTI (rilpivirine) et ne doit donc pas être associé à d'autres médicaments de ce type. Votre médecin évaluera l'utilisation d'un autre médicament. , si nécessaire.
- Rifabutine, un médicament utilisé pour traiter certaines infections bactériennes. Ce médicament peut réduire la quantité de rilpivirine (un composant d'Eviplera) dans le sang. Votre médecin devra peut-être vous administrer une dose supplémentaire de rilpivirine pour traiter l'infection par le VIH (voir rubrique 3 Comment prendre Eviplera).
- Antibiotiques utilisés pour traiter les infections bactériennes, y compris la tuberculose, contenant :
- clarithromycine
- érythromycine Ces médicaments peuvent augmenter la quantité de rilpivirine (un composant d'Eviplera) dans le sang. Votre médecin devra peut-être modifier votre dose d'antibiotique ou vous prescrire un autre antibiotique.
- Médicaments contre les ulcères d'estomac, les brûlures d'estomac ou le reflux acide, tels que :
- antiacides (aluminium / hydroxyde de magnésium ou carbonate de calcium)
- Antagonistes H2 (famotidine, cimétidine, nizatidine ou ranitidine) Ces médicaments peuvent réduire la quantité de rilpivirine (un composant d'Eviplera) dans le sang. Si vous prenez l'un de ces médicaments, votre médecin vous prescrira un autre médicament pour les ulcères d'estomac, les brûlures d'estomac ou le reflux acide, ou vous indiquera comment et quand prendre ce médicament.
- Si vous prenez un antiacide (tel que des médicaments contenant du magnésium ou du potassium), prenez-le au moins 2 heures avant ou au moins 4 heures après Eviplera (voir rubrique 3 Comment prendre Eviplera).
- Si vous prenez un antagoniste H2 (également utilisé pour traiter l'acide gastrique ou le reflux acide), prenez-le au moins 12 heures avant ou au moins 4 heures après Eviplera. Les antagonistes H2 ne peuvent être pris qu'une fois par jour. ne doit pas être pris deux fois par jour Demandez à votre médecin un schéma posologique alternatif (voir rubrique 3 Comment prendre Eviplera).
- La méthadone, un médicament utilisé pour traiter la dépendance aux opiacés, car votre médecin devra peut-être modifier la dose de méthadone.
- Dabigatran etexilate, un médicament utilisé pour traiter les problèmes cardiaques, car votre médecin devra peut-être surveiller les taux de ce médicament dans votre sang.
Informez votre médecin si vous prenez l'un de ces médicaments. N'arrêtez pas le traitement sans contacter votre médecin.
Avertissements Il est important de savoir que :
La grossesse et l'allaitement
Demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre tout médicament.
- Les femmes ne doivent pas être enceintes pendant qu'elles prennent Eviplera.
- Utilisez une contraception efficace pendant que vous prenez Eviplera.
- Informez immédiatement votre médecin si vous êtes enceinte. Les femmes enceintes ne doivent pas prendre Eviplera, sauf si leur médecin décide avec elles que cela est absolument nécessaire. Votre médecin discutera avec vous des bénéfices et des risques potentiels pour vous et votre enfant de prendre Eviplera.
- Si vous avez déjà pris Eviplera pendant votre grossesse, votre médecin peut vous prescrire régulièrement des analyses de sang et d'autres tests de diagnostic pour surveiller le développement du bébé. Chez les enfants dont les mères ont pris des INTI pendant la grossesse, le bénéfice de la protection contre le VIH l'emportait sur le risque d'effets secondaires.
N'allaitez pas pendant que vous prenez Eviplera :
- La raison en est que l'ingrédient actif de ce médicament est excrété dans le lait maternel.
- Si vous êtes une femme infectée par le VIH, il est recommandé de ne pas allaiter, afin d'éviter de transmettre le virus du VIH au bébé par le lait.
Conduire et utiliser des machines
Ne conduisez pas et n'utilisez pas de machines si vous vous sentez fatigué, somnolent ou si vous avez des vertiges après avoir pris votre médicament. Eviplera contient du lactose et de la laque aluminique jaune orangé (E110)
- Informez votre médecin si vous avez une « intolérance au lactose ou à d'autres sucres. Eviplera contient du lactose monohydraté. Si vous êtes intolérant au lactose ou si votre médecin vous a dit que vous avez une intolérance à d'autres sucres, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament.
- Informez votre médecin si vous avez une « allergie à la laque d'aluminium jaune orangé (E110). Eviplera contient de la laque d'aluminium jaune orangée, également appelée « E110 », qui peut provoquer des réactions allergiques.
Dose, mode et heure d'administration Comment utiliser Eviplera : Posologie
Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
La dose habituelle est d'un comprimé par jour, pris par voie orale. Le comprimé doit être pris avec de la nourriture. Ceci est important pour atteindre les niveaux corrects de l'ingrédient actif dans le corps.
Une boisson nutritive à elle seule ne remplace pas la nourriture.
Avalez le comprimé entier avec un peu d'eau.
Ne pas mâcher, écraser ou casser le comprimé, sinon la façon dont le médicament est libéré dans votre corps sera affectée.
Si votre médecin décide d'arrêter l'un des composants d'Eviplera ou de modifier la dose d'Eviplera, vous pouvez recevoir de l'emtricitabine, de la rilpivirine et/ou du ténofovir disoproxil séparément ou avec d'autres médicaments pour traiter l'infection par le VIH.
Si vous prenez un antiacide tel que des médicaments contenant du magnésium ou du potassium. Prenez-le au moins 2 heures avant ou au moins 4 heures après Eviplera.
Si vous prenez un antagoniste H2 tel que la famotidine, la cimétidine, la nizatidine ou la ranitidine. Prenez-le au moins 12 heures avant ou au moins 4 heures après Eviplera. Les antagonistes H2 ne peuvent être pris qu'une fois par jour avec Eviplera. Les antagonistes H2 ne doivent pas être pris deux fois par jour. Discutez avec votre médecin d'un schéma posologique alternatif.
Si vous prenez de la rifabutine. Votre médecin devra peut-être vous administrer une dose supplémentaire de rilpivirine. Prenez votre comprimé de rilpivirine en même temps que vous prenez Eviplera. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
Si vous oubliez de prendre Eviplera
Il est important que vous ne manquiez pas de dose d'Eviplera.
Si vous manquez une dose :
- Si vous remarquez dans les 12 heures suivant l'heure à laquelle vous prenez habituellement Eviplera, vous devez prendre le comprimé dès que possible.Toujours prendre le comprimé avec de la nourriture.Puis prenez la dose suivante comme d'habitude.
- Si vous remarquez 12 heures ou plus à partir de l'heure à laquelle vous prenez habituellement Eviplera, ne prenez pas la dose oubliée.Attendez et prenez votre prochaine dose avec de la nourriture à l'heure habituelle.
Si des vomissements surviennent dans les 4 heures suivant la prise d'Eviplera, prenez un autre comprimé avec de la nourriture. Si vous vomissez plus de 4 heures après avoir pris Eviplera, vous ne devez pas prendre un autre comprimé avant votre prochain comprimé régulier. N'arrêtez pas de prendre Eviplera.
N'arrêtez pas de prendre Eviplera sans en parler à votre médecin.
L'arrêt du traitement par Eviplera peut sérieusement affecter votre réponse au traitement ultérieur. Si votre traitement par Eviplera est arrêté pour quelque raison que ce soit, parlez-en à votre médecin avant de recommencer à prendre Eviplera comprimés. Votre médecin peut vous donner les composants d'Eviplera. Eviplera séparément, si vous avez problèmes ou pour ajuster la dose.
Lorsque les stocks d'Eviplera commencent à s'épuiser, demandez-en plus à votre médecin ou à votre pharmacien. Ceci est très important car la quantité de virus peut commencer à augmenter si le médicament est arrêté, même pour une courte période. Le virus peut devenir plus difficile à traiter.
Si vous êtes infecté à la fois par le VIH et l'hépatite B, il est particulièrement important de ne pas arrêter le traitement par Eviplera sans avoir préalablement contacté votre médecin. Certains patients ont présenté une aggravation de leur hépatite, comme indiqué par des symptômes ou des analyses de sang après l'arrêt de l'emtricitabine ou du fumarate de ténofovir disoproxil (deux des trois substances actives d'Eviplera). Si Eviplera est arrêté, votre médecin peut vous conseiller de reprendre le traitement contre l'hépatite B. Des analyses de sang peuvent être nécessaires pendant 4 mois après l'arrêt du traitement pour vérifier la fonction hépatique. Chez certains patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou d'une cirrhose, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé car cela peut entraîner une aggravation de l'hépatite, qui peut mettre la vie en danger.
Signalez immédiatement à votre médecin tout symptôme nouveau ou inhabituel observé après l'arrêt du traitement, en particulier les symptômes normalement associés à une infection par l'hépatite B.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop d'Eviplera
Si vous prenez accidentellement plus que la dose recommandée d'Eviplera, vous pouvez avoir un risque accru de ressentir les effets indésirables possibles de ce médicament (voir rubrique 4, Effets indésirables éventuels).
Contactez immédiatement votre médecin ou le centre d'urgence le plus proche. Emportez le flacon de comprimés avec vous afin de pouvoir décrire facilement ce que vous avez pris.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires d'Eviplera
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Effets secondaires possibles : Informez immédiatement votre médecin
- L'acidose lactique (excès d'acide lactique dans le sang) est un effet secondaire rare mais potentiellement mortel de certains médicaments anti-VIH. L'acidose lactique survient plus souvent chez les femmes, surtout si elles sont en surpoids, et chez les personnes atteintes d'une maladie du foie.Les signes suivants peuvent être des signes d'acidose lactique :
- respiration profonde et rapide
- fatigue ou somnolence
- nausées Vomissements
- Douleur d'estomac
Si vous pensez souffrir d'acidose lactique, informez-en immédiatement votre médecin.
Signes d'inflammation ou d'infection. Chez certains patients présentant une infection à VIH avancée (SIDA) et des antécédents d'infections opportunistes (infections qui surviennent chez les personnes dont le système immunitaire est affaibli), des signes et symptômes d'inflammation dus aux infections peuvent apparaître peu après le début du traitement anti-VIH. On pense qu'il est dû à une amélioration de la réponse immunitaire du corps, ce qui lui permet de lutter contre les infections qui peuvent être présentes sans symptômes évidents.
En plus des infections opportunistes, des troubles auto-immuns (une affection qui survient lorsque le système immunitaire attaque des tissus corporels sains) peuvent également survenir après le début de la prise de médicaments pour traiter l'infection par le VIH. Des troubles auto-immuns peuvent également survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des symptômes d'infection ou d'autres symptômes tels qu'une faiblesse musculaire, une faiblesse initiale des mains et des pieds remontant vers le tronc, des palpitations, des tremblements ou une hyperactivité, informez immédiatement votre médecin pour qu'il recherche le traitement nécessaire.
Si vous remarquez des symptômes d'inflammation ou d'infection, informez-en immédiatement votre médecin.
