Ingrédients actifs : Exénatide
Bydureon 2 mg poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus récente, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT -
BYDUREON 2 MG POUDRE ET SOLVANT POUR SUSPENSION INJECTABLE A LIBÉRATION PROLONGÉE
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE -
Chaque flacon contient 2 mg d'exénatide.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE -
Poudre à libération prolongée et solvant pour suspension injectable.
Poudre : Poudre blanche à blanc cassé.
Solvant : solution limpide, incolore, jaune clair à brun clair.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES -
04.1 Indications thérapeutiques -
Bydureon est indiqué dans le traitement du diabète de type 2 en association avec :
• Metformine
• Sulfonylurée
• Thiazolidinedione
• Metformine et sulfonylurée
• Metformine et thiazolidinedione
chez les patients adultes qui n'ont pas atteint un contrôle glycémique adéquat avec la dose maximale tolérée de ces thérapies orales.
04.2 Posologie et mode d'administration -
Dosage
La dose recommandée est de 2 mg d'exénatide une fois par semaine.
Les patients passant de l'exénatide à libération immédiate (Byetta) à l'exénatide à libération prolongée (Bydureon) peuvent présenter des augmentations transitoires de la glycémie qui s'améliorent généralement dans les deux semaines suivant le début du traitement.
Lorsque l'exénatide à libération prolongée est ajouté à un traitement existant par metformine et/ou thiazolidinedione, la dose en cours de metformine et/ou de thiazolidinedione peut être maintenue. Lorsque l'exénatide à libération prolongée est associée à un traitement par un sulfamide hypoglycémiant, une réduction de la dose du sulfamide hypoglycémiant doit être envisagée pour réduire le risque d'hypoglycémie (voir rubrique 4.4).
L'exénatide à libération prolongée doit être administré une fois par semaine, le même jour chaque semaine. Le jour de l'administration hebdomadaire peut être modifié si nécessaire tant que la dose suivante est administrée au moins un jour plus tard (24 heures). L'exénatide à libération prolongée peut être administré à tout moment de la journée, indépendamment des repas.
Si une dose est oubliée, elle doit être administrée dès que possible. Pour la prochaine injection, les patients peuvent revenir au jour d'injection choisi, mais une seule injection doit être effectuée dans les 24 heures.
L'utilisation d'exénatide à libération prolongée ne nécessite pas d'autosurveillance supplémentaire de la glycémie, mais une autosurveillance de la glycémie peut s'avérer nécessaire pour ajuster la dose du sulfamide hypoglycémiant.
Si un traitement hypoglycémiant différent est instauré après l'arrêt de l'exénatide à libération prolongée, une attention particulière doit être portée à l'exénatide à libération prolongée à libération prolongée (voir rubrique 5.2).
Populations particulières
personnes agées
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge.Cependant, comme la fonction rénale diminue généralement avec l'âge, la fonction rénale du patient doit être prise en compte (voir patients insuffisants rénaux). L'expérience clinique chez les patients de plus de 75 ans est très limitée (voir rubrique 5.2).
Dommages aux reins
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min). L'expérience clinique chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 50 ml/min) est très limitée (voir rubrique 5.2).L'exénatide à libération prolongée n'est pas recommandé chez ces patients.
L'exénatide à libération prolongée n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale ou d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de l'exénatide à libération prolongée chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies.Les données actuellement disponibles sont décrites dans la rubrique 5.2, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être faite.
Mode d'administration
L'exénatide à libération prolongée est destiné à l'auto-administration par le patient. Chaque kit est à usage unique et à usage unique.
Avant d'initier un traitement par exénatide à libération prolongée, il est fortement recommandé que les patients et les non-professionnels de santé soient informés par un professionnel de santé.
Les « Instructions d'utilisation » jointes à l'emballage doivent être scrupuleusement suivies.
Chaque dose doit être administrée par injection sous-cutanée dans l'abdomen, la cuisse ou le haut du dos des bras immédiatement après la suspension de la poudre dans le solvant.
Pour les instructions sur la suspension du médicament avant administration, voir rubrique 6.6 et "Instructions pour l'utilisateur".
04.3 Contre-indications -
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées -
L'exénatide à libération prolongée ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète sucré de type 1 ou pour le traitement de l'acidocétose diabétique.
L'exénatide à libération prolongée ne doit pas être administré par injection intraveineuse ou intramusculaire.