Effets indésirables très fréquents (effets survenant chez plus de 1 patient sur 10)
- diarrhée, vomissements, nausées
- difficulté à dormir (insomnie)
- vertiges, maux de tête
- éruption
- sentiment de faiblesse
Les analyses peuvent également montrer :
- réduction des niveaux de phosphate dans le sang
- augmentation des niveaux de créatine kinase dans le sang, ce qui peut entraîner des douleurs musculaires et une faiblesse
- augmentation des taux de cholestérol et/ou d'amylase pancréatique dans le sang
- augmentation des taux d'enzymes hépatiques dans le sang
- Si l'un de ces effets secondaires devient grave, parlez-en à votre médecin.
Effets indésirables fréquents (effets survenant chez moins de 1 patient sur 10)
- appétit réduit
- dépression et humeur dépressive
- fatigue, somnolence
- somnolence
- douleur à l'estomac, douleur ou inconfort, ballonnements, bouche sèche
- rêves anormaux, troubles du sommeil
- problèmes digestifs résultant d'un malaise après les repas, gaz (flatulences)
- éruptions cutanées (y compris des taches rouges ou des pustules parfois accompagnées de cloques et d'un gonflement de la peau), qui peuvent être des réactions allergiques, des démangeaisons, une modification de la couleur de la peau avec l'apparition de taches sombres
- autres réactions allergiques, telles que respiration sifflante, ballonnements ou étourdissements
Les analyses peuvent également montrer :
- diminution du nombre de globules blancs (cela peut vous rendre plus vulnérable aux infections)
- réduction de la numération plaquettaire (un type de cellule sanguine impliquée dans la coagulation du sang)
- diminution du taux d'hémoglobine dans le sang (faible nombre de globules rouges)
- augmentation des acides gras (triglycérides), de la bilirubine ou de la glycémie
- problèmes pancréatiques
Si l'un de ces effets secondaires devient grave, parlez-en à votre médecin.
Effets indésirables peu fréquents (effets survenant chez moins de 1 patient sur 100)
- anémie (faible nombre de globules rouges)
- douleur abdominale causée par une inflammation du pancréas
- dégradation musculaire, douleurs musculaires ou faiblesse musculaire
- gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge
- signes ou symptômes d'inflammation ou d'infection
- réactions cutanées sévères, y compris éruption cutanée accompagnée de fièvre, gonflement et problèmes hépatiques
- dommages aux cellules tubulaires rénales
Les analyses peuvent également montrer :
- réduction du potassium dans le sang
- augmentation de la créatinine sanguine
- changements dans l'urine
- Si l'un de ces effets secondaires devient grave, parlez-en à votre médecin.
Effets indésirables rares (ces effets surviennent chez moins de 1 patient sur 1 000)
- acidose lactique (voir Effets secondaires possibles ; informez immédiatement un médecin)
- maux de dos causés par des problèmes rénaux, y compris une insuffisance rénale. Votre médecin peut vous prescrire des analyses de sang pour voir si vos reins fonctionnent correctement
- foie gras
- peau et yeux jaunes, démangeaisons ou douleurs abdominales causées par une inflammation du foie
- inflammation des reins, urine abondante et soif
- ramollissement des os (avec douleurs osseuses et parfois fractures)
- Une dégradation des muscles, un ramollissement des os (avec des douleurs osseuses et parfois des fractures), des douleurs musculaires, une faiblesse musculaire et une diminution du potassium ou du phosphate dans le sang peuvent survenir en raison de lésions des cellules tubulaires des reins.
Si l'un de ces effets secondaires devient grave, parlez-en à votre médecin.
Autres effets pouvant survenir pendant le traitement du VIH
La fréquence des effets indésirables suivants n'est pas connue (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles).
- Problèmes osseux. Certains patients prenant des médicaments antirétroviraux combinés tels qu'Eviplera peuvent développer une maladie osseuse appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux causée par une diminution de l'apport sanguin aux os). Prendre ces types de médicaments pendant une longue période, prendre des corticostéroïdes, boire de l'alcool, avoir un système immunitaire affaibli et être en surpoids peuvent être quelques-uns des nombreux facteurs de risque de développer cette maladie. Les signes d'ostéonécrose sont :
- raideur articulaire
- douleurs articulaires (en particulier dans les hanches, les genoux et les épaules)
- difficulté à bouger
Si vous remarquez l'un de ces symptômes, veuillez en informer votre médecin.
Au cours du traitement anti-VIH, il peut y avoir une augmentation du poids et des taux sanguins de lipides et de glucose. Ceci est en partie lié au rétablissement de la santé et du mode de vie et dans le cas des lipides sanguins, parfois les mêmes médicaments indiqués pour le VIH. Votre médecin vérifiera ces changements.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien, y compris tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration figurant à l'annexe V. En déclarant les effets indésirables, vous pouvez contribuer à fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon et la boîte après {EXP}. La date d'expiration fait référence au dernier jour de ce mois.
Conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité Conserver le flacon bien fermé.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
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Ce que contient Eviplera
- Les substances actives sont l'emtricitabine, la rilpivirine et le ténofovir disoproxil.Chaque comprimé pelliculé d'Eviplera contient 200 mg d'emtricitabine, 25 mg de rilpivirine (sous forme de chlorhydrate) et 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate).
- Les autres ingrédients sont :
- Noyau du comprimé : cellulose microcristalline, lactose monohydraté, povidone amidon de maïs prégélatinisé, polysorbate 20, croscarmellose sodique et stéarate de magnésium.
- Pelliculage : hypromellose, laque d'aluminium carmin d'indigo, lactose monohydraté, polyéthylèneglycol, oxyde de fer rouge, laque d'aluminium jaune orangé (E110), dioxyde de titane et triacétine.
A quoi ressemble Eviplera et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés pelliculés d'Eviplera sont rose violacé, en forme de gélule, portant l'inscription « GSI » sur une face et sans inscription sur l'autre face.
Eviplera est fourni en flacons de 30 comprimés et en boîtes de 3 flacons contenant chacun 30 comprimés.
Chaque flacon contient du gel de silice comme déshydratant, qui doit être conservé dans le flacon pour protéger les comprimés.
Le gel de silice est contenu dans un sachet ou un pot séparé et ne doit pas être avalé.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus à jour, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT -
EVIPLERA 200 MG / 25 MG / 245 MG COMPRIMÉS ENROBÉS DE FILM
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE -
Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg d'emtricitabine, 25 mg de rilpivirine (sous forme de chlorhydrate) et 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate).
Excipients à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé contient 277 mg de lactose monohydraté et 4 mcg de laque aluminique jaune orangé (E110).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE -
Comprimé pelliculé.
Comprimé pelliculé rose violacé, en forme de capsule, mesurant 19 mm x 8,5 mm, gravé "GSI" sur une face et uni sur l'autre face.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES -
04.1 Indications thérapeutiques -
Eviplera est indiqué pour le traitement des adultes infectés par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) sans mutation de résistance connue associée à la classe des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI), au ténofovir ou à l'emtricitrabine et avec une charge virale ≤ 100 000 ARN du VIH-1 copies/mL (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).
L'utilisation d'Eviplera doit être guidée par une analyse génotypique de la résistance et/ou des antécédents de résistance (voir rubriques 4.4 et 5.1).
04.2 Posologie et mode d'administration -
Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans le domaine de l'infection par le VIH.
Dosage
Adultes
La dose recommandée d'Eviplera est d'un comprimé, pris par voie orale, une fois par jour. Eviplera doit être pris avec de la nourriture (voir rubrique 5.2).
Si l'arrêt du traitement par l'un des composants d'Eviplera est indiqué, ou si la dose doit être ajustée, des formulations distinctes d'emtricitabine, de chlorhydrate de rilpivirine et de fumarate de ténofovir disoproxil sont disponibles.Veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments. .
Si un patient oublie une dose d'Eviplera dans les 12 heures suivant l'heure habituelle de prise, il doit prendre Eviplera dès que possible, avec de la nourriture, et continuer avec le schéma posologique habituel. heures, ne vous devez pas prendre la dose oubliée et continuer simplement avec votre schéma posologique habituel.
Si un patient vomit dans les 4 heures suivant la prise d'Eviplera, il doit prendre un autre comprimé d'Eviplera avec de la nourriture. Si un patient vomit plus de 4 heures après avoir pris Eviplera, il n'a pas besoin de prendre une autre dose d'Eviplera avant la prochaine dose normalement prévue.
Ajustement posologique
Si Eviplera est co-administré avec la rifabutine, il est recommandé de prendre un comprimé supplémentaire de 25 mg de rilpivirine par jour en même temps qu'Eviplera, pendant la durée de la co-administration de la rifabutine (voir rubrique 4.5).
Populations particulières
personnes agées
Eviplera n'a pas été étudié chez les patients de plus de 65 ans. Eviplera doit être administré avec prudence chez les patients âgés (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance rénale
Le traitement par Eviplera a induit une légère augmentation précoce des taux moyens de créatinine sérique, qui sont restés stables dans le temps et considérés comme cliniquement non pertinents (voir rubrique 4.8).
Des données limitées issues d'études cliniques soutiennent l'administration d'Eviplera une fois par jour chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min). Cependant, les données de sécurité à long terme pour les composants emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil d'Eviplera chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère n'ont pas été évaluées. Par conséquent, chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, Eviplera ne doit être utilisé que si les bénéfices potentiels du traitement l'emportent sur les risques potentiels (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Eviplera n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine
Insuffisance hépatique
Il existe peu d'informations sur l'utilisation d'Eviplera chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh-Turcotte (CPT) Grade A ou B). Aucun ajustement posologique d'Eviplera n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Eviplera doit être utilisé. être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Eviplera n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (CPT grade C). Eviplera n'est donc pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Si le traitement par Eviplera est interrompu chez des patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B (VHB), ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter toute exacerbation de l'hépatite (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité d'Eviplera chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies.Les données actuellement disponibles sont décrites dans la rubrique 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être faite.
Mode d'administration
Eviplera doit être pris par voie orale une fois par jour avec de la nourriture (voir rubrique 5.2). Il est recommandé d'avaler Eviplera entier avec un peu d'eau. Le comprimé pelliculé ne doit pas être mâché, écrasé ou fendu, car cela pourrait affecter l'absorption d'Eviplera.
04.3 Contre-indications -
Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Eviplera ne doit pas être administré avec les médicaments suivants, car des réductions significatives des concentrations plasmatiques de rilpivirine peuvent survenir (en raison de l'induction des enzymes CYP3A ou de l'augmentation du pH gastrique), ce qui pourrait entraîner une perte de l'effet thérapeutique d'Eviplera :
• les anticonvulsivants carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne ;
• les antimycobactériens rifampicine, rifapentine ;
• les inhibiteurs de la pompe à protons, tels que l'oméprazole, l'ésoméprazole, le lansoprazole, le pantoprazole, le rabéprazole ;
• le glucocorticoïde systémique dexaméthasone, sauf en traitement à dose unique ;
• Millepertuis/hypericum (Hypericum perforatum).
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées -
Bien qu'il ait été démontré qu'une suppression virale efficace avec un traitement antirétroviral réduisait considérablement le risque de transmission sexuelle, un risque résiduel ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises pour empêcher la transmission conformément aux directives nationales.
Échec virologique et développement de résistances
Eviplera n'a pas été étudié chez les patients ayant déjà présenté un échec virologique à un autre traitement antirétroviral. Les données sont insuffisantes pour justifier son utilisation chez les patients en échec à un précédent traitement par INNTI.L'utilisation d'Eviplera doit être guidée par une analyse de la résistance et/ou des antécédents de résistance (voir rubrique 5.1).
Dans une analyse d'efficacité poolée des deux essais cliniques de Phase III (C209 [ECHO] et C215 [THRIVE]) à 96 semaines, des patients traités par emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil + rilpivirine avec une charge virale initiale > 100 000 copies d'ARN VIH-1 / mL présentaient un risque d'échec virologique plus important (17,6 % avec la rilpivirine versus 7,6 % avec l'éfavirenz) que les patients avec une charge virale initiale ≤ 100 000 copies d'ARN VIH-1/mL (5,9 % avec la rilpivirine versus 2,4 % avec l'éfavirenz). Le taux d'échec virologique chez les patients traités par emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil + rilpivirine à la semaine 48 et à la semaine 96 était de 9,5% et 11,5%, respectivement, tandis que celui dans le bras emtricitabine / ténofovir fumarate de disoproxil + éfavirenz était de 4,2% et 5,1%, respectivement. La différence entre la rilpivirine et l'éfavirenz dans l'incidence de nouveaux échecs virologiques observés dans les analyses de la semaine 48 à la semaine 96 n'était pas statistiquement significative. Les patients avec une charge virale initiale > 100 000 copies d'ARN du VIH-1/mL qui ont connu un échec virologique avaient un taux plus élevé de résistance émergente au traitement à la classe INNTI. Plus de patients qui ont connu un échec virologique avec la rilpivirine ont développé une résistance associée à la lamivudine/emtricitabine que ceux qui l'ont connu avec l'éfavirenz (voir rubrique 5.1).
Effets cardiovasculaires
Aux doses suprathérapeutiques (75 mg et 300 mg une fois par jour), la rilpivirine a été associée à un allongement de l'intervalle QTc à l'électrocardiogramme (ECG) (voir rubriques 4.5, 4.8 et 5.2). La rilpivirine à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour n'est pas associée à un effet cliniquement pertinent sur l'intervalle QTc. Eviplera doit être utilisé avec prudence lorsqu'il est administré avec des médicaments présentant un risque connu de torsade de pointes.
Co-administration avec d'autres médicaments
Eviplera ne doit pas être administré en même temps que d'autres médicaments contenant de l'emtricitabine, du fumarate de ténofovir disoproxil, du ténofovir alafénamide ou d'autres analogues de la cytidine, tels que la lamivudine (voir rubrique 4.5). Eviplera ne doit pas être co-administré avec le chlorhydrate de rilpivirine, sauf si un ajustement posologique est nécessaire lors de l'administration avec la rifabutine (voir rubriques 4.2 et 4.5).Eviplera ne doit pas être co-administré avec l'adéfovir dipivoxil (voir rubrique 4.5).
La co-administration d'Eviplera et de didanosine n'est pas recommandée car l'exposition à la didanosine augmente de manière significative après la co-administration avec le fumarate de ténofovir disoproxil, augmentant le risque d'effets indésirables liés à la didanosine (voir rubrique 4.5). été signalé.
Insuffisance rénale
Eviplera n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine
Après l'instauration de doses multiples ou élevées d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil qui présentaient des facteurs de risque de dysfonctionnement rénal. AINS, la fonction rénale doit être surveillée de manière adéquate.
Des cas d'insuffisance rénale, d'insuffisance rénale, d'élévation de la créatinine, d'hypophosphatémie et de tubulopathie proximale (y compris le syndrome de Fanconi) ont été rapportés avec l'utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil dans la pratique clinique (voir rubrique 4.8).
La mesure de la clairance de la créatinine est recommandée chez tous les patients avant l'instauration du traitement par Eviplera et la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) doit être surveillée après deux à quatre semaines de traitement, après trois mois de traitement et ensuite tous les trois à six mois chez patients sans facteurs de risque rénaux. Une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est nécessaire chez les patients à risque d'insuffisance rénale.
Si le phosphate sérique est la glycémie et le potassium et le glucose dans les urines (voir rubrique 4.8, tubulopathie proximale).Étant donné qu'Eviplera est une association médicamenteuse et que l'intervalle posologique des composants individuels ne peut pas être modifié, le traitement par Eviplera doit être interrompu chez les patients présentant une clairance confirmée de la créatinine inférieure à 50 ml/min ou présentant une diminution du phosphate sérique à
Effets au niveau osseux
Une sous-étude menée par absorptiométrie à rayons X à double énergie (absorptiométrie à rayons X à double énergie, DEXA) pour les deux études de phase III (C209 et C215) a évalué l'effet de la rilpivirine par rapport au contrôle, globalement et selon le schéma de référence, sur les changements de densité
minéral osseux (densité minérale osseuse, DMO) et le contenu minéral osseux (teneur en minéraux des os, CMO) de l'organisme entier à la semaine 48 et à la semaine 96. Les sous-études DEXA ont démontré que les réductions légères mais statistiquement significatives de la DMO et de la CMO de l'organisme entier par rapport aux valeurs initiales étaient similaires pour la rilpivirine et le contrôle à la semaine 48 et à la semaine 96. Il n'y avait aucune différence du changement par rapport à la valeur initiale de la DMO et de la CMO du corps entier pour la rilpivirine par rapport au témoin dans la population globale et chez les patients traités par un régime de fond comprenant du fumarate de ténofovir disoproxil.
Dans une étude contrôlée de 144 semaines dans laquelle le fumarate de ténofovir disoproxil a été comparé à la stavudine en association avec la lamivudine et l'éfavirenz chez des patients naïfs d'antirétroviraux, de légères diminutions de la DMO de la hanche et de la colonne vertébrale ont été observées dans les deux groupes. Les valeurs initiales des biomarqueurs osseux étaient significativement plus élevées dans le groupe du fumarate de ténofovir disoproxil à la semaine 144. Les diminutions de la DMO de la hanche étaient significativement plus élevées dans ce groupe jusqu'à la 96e semaine. Cependant, il n'y avait pas d'augmentation du risque de fractures ou de signes d'anomalies osseuses pertinentes après 144 semaines de traitement.
Dans d'autres études (prospectives et transversales), les diminutions les plus marquées de la DMO ont été observées chez les patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil dans le cadre d'un régime contenant un inhibiteur de protéase boosté. Des schémas thérapeutiques alternatifs doivent être envisagés pour les patients atteints d'ostéoporose qui présentent un risque élevé de fractures.
Des anomalies osseuses (conduisant rarement à des fractures) peuvent être associées à une tubulopathie rénale proximale (voir rubrique 4.8). Si des anomalies osseuses sont suspectées, une consultation appropriée doit être recherchée.
Patients infectés par le VIH co-infectés par le virus de l'hépatite B ou C
Les patients atteints d'hépatite B ou C chronique qui sont traités par un traitement antirétroviral présentent un risque accru d'effets indésirables hépatiques graves et potentiellement mortels.
Les médecins doivent se référer aux directives thérapeutiques actuelles pour le traitement optimal de l'infection par le VIH chez les patients co-infectés par le VHB.
En cas de traitement antiviral concomitant de l'hépatite B ou C, veuillez également vous référer au résumé des caractéristiques du produit de ces médicaments.
L'innocuité et l'efficacité d'Eviplera n'ont pas été établies pour le traitement de l'infection chronique par le VHB. L'emtricitabine et le ténofovir, individuellement et en association, se sont révélés actifs contre le VHB dans les études pharmacodynamiques (voir rubrique 5.1).
Chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB, l'arrêt du traitement par Eviplera peut être associé à des exacerbations aiguës sévères de l'hépatite. Les patients co-infectés par le VIH et le VHB qui ont arrêté l'administration d'Eviplera doivent être étroitement surveillés avec un suivre clinique et biologique, pendant au moins plusieurs mois après l'arrêt du traitement. Le cas échéant, la reprise du traitement contre l'hépatite B peut être justifiée. Chez les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou d'une cirrhose, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé. décompensation hépatique.
Maladie du foie
La sécurité et l'efficacité d'Eviplera n'ont pas été établies chez les patients présentant une insuffisance hépatique significative sous-jacente. La pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. L'emtricitabine n'est pas significativement métabolisée par les enzymes hépatiques, d'où l'effet d'une éventuelle insuffisance hépatique. Aucun ajustement posologique du chlorhydrate de rilpivirine n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (CPT grade A ou B). Le chlorhydrate de rilpivirine n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (CPT grade C) La pharmacocinétique du ténofovir a été étudiée chez patients insuffisants hépatiques et aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour ces patients.
Il est peu probable qu'une modification de la dose d'Eviplera soit nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubriques 4.2 et 5.2). Eviplera doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (CPT grade B) et n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (CPT grade C).
Patients présentant un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite chronique active, pendant un traitement antirétroviral combiné (thérapie antirétrovirale combinée, CART) montrent une augmentation de la fréquence des anomalies de la fonction hépatique et doivent être surveillés conformément à la pratique clinique courante. En cas d'aggravation de la maladie hépatique chez ces patients, le traitement doit être interrompu ou interrompu.
Réactions cutanées sévères
Des cas de réactions cutanées sévères avec symptômes systémiques, y compris, mais sans s'y limiter, des éruptions cutanées accompagnées de fièvre, de cloques, de conjonctivite, d'œdème de Quincke, d'élévation des valeurs de la fonction hépatique et/ou d'éosinophilie, ont été rapportés dans l'expérience post-commercialisation avec Eviplera. l'arrêt d'Eviplera. Dès que des réactions cutanées et/ou muqueuses sévères sont observées, Eviplera doit être arrêté et un traitement approprié initié.
Poids et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids et des taux sanguins de lipides et de glucose peut survenir pendant le traitement antirétroviral. De tels changements peuvent être en partie liés au contrôle de la maladie et au mode de vie. Pour les lipides, dans certains cas, il existe des preuves d'un effet du traitement, tandis que pour le gain de poids, il n'y a aucune preuve solide qui le relie à un traitement particulier. Pour la surveillance des taux sanguins de lipides et de glucose, il est fait référence aux lignes directrices établies pour le traitement du VIH. Les troubles du métabolisme des lipides doivent être pris en charge d'une manière cliniquement appropriée.
Dysfonctionnement mitochondrial après exposition in utero
Les analogues de nucléos (t) idiques peuvent affecter la fonction mitochondriale à des degrés divers, plus prononcés avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons séronégatifs exposés, in utero et/ou après la naissance, aux analogues nucléosidiques ; il s'agissait principalement de schémas thérapeutiques contenant de la zidovudine. Les principaux effets indésirables rapportés sont des troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces événements étaient souvent transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive (hypertonie, convulsions, comportement anormal) ont été rarement rapportés. On ignore actuellement si ces troubles neurologiques sont transitoires ou permanents. Ces résultats doivent être pris en compte pour tout enfant exposé in utero aux analogues nucleos (t) id présentant des manifestations cliniques sévères d'étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Ces résultats ne modifient pas les recommandations nationales actuelles concernant l'utilisation du traitement antirétroviral chez les femmes enceintes pour prévenir la transmission verticale du VIH.
Syndrome de réactivation immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du CART, une réaction inflammatoire à des agents pathogènes opportunistes asymptomatiques ou résiduels peut survenir, provoquant de graves affections cliniques ou une aggravation des symptômes. En règle générale, de telles réactions ont été observées au cours des premières semaines ou des premiers mois suivant le début du traitement par CART. Des exemples pertinents sont la rétinite à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou focales, et
Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement instauré si nécessaire.
La survenue de maladies auto-immunes (telles que la maladie de Graves) a également été rapportée dans le cadre de la réactivation immunitaire ; cependant, le délai d'apparition enregistré est plus variable et ces événements peuvent survenir même plusieurs mois après le début du traitement.
Ostéonécrose
Bien que l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle plus élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés notamment chez des patients atteints d'une maladie VIH avancée et/ou d'une exposition à long terme au CART. être conseillé de consulter un médecin en cas d'inconfort articulaire, de douleur et de raideur, ou de difficulté à se déplacer.
personnes agées
Eviplera n'a pas été étudié chez les patients de plus de 65 ans. Chez les patients âgés, une diminution de la fonction rénale est plus probable, c'est pourquoi le traitement par Eviplera chez les patients âgés doit être administré avec prudence (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Excipients
Eviplera contient du lactose monohydraté. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en Lapp-lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Eviplera contient un colorant appelé laque d'aluminium jaune-orange (E110), qui peut provoquer des réactions allergiques.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions -
Étant donné qu'Eviplera contient de l'emtricitabine, du chlorhydrate de rilpivirine et du fumarate de ténofovir disoproxil, toute interaction observée avec ces substances actives peut également survenir avec Eviplera. Les études d'interaction avec ces substances actives n'ont été réalisées que chez l'adulte.
La rilpivirine est principalement métabolisée par le cytochrome P450 (CYP3A). Les médicaments qui induisent ou inhibent le CYP3A peuvent donc affecter la clairance de la rilpivirine (voir rubrique 5.2).
Thérapies concomitantes contre-indiquées
Il a été observé que la co-administration d'Eviplera et de médicaments inducteurs du CYP3A entraîne une diminution des concentrations plasmatiques de rilpivirine, ce qui pourrait potentiellement conduire à une perte de l'efficacité thérapeutique d'Eviplera (voir rubrique 4.3).
Il a été observé que la co-administration d'Eviplera avec des inhibiteurs de la pompe à protons entraîne une diminution des concentrations plasmatiques de rilpivirine en raison d'une augmentation du pH gastrique, ce qui pourrait potentiellement induire une perte de l'effet thérapeutique d'Eviplera (voir rubrique 4.3).
Thérapies concomitantes déconseillées
Eviplera ne doit pas être co-administré avec d'autres médicaments contenant de l'emtricitabine, du fumarate de ténofovir disoproxil ou du ténofovir alafénamide. Eviplera ne doit pas être co-administré avec le chlorhydrate de rilpivirine, sauf si un ajustement posologique est nécessaire lors de l'administration de rifabutine (voir rubrique 4.2).
En raison de la similitude avec l'emtricitabine, Eviplera ne doit pas être co-administré avec d'autres analogues de la cytidine, tels que la lamivudine (voir rubrique 4.4).Eviplera ne doit pas être co-administré avec l'adéfovir dipivoxil.
Didanosine
La co-administration d'Eviplera et de didanosine n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4 et Tableau 1).
Médicaments excrétés par le rein
L'emtricitabine et le ténofovir étant principalement éliminés par les reins, la co-administration d'Eviplera avec des médicaments qui réduisent la fonction rénale ou qui entrent en compétition pour la sécrétion tubulaire active (par exemple le cidofovir) peut augmenter les concentrations sériques d'emtricitabine, de ténofovir et/ou d'autres médicaments co-administrés. des produits.
L'utilisation d'Eviplera doit être évitée en cas d'utilisation concomitante ou récente de médicaments néphrotoxiques. Certains exemples incluent, sans s'y limiter : les aminosides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l'interleukine-2 (également appelée aldesleukine).
Autres INNTI
La co-administration d'Eviplera avec d'autres INNTI n'est pas recommandée.
Thérapies concomitantes pour lesquelles la prudence est recommandée
Inhibiteurs des enzymes du cytochrome P450
Il a été observé que la co-administration d'Eviplera avec des médicaments qui inhibent l'activité des enzymes CYP3A augmente les concentrations plasmatiques de rilpivirine.
Médicaments qui allongent l'intervalle QT
Eviplera doit être utilisé avec prudence lorsqu'il est administré avec un médicament présentant un risque connu de torsade de pointes. Des informations limitées sont disponibles sur les interactions pharmacodynamiques possibles entre la rilpivirine et les médicaments qui allongent l'intervalle QTc de l'électrocardiogramme. Dans une étude chez des sujets sains, des doses supra-thérapeutiques de rilpivirine (75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour) ont montré un allongement de l'intervalle QTc ECG (voir rubrique 5.1).
Substrats de la glycoprotéine P
La rilpivirine inhibe in vitro glycoprotéine P (CI50 égale à 9,2 mcM). Dans une étude clinique, la rilpivirine n'a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de la digoxine. Cependant, il ne peut être totalement exclu que la rilpivirine puisse augmenter l'exposition à d'autres médicaments transportés par la glycoprotéine P et plus sensibles à l'inhibition de la glycoprotéine P intestinale (par exemple le dabigatran etexilate).
La rilpivirine est un inhibiteur in vitro du convoyeur MATE-2K, avec un IC50 de
Autres interactions
Les interactions entre Eviplera ou son ou ses composant(s) unique(s) et les médicaments co-administrés sont présentées dans le tableau 1 ci-dessous ("l'augmentation est indiquée par" ", la diminution par " ↓ ", aucun changement par " ").
Tableau 1 : Interactions entre Eviplera ou son ou ses composant(s) unique(s) et d'autres médicaments
NC = non calculé
1 Cette étude d'interaction a été menée avec une dose de chlorhydrate de rilpivirine supérieure à celle recommandée pour évaluer l'effet maximal sur le médicament co-administré. La recommandation posologique s'applique à la dose recommandée de rilpivirine de 25 mg une fois par jour.
2 Il s'agit de médicaments appartenant à des classes pour lesquelles des interactions similaires peuvent être attendues.
3 Cette étude d'interaction a été menée avec une dose de chlorhydrate de rilpivirine supérieure à celle recommandée pour évaluer l'effet maximal sur le médicament co-administré.
4 Le principal métabolite circulant du sofosbuvir.
04.6 Grossesse et allaitement -
Femmes en âge de procréer / contraception chez les hommes et les femmes
L'utilisation d'Eviplera doit être accompagnée de l'utilisation de contraceptifs efficaces (voir rubrique 4.5).
Grossesse
Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées sur Eviplera ou ses composants chez la femme enceinte. Il n'existe pas ou peu de données (moins de 300 issues de grossesse) sur l'utilisation de la rilpivirine chez la femme enceinte. Un grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de 1000 issues de grossesse) n'indiquent aucune malformation ou toxicité fœtale./néonatale associée à l'emtricitabine et ténofovir disoproxil.
Les études chez l'animal n'indiquent pas d'effets nocifs directs ou indirects en ce qui concerne la toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3) avec les composants d'Eviplera.
Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation d'Eviplera pendant la grossesse.
L'heure du repas
L'emtricitabine et le ténofovir disoproxil sont excrétés dans le lait maternel. On ne sait pas si la rilpivirine est excrétée dans le lait maternel.
Les informations sur les effets d'Eviplera sur les nouveau-nés/nourrissons sont insuffisantes. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Eviplera.
Pour éviter la transmission du VIH au nouveau-né, il est recommandé aux femmes infectées par le VIH d'allaiter leur nouveau-né en aucune circonstance.
La fertilité
Il n'y a pas de données sur l'effet d'Eviplera sur la fertilité chez l'homme Les études chez l'animal n'indiquent pas d'effets nocifs de l'emtricitabine, du chlorhydrate de rilpivirine ou du fumarate de ténofovir disoproxil sur la fertilité.
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines -
Eviplera n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Cependant, les patients doivent être informés que de la fatigue, des étourdissements et de la somnolence ont été rapportés au cours du traitement par les composants d'Eviplera (voir rubrique 4.8). Ces effets doivent être pris en compte lors de l'évaluation de l'aptitude d'un patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
04.8 Effets indésirables -
Résumé du profil de sécurité
L'association de l'emtricitabine, de la rilpivirine et du fumarate de ténofovir disoproxil a été étudiée pour chaque composant chez des patients non préalablement traités (études de phase III C209 et C215). contenant un inhibiteur de protéase potentialisé par le ritonavir (étude de phase III GS-US-264-0106) ou avec éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (étude de phase IIb GS-US-264-0111). les effets indésirables considérés comme possiblement ou probablement liés au chlorhydrate de rilpivirine et à l'emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil étaient les nausées (9 %), les étourdissements (8 %), les rêves anormaux (8 %), les maux de tête (6 %), la diarrhée (5 %) et l'insomnie ( 5 %) (données regroupées des essais cliniques de phase III C209 et C215, voir rubrique 5.1). Chez les patients virologiquement supprimés sont passés à Eviple ra, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, considérés comme possiblement ou probablement liés à Eviplera, étaient la fatigue (3%), la diarrhée (3%), les nausées (2%) et l'insomnie (2%) (données à 48 semaines de la phase d'étude III GS-US-264-0106). Dans ces études, le profil d'innocuité de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil s'est avéré cohérent avec celui précédemment observé avec les mêmes agents administrés individuellement avec d'autres agents antirétroviraux.
Chez les patients prenant du fumarate de ténofovir disoproxil, des événements rares, une insuffisance rénale, une insuffisance rénale et une tubulopathie rénale proximale (y compris le syndrome de Fanconi), qui entraînent parfois des modifications osseuses (et rarement des fractures), ont été rapportés. Une surveillance de la fonction rénale est recommandée chez les patients prenant Eviplera (voir rubrique 4.4).
Chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB, l'arrêt du traitement par Eviplera peut être associé à des exacerbations aiguës sévères de l'hépatite (voir rubrique 4.4).
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables des essais cliniques et de l'expérience post-commercialisation, considérés comme pouvant être liés au traitement avec les composants d'Eviplera, sont énumérés ci-dessous dans le tableau 2, ventilés par classe de système d'organes et par fréquence. Au sein de chaque classe de fréquence, des effets indésirables sont rapportés dans ordre de gravité décroissante. Les fréquences sont définies comme : très fréquente (≥ 1/10), fréquente (≥ 1/100,
Tableau 2 : Tableau des effets indésirables d'Eviplera sur la base des études cliniques et de l'expérience post-commercialisation avec Eviplera et ses composants individuels
1 Effet indésirable identifié pour l'emtricitabine.
2 Effet indésirable identifié pour le chlorhydrate de rilpirivine.
3 Effet indésirable identifié pour le fumarate de ténofovir disoproxil.
4 L'anémie était fréquente et la décoloration de la peau (augmentation de la pigmentation) était très fréquente lorsque l'emtricitabine était administrée à des patients pédiatriques (voir rubrique 4.8, Population pédiatrique).
5 Cet effet indésirable peut apparaître comme conséquence d'une tubulopathie rénale proximale. En l'absence de cette affection, elle n'est pas considérée comme liée au fumarate de ténofovir disoproxil.
6 Il s'agissait d'un effet indésirable rare pour le fumarate de ténofovir disoproxil. Il a également été identifié comme un effet indésirable de l'emtricitabine lors de la surveillance post-commercialisation, mais n'a pas été observé dans les essais contrôlés randomisés chez l'adulte ou les essais cliniques pédiatriques sur le VIH avec l'emtricitabine. La fréquence peu fréquente a été estimée à partir d'un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés. à l'emtricitabine dans ces études cliniques (n = 1 563).
7 Cet effet indésirable a été identifié lors de la surveillance post-commercialisation d'Eviplera (association à dose fixe), mais n'a pas été observé dans les essais cliniques contrôlés randomisés sur Eviplera. La fréquence a été évaluée par un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à Eviplera ou à tous ses composants dans des essais contrôlés randomisés (n = 1 261). Voir rubrique 4.8, Description de certains effets indésirables.
8 Cet effet indésirable a été identifié lors de la surveillance post-commercialisation du fumarate de ténofovir disoproxil.mais n'a pas été observée au cours d'essais contrôlés randomisés ou de programmes d'accès élargi au fumarate de ténofovir disoproxil.
Anomalies des analyses de laboratoire
Lipides
Dans les études de phase III combinées C209 et C215, menées chez des patients non préalablement traités, dans le bras rilpivirine à 96 semaines, la variation moyenne par rapport à l'inclusion du cholestérol total (à jeun) était de 5 mg/dL. Le cholestérol HDL (à jeun) de 4 mg/dL , cholestérol LDL (à jeun) de 1 mg/dL et triglycérides (à jeun) de -7 mg/dL. Dans l'étude de phase III GS-US-264-0106, menée chez des patients virologiquement supprimés qui sont passés à Eviplera d'un régime contenant un inhibiteur de protéase potentialisé par le ritonavir, à 48 semaines, la variation moyenne par rapport à la valeur initiale du cholestérol total (à jeun) était -24 mg/dL, HDL-cholestérol (à jeun) -2 mg/dL, LDL-cholestérol (à jeun) -16 mg/dL, et triglycérides (à jeun) -64 mg/dL.
Description de certains effets indésirables
Insuffisance rénale
Comme Eviplera peut provoquer des lésions rénales, une surveillance de la fonction rénale est recommandée (voir rubriques 4.4 et 4.8). Résumé du profil de sécurité). La tubulopathie rénale proximale s'est généralement résolue ou s'est améliorée après l'arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil. Chez certains patients, cependant, la diminution de la clairance de la créatinine ne s'est pas complètement résolue malgré l'arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil. la fonction est plus susceptible d'être incomplète malgré l'arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil (voir rubrique 4.4).
Interactions avec la didanosine
La co-administration d'Eviplera et de didanosine n'est pas recommandée car elle entraîne une augmentation de 40 à 60 % de l'exposition systémique à la didanosine et peut entraîner une augmentation du risque d'effets indésirables liés à la didanosine (voir rubrique 4.5). Une pancréatite et une acidose lactique, parfois mortelles, ont été rarement rapportées.
Paramètres métaboliques
Le poids et les taux sanguins de lipides et de glucose peuvent augmenter pendant le traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Syndrome de réactivation immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du TARV, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir.Des troubles auto-immuns (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportés ; cependant, le délai d'apparition enregistré est plus variable et ces événements peuvent également survenir plusieurs mois après le début du traitement (voir rubrique 4.4).
Ostéonécrose
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés principalement chez des patients présentant des facteurs de risque généralement connus, avec une maladie VIH avancée et/ou une exposition à long terme au CART. La fréquence de ces cas est inconnue (voir rubrique 4.4).
Réactions cutanées sévères
Des réactions cutanées sévères accompagnées de symptômes systémiques, notamment des éruptions cutanées accompagnées de fièvre, de cloques, de conjonctivite, d'œdème de Quincke, d'élévation des valeurs de la fonction hépatique et/ou d'éosinophilie ont été rapportées depuis la commercialisation d'Eviplera (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Des données insuffisantes sont disponibles pour les enfants de moins de 18 ans. Eviplera n'est pas recommandé dans cette population de patients (voir rubrique 4.2).
Lorsque l'emtricitabine (l'un des composants d'Eviplera) a été administrée à des patients pédiatriques, les effets indésirables suivants ont été observés plus fréquemment en plus des effets indésirables rapportés chez les adultes : l'anémie était fréquente (9,5 %) et un changement de couleur de la peau (augmentation de la pigmentation ) était très fréquent (31,8 %) chez les patients pédiatriques (voir rubrique 4.8, Tableau des effets indésirables).
Autres populations particulières
personnes agées
Eviplera n'a pas été étudié chez les patients de plus de 65 ans. Les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une fonction rénale réduite, c'est pourquoi Eviplera doit être utilisé avec prudence lors du traitement de ces patients (voir rubrique 4.4).
Patients atteints d'insuffisance rénale
Le fumarate de ténofovir disoproxil pouvant provoquer une toxicité rénale, une surveillance étroite de la fonction rénale est recommandée chez les patients insuffisants rénaux traités par Eviplera (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).
Les patients co-infecté par le VIH / VHB ou VHC
Le profil des effets indésirables de l'emtricitabine, du chlorhydrate de rilpivirine et du fumarate de ténofovir disoproxil chez les patients co-infectés VIH/VHB ou VIH/VHC était similaire à celui observé chez les patients infectés par le VIH sans co-infection VHB. Cependant, comme prévu dans cette population de patients, des élévations des taux d'AST et d'ALT se sont produites plus fréquemment que dans la population générale infectée par le VIH.
Exacerbations d'hépatite après arrêt du traitement
Des preuves cliniques et biologiques d'exacerbations de l'hépatite sont apparues après l'arrêt du traitement chez des patients infectés par le VIH et co-infectés par le VHB (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après l'autorisation du médicament est importante car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament.Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration.
04.9 Surdosage -
Un risque accru d'effets indésirables associés à Eviplera et à ses composants individuels peut être observé en cas de surdosage.
En cas de surdosage, il est nécessaire de surveiller le patient pour tout signe de toxicité (voir rubrique 4.8) et, si nécessaire, d'appliquer le traitement de soutien habituel, avec observation de l'état clinique du patient, surveillance des signes vitaux et ECG (intervalle QT) .
Il n'existe pas d'antidote spécifique au surdosage d'Eviplera. Jusqu'à 30 % de la dose d'emtricitabine et environ 10 % de la dose de ténofovir peuvent être éliminés par hémodialyse. On ne sait pas si l'emtricitabine peut être éliminée par dialyse péritonéale. La rilpivirine étant fortement liée aux protéines, il est peu probable qu'une élimination significative de la substance active soit obtenue par dialyse.
L'administration de charbon activé peut faciliter l'élimination de la partie non absorbée du chlorhydrate de rilpivirine.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES -
05.1 "Propriétés pharmacodynamiques -
Groupe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique ; antiviraux pour le traitement des infections à VIH, combinaisons. Code ATC : J05AR08.
Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques
L'emtricitabine est un analogue nucléosidique de la cytidine. Le fumarate de ténofovir disoproxil est converti in vivo dans la substance active ténofovir, qui est un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide) de l'adénosine monophosphate. L'emtricitabine et le ténofovir ont tous deux une activité spécifique contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1 et VIH-2) et le virus de l'immunodéficience humaine. hépatite B.
La rilpivirine est un INNTI diarylpyrimidique du VIH-1. L'activité de la rilpivirine est médiée par l'inhibition non compétitive de la transcriptase inverse (RT) du VIH-1.
L'emtricitabine et le ténofovir sont phosphorylés par des enzymes cellulaires pour former respectivement l'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate. Éducation in vitro ont montré que l'emtricitabine et le ténofovir peuvent être entièrement phosphorylés lorsqu'ils sont combinés ensemble dans des cellules. L'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate inhibent de manière compétitive la RT du VIH-1, provoquant une rupture de la chaîne d'ADN.
L'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate sont tous deux de faibles inhibiteurs de l'ADN polymérase des mammifères et il n'y a eu aucune preuve de toxicité pour les mitochondries ni in vitro ni in vivo. La rilpivirine n'inhibe pas les ADN polymérases cellulaires humaines α et β et l'ADN polymérase mitochondriale γ.
Activité antivirale in vitro
Une activité antivirale synergique dans les cultures cellulaires a été observée avec la triple association d'emtricitabine, de rilpivirine et de ténofovir.
L'activité antivirale de l'emtricitabine contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée dans des lignées cellulaires lymphoblastoïdes, dans la lignée cellulaire MAGI-CCR5 et dans les cellules mononucléées du sang périphérique.Les valeurs de concentration efficace à 50% (CE50) pour l'emtricitabine ont été dans la gamme 0,0013-0,64 mcM.
L'emtricitabine a présenté une activité antivirale dans les cultures cellulaires contre le VIH-1 des sous-types A, B, C, D, E, F et G (valeurs de CE50 allant de 0,007 à 0,075 M) et a montré une activité spécifique de la souche contre le VIH-2 (valeurs de CE50 entre 0,007 et 1,5 mcM).
Dans les études combinées de l'emtricitabine associée aux INTI (abacavir, didanosine, lamivudine, stavudine, ténofovir et zidovudine), des INNTI (delavirdine, éfavirenz, névirapine et rilpivirine) et des IP (amprénavir, nelfinavir, ritonavir) et aux synergistes.
La rilpivirine a démontré une activité contre les souches de laboratoire de type sauvage du VIH-1 dans une lignée de cellules T gravement infectées, avec une CE50 médiane pour le VIH-1/IIIB de 0,73 nM (0,27 ng/mL). Bien que la rilpivirine ait démontré une activité limitée in vitro pour le VIH-2, avec des valeurs de CE50 allant de 2 510 à 10 830 nM (920 à 3 970 ng/mL), le traitement de l'infection par le VIH-2 par le chlorhydrate de rilpivirine n'est pas recommandé en l'absence de données cliniques.
La rilpivirine a également démontré une activité antivirale contre un large spectre d'isolats primaires du VIH-1 du groupe M (sous-type A, B, C, D, F, G, H), avec des valeurs EC50 allant de 0,07 à 1,01 nM (entre 0,03 et 0,37 ng/mL) et d'isolats primaires du groupe O avec des valeurs EC50 comprises entre 2,88 et 8,45 nM (entre 1,06 et 3,10 ng/mL).
L'activité antivirale du ténofovir contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée sur des lignées cellulaires lymphoblastoïdes, des monocytes/macrophages primaires et des lymphocytes du sang périphérique. Les valeurs CE50 pour le ténofovir étaient comprises entre 0,04 et 8,5 mcM).
Le ténofovir a montré une activité antivirale sur des cultures cellulaires contre le VIH-1 sous-types A, B, C, D, E, F, G et O (valeurs CE50 comprises entre 0,5 et 2,2 mcM) et une activité spécifique pour la souche contre le VIH-2 (CE50 valeurs comprises entre 1,6 et 5,5 mcM).
Dans les études d'association du ténofovir associé aux INTI (abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine et zidovudine), des INNTI (delavirdine, éfavirenz, névirapine et rilpivirine) et des IP (amprénavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir) ont été observés chez les additifs.
Résistance
Considérant toutes les données disponibles in vitro et les données provenant de patients non traités auparavant, les mutations suivantes associées à la résistance à la transcriptase inverse du VIH-1, si elles sont présentes au départ, peuvent affecter l'activité d'Eviplera : K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C , Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M & SUP2; 30I, M & SUP2; 30L et la combinaison de L100I et K103N.
Un effet négatif des mutations associées à la résistance aux INNTI autres que celles énumérées ci-dessus (par exemple les mutations K103N ou L100I seules) ne peut être exclu, car elles n'ont pas été étudiées. in vivo chez un nombre suffisant de patients.
Comme pour les autres médicaments antirétroviraux, l'analyse de la résistance et/ou les antécédents de résistance doivent guider l'utilisation d'Eviplera (voir rubrique 4.4).
En cultures cellulaires
In vitro et une résistance à l'emtricitabine ou au ténofovir a été observée chez certains patients infectés par le VIH-1 en raison du développement de la substitution M184V ou M184I dans la RT avec l'emtricitabine ou de la substitution K65R dans la RT avec le ténofovir. De plus, une substitution K70E dans la transcriptase inverse du VIH-1 a été sélectionnée avec le ténofovir, entraînant une sensibilité légèrement réduite à l'abacavir, à l'emtricitabine, au ténofovir et à la lamivudine. Aucune autre séquence de résistance à l'emtricitabine ou au ténofovir n'a été identifiée. Les virus résistants à l'emtricitabine avec la mutation M184V/I présentaient une résistance croisée à la lamivudine mais conservaient une sensibilité à la didanosine, la stavudine, le ténofovir, la zalcitabine et la zidovudine. La mutation K65R peut également être sélectionnée pour l'abacavir ou la didanosine et entraîner une sensibilité réduite à ces agents et à la lamivudine, l'emtricitabine et le ténofovir. Le fumarate de ténofovir disoproxil doit être évité chez les patients VIH-1 porteurs de la mutation K65R. Les mutants VIH-1 K65R, M184V et K65R + M184V conservent une sensibilité à la rilpivirine.
Des souches résistantes à la rilpivirine ont été sélectionnées en cultures cellulaires à partir de VIH-1 sauvage de différentes origines et sous-types, ainsi que de VIH-1 résistant aux INNTI. Les mutations associées à la résistance les plus fréquemment observées comprenaient L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C et M & SUP2; 30I.
Chez les patients infectés par le VIH-1 non préalablement traités
Une définition plus large de l'échec virologique a été utilisée pour les analyses de résistance que pour les analyses primaires d'efficacité. , un risque accru d'échec virologique a été observé chez les patients du bras rilpivirine (11,5 % dans le bras rilpivirine et 4,2 % dans le bras éfavirenz) tandis que de faibles taux d'échec virologique, similaires dans les deux bras de traitement, ont été observés dans la semaine Analyse de 48 à 96 semaines (15 patients ou 2,7 % dans le bras rilpivirine et 14 patients ou 2,6 % dans le bras éfavirenz).Parmi ces échecs virologiques, 5/15 (rilpivirine) et 5/14 (efavirenz) sont survenus chez des patients avec une charge virale initiale ≤ 100 000 copies/mL.
Dans une analyse de résistance poolée de 96 semaines des patients prenant emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil + chlorhydrate de rilpivirine dans les essais cliniques de phase III C209 et C215, 78 patients en échec virologique ont été observés ; des informations sur la résistance étaient disponibles pour 71 de ces patients. les mutations associées à la résistance aux INNTI qui se sont développées le plus fréquemment chez ces patients étaient V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y et F227C. Les mutations les plus fréquentes étaient les mêmes dans l'analyse à 48 et 96 semaines. des mutations V90I et V189I à l'inclusion n'ont pas affecté la réponse dans les études. La substitution E138K est survenue plus fréquemment pendant le traitement par la rilpivirine, souvent en association avec la substitution M184I. 52 % des patients en échec virologique dans le bras rilpivirine ont développé un INNTI concomitant et Mutations INTI. Les réactions associées à la résistance aux INTI qui se sont développées pendant la période de traitement chez 3 patients ou plus étaient K65R, K70E, M184V/I et K219E.
À 96 semaines, moins de patients dans le bras rilpivirine et avec une charge virale initiale ≤ 100 000 copies/mL avaient des substitutions émergentes associées à une résistance à la rilpivirine et/ou à une résistance phénotypique (7/288) que les patients avec une charge virale initiale > 100 000 copies/mL (30/ 262). Parmi les patients ayant développé une résistance à la rilpivirine, 4/7 patients avec une charge virale initiale ≤ 100 000 copies/mL et 28/30 patients avec une charge virale initiale > 100 000 copies/mL présentaient une résistance croisée aux autres INNTI.
Chez les patients infectés par le VIH-1 virologiquement supprimés
Étude GS-US-264-0106 : Sur les 469 patients traités par Eviplera [317 patients sont passés à Eviplera au départ (bras Eviplera) et 152 patients sont passés à Eviplera à la semaine 24 (bras de changement retardé)], un total de 7 patients ont été évalués pour le développement d'une résistance ; toutes les données génotypiques et phénotypiques étaient disponibles chez ces patients. À 24 semaines, deux patients sont passés à Eviplera à l'inclusion (2 patients sur 317, 0,6 %) et un patient qui a continué le traitement par inhibiteur de protéase potentialisé par le ritonavir [bras de continuation] (1 patient sur 159, 0,6 %) a développé un génotypage et/ou résistance phénotypique aux médicaments expérimentaux. Après la semaine 24, le VIH-1 des 2 autres patients du bras Eviplera a développé une résistance à la semaine 48 (un total de 4 patients sur 469, 0,9 %), les 3 autres patients traités par Eviplera n'ont pas présenté de résistance émergente.
Les mutations de résistance émergentes les plus courantes chez les patients traités par Eviplera étaient M184V/I et E138K pour la transcriptase inverse. Tous les patients ont maintenu une sensibilité au ténofovir. Sur les 24 patients traités par Eviplera qui avaient un remplacement préexistant du K103N associé aux INNTI dans le VIH-1 au départ, 17 des 18 patients du bras Eviplera et 5 des 6 patients du bras de continuation, après le passage à Eviplera, ont eu une suppression virologique maintenue pendant 48 semaines et 24 semaines de traitement, respectivement. Un patient avec un remplacement K103N préexistant au départ a connu un échec virologique avec une résistance supplémentaire émergeant à la semaine 48.
Étude GS-US-264-0111 : À 48 semaines, aucune résistance émergente ne s'est développée chez les 2 patients en échec virologique parmi ceux qui sont passés à Eviplera à partir de l'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil (0 des 49 patients).
Résistance croisée
Aucune résistance croisée significative n'a été démontrée entre les variants du VIH-1 résistants à la rilpivirine et à l'emtricitabine ou au ténofovir ou entre les variants résistants à l'emtricitabine ou au ténofovir et à la rilpivirine.
En cultures cellulaires
Emtricitabine
Les virus résistants à l'emtricitabine avec la substitution M184V/I présentaient une résistance croisée à la lamivudine mais restaient sensibles à la didanosine, la stavudine, le ténofovir et la zidovudine.
Les virus avec des substitutions conférant une sensibilité réduite à la stavudine et à la zidovudine (mutations analogues de la thymidine, TAM) (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) ou à la didanosine (L74V) sont restés sensibles à l'emtricitabine. Le VIH-1 contenant la substitution K103N ou d'autres substitutions associées à la résistance à la rilpivirine et à d'autres INNTI étaient sensibles à l'emtricitabine.
Chlorhydrate de rilpivirine
Dans un pool de 67 souches de VIH-1 recombinantes de laboratoire présentant une mutation associée à la résistance dans les positions RT associées à la résistance aux INNTI, y compris les plus courantes K103N et Y181C, la rilpivirine a présenté une activité antivirale contre 64 (96 %) de ces souches. -les mutations uniques associées à une perte de sensibilité à la rilpivirine étaient : K101P et Y181V/I. La substitution K103N seule n'a pas entraîné de réduction de la sensibilité à la rilpivirine, mais l'association de K103N et L100I a entraîné une réduction de 7 fois de la sensibilité à la rilpivirine. rilpivirine. Dans une autre étude, la substitution Y188L a entraîné une réduction de 9 fois de la sensibilité à la rilpivirine pour les isolats cliniques et de 6 fois pour les mutants dirigés vers un site.
Fumarate de ténofovir disoproxil
La substitution K65R ainsi que la substitution K70E entraînent une sensibilité réduite à l'abacavir, à la didanosine, à la lamivudine, à l'emtricitabine et au ténofovir, mais maintiennent la sensibilité à la zidovudine.
Les patients infectés par le VIH-1 qui ont au moins 3 TAM qui incluent les substitutions M41L ou L210W de la transcriptase inverse ont démontré une réponse réduite au fumarate de ténofovir disoproxil.
La réponse virologique au fumarate de ténofovir disoproxil n'a pas été réduite chez les patients infectés par le VIH-1 exprimant la substitution M184V associée à la résistance à l'abacavir/emtricitabine/lamivudine.
Les souches du VIH-1 contenant les substitutions K103N, Y181C ou associées à la rilpivirine avec une résistance aux INNTI étaient sensibles au ténofovir.
Chez les patients jamais traités auparavant
Les résultats de la résistance, y compris la résistance croisée à d'autres INNTI, chez les patients recevant du chlorhydrate de rilpivirine en association avec l'émitricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil dans les études de phase III (données regroupées des études C209 et C215) et qui ont présenté un échec virologique sont rapportés dans le tableau 3.
Tableau 3 : Résultats de résistance phénotypique et de résistance croisée dérivés des études C209 et C215 (données regroupées) chez les patients recevant du chlorhydrate de rilpivirine en association avec l'emtricitabine/le fumarate de ténofovir disoproxil à la semaine 96 (sur la base d'une analyse de résistance)
1 BLVL = Charge virale de base (charge virale de base).
2 Résistance phénotypique à la rilpivirine (variation > 3,7 fois par rapport au témoin).
3 Résistance phénotypique (Antivirogramme).
Chez les patients infectés par le VIH-1 virologiquement supprimés
Dans l'étude GS-US-264-0106, chez 4 des 469 patients qui sont passés à Eviplera d'un régime d'inhibiteur de protéase potentialisé par le ritonavir, le VIH-1 avait une sensibilité réduite à au moins un composant d'Eviplera à 48 semaines. de novo à l'emtricitabine/lamivudine a été observée dans 4 cas et également à la rilpivirine dans 2 cas, entraînant une résistance croisée à l'éfavirenz (2/2), à la névirapine (2/2) et à l'étravirine (1/2).
Effets sur l'électrocardiogramme
L'effet du chlorhydrate de rilpivirine à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour sur l'intervalle QTcF a été évalué dans une étude croisée randomisée, contrôlée versus placebo (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) chez 60 adultes en bonne santé, avec 13 mesures sur 24 Le chlorhydrate de rilpivirine, à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour, n'est pas associé à des effets cliniquement pertinents sur l'intervalle QTc.
Lorsque des doses supra-thérapeutiques de 75 mg une fois par jour et de 300 mg une fois par jour de chlorhydrate de rilpivirine chez des adultes en bonne santé ont été étudiées, les différences moyennes maximales appariés dans le temps (limite de confiance supérieure à 95 %) de l'intervalle QTcF par rapport au placebo après correction de la ligne de base étaient de 10,7 et 23,3 ms, respectivement. L'administration à l'état d'équilibre de 75 mg de chlorhydrate de rilpivirine une fois par jour et de 300 mg une fois par jour a entraîné une Cmax moyenne de 2,6 et 6,7 fois, respectivement, environ supérieure à la Cmax moyenne à l'état d'équilibre observée avec la dose recommandée de 25 mg/jour de chlorhydrate de rilpivirine.
Expérience clinique
Patients infectés par le VIH-1 préalablement traités
L'efficacité d'Eviplera est basée sur l'analyse des données à 96 semaines des deux essais contrôlés randomisés, en double aveugle, C209 et C215. un ARN VIH plasmatique ≥ 5 000 copies/mL et dépisté pour la sensibilité aux IAR N(t) et pour l'absence de mutations associées à la résistance à des INNTI spécifiques. Les études ont une conception identique à l'exception du schéma de base (régime de fond, BR). Les patients ont été randomisés dans un rapport de 1 : 1 pour recevoir 25 mg de chlorhydrate de rilpivirine (n = 686) une fois par jour ou 600 mg d'éfavirenz (n = 682) une fois par jour en plus d'un BR. Dans l'étude C209 (n = 690), le BR était l'association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil. Dans l'étude C215 (n = 678) le BR consistait en 2 IRT N (t) choisis par l'investigateur : emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil (60 %, n = 406) ou lamivudine / zidovudine (30 %, n = 204) ou abacavir plus lamivudine (10 %, n = 68).
Dans l'analyse regroupée des données C209 et C215 sur les patients ayant reçu un traitement de fond par emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil, les caractéristiques démographiques et initiales étaient équilibrées entre le bras rilpivirine et éfavirenz. Le tableau 4 montre les caractéristiques démographiques et initiales sélectionnées de la maladie. L'ARN du VIH-1 plasmatique était de 5,0 et 5,0 log 10 copies/mL, respectivement, et le nombre médian de CD4 était de 247 x106 cellules/L et de 261 x106 cellules/L, respectivement, chez les patients randomisés pour prendre de la rilpivirine et de l'éfavirenz.
Tableau 4 : Caractéristiques démographiques et initiales des patients adultes infectés par le VIH-1 et naïfs d'antirétroviraux dans les études C209 et C215 (données regroupées pour les patients recevant du chlorhydrate de rilpivirine ou de l'éfavirenz en association avec l'emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil) à la semaine 96 .
Une « analyse de sous-groupe de la réponse virologique (
Tableau 5. Résultats virologiques du traitement randomisés des études C209 et C215 (données regroupées pour les patients recevant du chlorhydrate de rilpivirine ou de l'éfavirenz en association avec l'emtricitabine/le fumarate de ténofovir disoproxil) à la semaine 48 (primaire) et à la semaine 96.
n = nombre total de patients par groupe de traitement.
a ITT TLOVR = délai jusqu'à la perte de la réponse virologique dans la population intention de traiter.
b La différence de taux de réponse est de 1 % (intervalle de confiance à 95 % -3 % à 6 %) en utilisant l'approximation normale.
c Il y a eu 17 nouveaux échecs virologiques entre l'analyse primaire à la semaine 48 et à la semaine 96 (6 patients avec une charge virale initiale ≤ 100 000 copies/mL et 11 patients avec une charge virale initiale > 100 000 copies/mL). l'analyse à la semaine 48, dont la plus fréquente était de l'échec virologique à l'arrêt pour des raisons non liées à l'EI.
d Il y a eu 10 nouveaux échecs virologiques entre l'analyse primaire à la semaine 48 et à la semaine 96 (3 patients avec une charge virale initiale ≤ 100 000 copies/mL et 7 patients avec une charge virale initiale > 100 000 copies/mL). l'analyse à la semaine 48, dont la plus fréquente était de l'échec virologique à l'arrêt pour des raisons non liées à l'EI.
et par ex. perdu lors du suivi, non-conformité, retrait de consentement.
L'association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil + chlorhydrate de rilpivirine s'est avérée non inférieure pour obtenir moins de 50 copies/mL d'ARN du VIH-1 par rapport à l'association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil + éfavirenz.
Les changements moyens du nombre de CD4 entre l'inclusion et la semaine 96 étaient de +226 x106 cellules/L et de +222 x106 cellules/L dans les bras rilpivirine et éfavirenz, respectivement, des patients recevant le schéma principal emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil.
Aucun nouveau profil de résistance croisée n'a été observé à la semaine 96 par rapport à la semaine 48. Les résultats de la résistance pour les patients présentant un échec virologique et une résistance phénotypique, définis selon le protocole à la semaine 96, sont présentés dans le Tableau 6 :
Tableau 6 : Résultats de résistance phénotypique des études C209 et C215 à la semaine 96 (basés sur l'analyse de la résistance) (données regroupées pour les patients recevant du chlorhydrate de rilpivirine ou de l'éfavirenz en association avec l'emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil)
Une résistance croisée à d'autres INNTI approuvés (étravirine, éfavirenz, névirapine) a généralement été observée chez les patients qui n'ont pas répondu à Eviplera et ont développé une résistance à Eviplera.
Patients infectés par le VIH-1 virologiquement supprimés
Étude GS-US-264-0106
L'efficacité et l'innocuité du passage d'un inhibiteur de protéase potentialisé par le ritonavir en association à deux INTI au régime en comprimé unique d'Eviplera ont été déterminées dans une étude randomisée en ouvert chez des adultes infectés par le VIH-1 présentant une suppression virologique. le premier ou le deuxième régime antirétroviral sans échec virologique antérieur, sans résistance actuelle ou antérieure à l'un des trois composants d'Eviplera et avec une suppression stable (ARN du VIH-1
Les résultats du traitement pendant 24 semaines sont présentés dans le tableau 7.
Tableau 7 : Résultats du traitement randomisés dans l'étude GS-US-264-0106 à la semaine 24
une fenêtre Semaine 24 entre les jours 127 et 210 (inclus).
b Analyse instantané.
c Inclut les patients avec ARN du VIH-1 ≥ 50 copies/mL dans la fenêtre de la semaine 24, les patients qui ont arrêté en raison d'un manque d'efficacité ou d'une perte d'efficacité, les patients qui ont arrêté pour des raisons autres qu'un événement indésirable ou un décès et qui avaient une charge virale ≥ 50 copies/mL au moment de l'arrêt.
d Inclut les patients qui ont arrêté en raison d'événements indésirables ou de décès à tout moment du jour 1 à la fenêtre de la semaine 24 et pour lesquels aucune donnée virologique sur le traitement n'est disponible dans la fenêtre spécifiée.
e Comprend les patients qui ont arrêté pour des raisons autres que des événements indésirables, le décès ou le manque d'efficacité ou la perte d'efficacité, c'est-à-dire le retrait du consentement, la perte au cours du suivi, etc.
Le passage à Eviplera était non inférieur dans le maintien de l'ARN du VIH-1
Parmi les patients du bras de continuation qui ont maintenu ce régime pendant 24 semaines puis sont passés à Eviplera, 92 % (140/152) avaient de l'ARN du VIH-1
À la semaine 48, 89 % (283/317) des patients randomisés pour passer à Eviplera au départ (Eviplera) avaient un ARN du VIH-1
Il y avait 7/317 patients (2 %) dans le bras Eviplera et 6/152 patients (4 %) dans le bras de changement retardé qui ont arrêté définitivement le médicament à l'étude en raison d'événements indésirables survenus pendant le traitement (EAET). un EAET dans le bras de continuation du régime basal.
Étude GS-US-264-0111
L'efficacité, l'innocuité et les propriétés pharmacocinétiques du passage du régime à comprimé unique d'éfavirenz / emtricitabine / ténofovir disoproxil au régime à comprimé unique d'Eviplera ont été évaluées dans une étude en ouvert chez des adultes infectés par le VIH-1, virologiquement supprimés. n'avoir précédemment reçu qu'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil en premier
traitement antirétroviral depuis au moins trois mois et souhaitez changer de régime en raison d'une intolérance à l'éfavirenz. Les patients devaient présenter une suppression virologique stable pendant au moins 8 semaines avant l'inclusion dans l'étude, sans résistance actuelle ou antérieure à l'un des trois composants d'Eviplera et avec l'ARN du VIH-1
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats des études avec Eviplera dans un ou plusieurs sous-ensembles de la population pédiatrique traitée pour le VIH-1 (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l'usage pédiatrique).
05.2 "Propriétés pharmacocinétiques -
Absorption
La bioéquivalence d'un comprimé pelliculé d'Eviplera avec une gélule d'emtricitabine 200 mg, un comprimé pelliculé de rilpivirine (sous forme de chlorhydrate) 25 mg et un comprimé pelliculé de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) 245 mg a été évaluée après administration d'une dose unique. à des sujets sains à l'état nourri. Après administration orale d'Eviplera avec de la nourriture, l'emtricitabine est rapidement et largement absorbée et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes dans les 2,5 heures suivant l'administration. Les concentrations plasmatiques maximales de ténofovir sont observées dans le plasma en 2 heures et les concentrations plasmatiques maximales de rilpivirine sont généralement atteintes en 4 à 5 heures Après administration orale de fumarate de ténofovir disoproxil à des patients infectés par le VIH, le fumarate de ténofovir disoproxil est rapidement absorbé et converti en ténofovir. La biodisponibilité absolue de l'emtricitabine 200 mg gélules a été estimée à 93 %. patients à jeun était d'environ 25 %. La biodisponibilité absolue de la rilpivirine est inconnue. L'administration d'Eviplera à des sujets adultes sains avec un repas léger (390 kcal) ou avec un repas standard (540 kcal) a entraîné une augmentation d'exposition à la rilpivirine et au ténofovir par rapport à l'administration à jeun. La Cmax et l'ASC de la rilpivirine ont augmenté de 34 % et 9 % avec un repas léger et de 26 % et 16 % avec un repas standard, respectivement. La Cmax et l'ASC du ténofovir ont augmenté de 12 % et 28 %, respectivement. % avec un repas léger et 32 % et 38% avec un repas standard. L'exposition à l'emtricitabine n'a pas été affectée par la nourriture.Eviplera doit être administré avec de la nourriture pour assurer une absorption optimale (voir rubrique 4.2).
Distribution
Après administration intraveineuse, le volume de distribution des composants individuels emtricitabine et ténofovir a été estimé à environ 1 400 ml/kg et 800 ml/kg, respectivement. Après administration orale des composants individuels emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil, l'emtricitabine et le ténofovir sont largement distribués dans tout le corps. In vitro la liaison de l'emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines était d'environ 99,7 % in vitro et est principalement constituée d'albumine. in vitro la protéine plasmatique ou la protéine sérique du ténofovir était inférieure à 0,7 % et 7,2 %, respectivement.
Biotransformation
Le métabolisme de l'emtricitabine est limité. La biotransformation de l'emtricitabine comprend l'oxydation du groupe thiol pour former des diastéréomères 3"-sulfoxyde (environ 9 % de la dose) et la conjugaison avec l'acide glucuronique pour former du 2" -O-glucuronide (environ 4 % de la dose). Expériences in vitro indiquent que le chlorhydrate de rilpivirine subit principalement un métabolisme oxydatif médié par le système du cytochrome P450 (CYP) 3A. Études in vitro ont déterminé que ni le fumarate de ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats des enzymes du CYP450. Ni l'emtricitabine ni le ténofovir n'inhibent in vitro métabolisme des médicaments médié par l'une des principales isoformes humaines du CYP450 impliquées dans la biotransformation des médicaments. De plus, l'emtricitabine n'inhibe pas l'uridine-5"-diphosphoglucuronyltransférase, l'enzyme responsable de la glucuronidation.
Élimination
L'emtricitabine est principalement excrétée par les reins, avec récupération complète de la dose obtenue dans les urines (environ 86 %) et les selles (environ 14 %). Treize pour cent de la dose d'emtricitabine sont récupérés dans l'urine sous forme de trois métabolites. La clairance systémique de l'emtricitabine est en moyenne de 307 ml/min. Après administration orale, la demi-vie d'élimination de l'emtricitabine est d'environ 10 heures.
La demi-vie d'élimination terminale de la rilpivirine est d'environ 45 heures. Après administration orale d'une dose unique de 14C-rilpivirine, une moyenne de 85 % et 6,1 % de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces et l'urine, respectivement. Dans les fèces, la rilpivirine inchangée représentaient environ 25 % de la dose administrée. Seules des traces de rilpivirine inchangée ont été retrouvées dans les urines (
Le ténofovir est éliminé principalement par les reins par filtration et par un système de transport tubulaire actif (transporteur d'anions organiques humains 1 [hOAT1]) avec environ 70 à 80 % de la dose excrétée sous forme inchangée dans les urines après administration intraveineuse. environ 307 mL/min.La clairance rénale a été estimée à environ 210 mL/min, ce qui est supérieur au débit de filtration glomérulaire.Cela indique que la sécrétion tubulaire active est un élément important de « l'élimination du ténofovir. Après administration orale, la demi-vie d'élimination du ténofovir était d'environ 12 à 18 heures.
personnes agées
Les analyses pharmacocinétiques de population des patients infectés par le VIH ont démontré que la pharmacocinétique de la rilpivirine ne variait pas dans la tranche d'âge considérée (18 à 78 ans), avec seulement 2 patients âgés de 65 ans ou plus.
Sexe
La pharmacocinétique de l'emtricitabine et du ténofovir est similaire chez les hommes et les femmes. Il n'y avait aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de la rilpivirine entre les hommes et les femmes.
Ethnicité
Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative liée à l'origine ethnique n'a été identifiée.
Population pédiatrique
En général, la pharmacocinétique de l'emtricitabine chez les nourrissons, les enfants et les adolescents (âgés de 4 mois à 18 ans) est similaire à celle observée chez les adultes.La pharmacocinétique de la rilpivirine et du fumarate de ténofovir disoproxil chez les enfants et les adolescents est recommandée pour les patients pédiatriques. en raison de données insuffisantes (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
Des données limitées issues d'études cliniques soutiennent l'administration d'Eviplera une fois par jour chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min). Cependant, les données de sécurité à long terme sur les composants emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil d'Eviplera n'ont pas été évaluées chez les patients présentant une insuffisance rénale légère. Par conséquent, chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, Eviplera ne doit être utilisé que si les bénéfices potentiels du traitement sont considérés comme supérieurs aux risques potentiels (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Eviplera n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine
Les paramètres pharmacocinétiques ont été principalement déterminés après l'administration d'une dose unique d'emtricitabine à 200 mg ou de ténofovir disoproxil à 245 mg à des patients non infectés par le VIH présentant divers degrés d'insuffisance rénale. Le degré d'insuffisance rénale était défini par la clairance de la créatinine (CrCL) (fonction rénale normale lorsque CrCL > 80 mL/min ; insuffisance légère avec CrCL = 50-79 mL/min ; insuffisance modérée avec CrCL = 30-49 mL/min et sévère atteinte avec CrCL = 10-29 mL/min).
L'exposition moyenne (% CV) à l'emtricitabine est passée de 12 (25 %) mcg • h/mL chez les patients ayant une fonction rénale normale à 20 (6 %) mcg • h/mL, 25 (23 %) mcg • h/mL et 34 ( 6%) mcg • h / mL, respectivement, chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée et rénale.
L'exposition moyenne (% CV) au ténofovir est passée de 2 185 (12 %) ng•h/mL chez les patients ayant une fonction rénale normale à 3 064 (30 %) ng•h/mL, 6 009 (42 %) ng•h/mL et 15 985 ( 45 %) ng • h / mL chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère, respectivement.
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (phase terminale de la maladie rénale, IRT) nécessitant une hémodialyse, l'exposition médicamenteuse entre les dialyses augmente substantiellement pour atteindre 53 mcg•h/mL (19 %) sur 72 heures pour l'emtricitabine et 42 857 ng•h/mL (29 %) pour le ténofovir sur 48 heures.
Une petite étude clinique a été menée pour évaluer la sécurité, l'activité antivirale et la pharmacocinétique du fumarate de ténofovir disoproxil en association avec l'emtricitabine chez des patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale. quotidienne, a montré une exposition au ténofovir 2 à 4 fois plus élevée et une aggravation de la fonction rénale.
La pharmacocinétique de la rilpivirine n'a pas été étudiée chez les patients insuffisants rénaux. L'élimination rénale de la rilpivirine est négligeable. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou d'IRT, les concentrations plasmatiques peuvent être plus élevées en raison de l'altération de l'absorption, de la distribution et/ou du métabolisme du médicament résultant d'un dysfonctionnement rénal. La rilpivirine étant fortement liée aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'elle être éliminé de manière significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale (voir rubrique 4.9).
Insuffisance hépatique
Aucune modification de la dose d'Eviplera n'est requise, mais la prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Eviplera n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (CPT grade C). Eviplera n'est donc pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4).
La pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez les patients présentant divers degrés d'insuffisance hépatique.
Le chlorhydrate de rilpivirine est principalement métabolisé et éliminé par le foie.Dans une étude comparant 8 patients présentant une insuffisance hépatique légère (CPT Grade A) avec 8 témoins appariés et 8 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (CPT Grade B) avec 8 témoins appariés, l'exposition à des doses multiples de rilpivirine était 47 % plus élevée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère insuffisance hépatique et 5 % de plus chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. La rilpivirine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (CPT grade C) (voir rubrique 4.2). Cependant, elle ne peut pas être étudiée. La rilpivirine pharmacologiquement active est significativement augmentée en cas d'insuffisance modérée.
Une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des sujets non infectés par le VIH présentant divers degrés d'insuffisance hépatique tels que définis par la classification CPT. La pharmacocinétique du ténofovir n'a pas été sensiblement modifiée chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique, ce qui suggère qu'aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez ces sujets. Les valeurs moyennes (% CV) de la Cmax et de l'ASC0-∞ du ténofovir étaient de 223 (34,8%) ng/mL et 2 050 (50,8%) ng•h/mL chez les sujets normaux, respectivement, contre 289 (46,0%) ng/ mL et 2 310 (43,5 %) ng•h/mL chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée et 305 (24,8 %) ng/mL et 2 740 (44,0 %) ng•h/mL chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique sévère.
Co-infection par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C
En général, la pharmacocinétique de l'emtricitabine chez les patients infectés par le VHB était similaire à celle des sujets sains et des patients infectés par le VIH.
Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que la co-infection par le virus de l'hépatite B et/ou C n'a pas d'effet cliniquement pertinent sur l'exposition à la rilpivirine.
Passer d'un régime à base d'éfavirenz
Les données d'efficacité de l'étude GS-US-264-0111 (voir rubrique 5.1) indiquent que la courte période d'exposition moindre à la rilpivirine n'altère pas l'efficacité antivirale d'Eviplera. les concentrations ont commencé à se normaliser. Dans la période post-régime où les taux plasmatiques d'éfavirenz ont diminué et les taux plasmatiques de rilpivirine ont augmenté, aucun des patients n'avait en même temps des taux d'éfavirenz ou de rilpivirine inférieurs à leurs taux respectifs d'IC90. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire après le passage d'un schéma thérapeutique contenant de l'éfavirenz.
05.3 Données de sécurité préclinique -
Les données non cliniques sur l'emtricitabine ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicité à doses répétées, génotoxicité, potentiel cancérigène et toxicité pour la reproduction et le développement.
Les données non cliniques sur le chlorhydrate de rilpivirine ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme sur la base d'études sur pharmacologie de sécurité, la disposition du médicament, la génotoxicité, le potentiel cancérigène et la toxicité pour la reproduction et le développement. Une toxicité hépatique associée à l'induction d'enzymes hépatiques a été observée chez les rongeurs Des effets similaires à la cholestase ont été observés chez le chien.
Les études de cancérogénicité de la rilpivirine chez la souris et le rat ont révélé un potentiel cancérigène spécifique pour ces espèces, mais considéré comme non pertinent pour l'homme.
Des études chez l'animal ont montré un passage limité de la rilpivirine dans le placenta. On ne sait pas si le transfert de la rilpivirine vers le placenta se produit chez les femmes enceintes. Il n'y a eu aucune tératogénicité avec la rilpivirine chez le rat et le lapin.
Les données non cliniques sur le fumarate de ténofovir disoproxil ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, génotoxicité, potentiel cancérigène et toxicité pour la reproduction et le développement. Les résultats des études de toxicité à doses répétées réalisées chez le rat, le chien et le singe à des niveaux similaires ou supérieurs à ceux de l'exposition clinique et avec une pertinence clinique possible incluent des modifications rénales et osseuses et une diminution de la concentration sérique de phosphate. os a été diagnostiqué comme une ostéomalacie (chez le singe ) et une DMO (densité minérale osseuse) réduite (chez le rat et le chien).
Dans les études de génotoxicité et les études de toxicité à doses répétées d'une durée allant jusqu'à un mois de l'association d'emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil, aucune exacerbation des effets toxicologiques n'a été observée par rapport aux études menées avec les composants individuels.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES -
06.1 Excipients -
Noyau de la tablette
Croscarmellose sodique
Lactose monohydraté
Stéarate de magnésium
La cellulose microcristalline
Polysorbate 20
povidone
Amidon de maïs prégélatinisé
Film de revêtement
Hypromellose
Laque d'aluminium carmin d'indigo
Lactose monohydraté
Polyéthylène glycol
Oxyde de fer rouge
Laque aluminium jaune orangé (E110)
Le dioxyde de titane
Triacétine
06.2 Incompatibilité "-
Non pertinent.
06.3 Durée de validité "-
3 années.
06.4 Précautions particulières de conservation -
Conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité Conserver le flacon bien fermé.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage -
Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) avec un bouchon sécurité enfant en polypropylène contenant 30 comprimés pelliculés et avec un gel de silice comme déshydratant.
Les présentations suivantes sont disponibles : emballage extérieur contenant 1 flacon de 30 comprimés pelliculés et emballage extérieur contenant 90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation -
Les médicaments non utilisés et les déchets dérivés de ce médicament doivent être éliminés conformément aux réglementations locales.
07.0 TITULAIRE DE « L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE » -
Gilead Sciences Intl Ltd.
Cambridge
CB21 6GT
Royaume-Uni
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ -
UE / 1/11/737/001
UE / 1/11/737/002
041711019
041711021
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION -
Date de première autorisation : 28 novembre 2011
Dernière date de renouvellement : {JJ mois AAAA}
10.0 DATE DE REVISION DU TEXTE -
D.CCE 22/7/2016