Dommages aux reins
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale sous dialyse, des doses uniques d'exénatide à libération immédiate ont entraîné une augmentation de la fréquence et de la sévérité des effets indésirables gastro-intestinaux ; par conséquent, l'exénatide à libération prolongée n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale ou d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine
Il y a eu des cas peu fréquents d'insuffisance rénale avec l'exénatide, notamment une augmentation de la créatinine, une insuffisance rénale, une aggravation de l'insuffisance rénale chronique et de l'insuffisance rénale aiguë, nécessitant parfois une hémodialyse. Certains de ces événements sont survenus chez des patients qui ont présenté des événements susceptibles d'altérer l'état d'hydratation, notamment des nausées, des vomissements et/ou des diarrhées et/ou qui étaient traités par des médicaments connus pour altérer l'état d'hydratation/la fonction rénale. Les médicaments pris en concomitance comprenaient les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, les antagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens et les diurétiques. Arrêt des agents potentiellement responsables de ces événements, dont l'exénatide.
Maladie gastro-intestinale sévère
L'exénatide à libération prolongée n'a pas été étudié chez les patients présentant une maladie gastro-intestinale sévère, y compris la gastroparésie. Son utilisation est généralement associée à des effets indésirables gastro-intestinaux, notamment des nausées, des vomissements et des diarrhées. Par conséquent, l'utilisation d'exénatide à libération prolongée n'est pas recommandée chez les patients présentant une maladie gastro-intestinale sévère.
Pancréatite aiguë
L'utilisation d'agonistes des récepteurs du GLP-1 a été associée au risque de développer une pancréatite aiguë. Des cas de pancréatite aiguë ont été rapportés spontanément avec l'exénatide à libération prolongée. Une résolution de la pancréatite a été observée avec un traitement d'appoint, mais a été rapportée. Très rare des cas de pancréatite nécrosante ou hémorragique et/ou de décès ont été rapportés. Les patients doivent être informés du symptôme caractéristique de la pancréatite aiguë : douleurs abdominales sévères et persistantes. En cas de suspicion de pancréatite, l'exénatide à libération prolongée doit être arrêté ; si une pancréatite aiguë est confirmée , le traitement par exénatide à libération prolongée ne doit pas être repris. La prudence s'impose chez les patients ayant des antécédents de pancréatite.
Médicaments utilisés en même temps
L'utilisation de l'exénatide à libération prolongée en association avec l'insuline, les dérivés de la D-phénylalanine (meglitinides), les inhibiteurs de l'alpha-glucosidase, les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 ou d'autres agonistes des récepteurs du GLP-1 n'a pas été étudiée. L'utilisation d'exénatide à libération prolongée en association avec l'exénatide à libération immédiate n'a pas été étudiée et n'est pas recommandée.
Interactions avec la warfarine
Des cas d'augmentation de l'INR (International Normalized Ratio), parfois associés à des saignements, ont été spontanément rapportés lors de l'utilisation concomitante de warfarine et d'exénatide (voir rubrique 4.5).
Hypoglycémie
Lorsque l'exénatide à libération prolongée a été utilisé en association avec un sulfamide hypoglycémiant dans les essais cliniques, le risque d'hypoglycémie est augmenté. De plus, dans les essais cliniques, les patients atteints d'insuffisance rénale légère recevant un traitement en association avec un sulfamide hypoglycémiant ont présenté une incidence accrue d'hypoglycémie par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Pour réduire le risque d'hypoglycémie associé à l'utilisation d'un sulfamide hypoglycémiant, une réduction de la dose du sulfamide hypoglycémiant doit être envisagée.
Perte de poids rapide
Une perte de poids rapide > 1,5 kg par semaine a été observée chez des patients traités par exénatide. Une perte de poids de cette ampleur peut avoir des conséquences néfastes. Les patients présentant une perte de poids rapide doivent être surveillés à la recherche de signes et de symptômes de lithiase biliaire.
Arrêt du traitement
Après l'arrêt, l'effet à libération prolongée de l'exénatide peut se poursuivre car les taux plasmatiques de l'exénatide diminuent sur 10 semaines.Le choix des autres médicaments et le choix de la dose doivent être considérés en conséquence, car les effets indésirables peuvent persister et l'efficacité peut persister, à au moins en partie, jusqu'à ce que les niveaux d'exénatide diminuent.
Excipients
Teneur en sodium : Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions -
Sulfonylurées
La dose d'un sulfamide hypoglycémiant peut nécessiter un ajustement en raison du risque accru d'hypoglycémie associé au traitement par sulfamide hypoglycémiant (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Vidange gastrique
Les résultats d'une étude utilisant le paracétamol comme marqueur de la vidange gastrique suggèrent que l'effet de l'exénatide à libération prolongée sur le ralentissement de la vidange gastrique est mineur et ne devrait pas entraîner de réduction cliniquement significative du taux et de l'étendue de l'absorption orale du médicament administré simultanément. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les médicaments sensibles au retard de la vidange gastrique.
Lorsqu'après 14 semaines de traitement par exénatide à libération prolongée, des comprimés de paracétamol à 1000 mg ont été administrés, sans égard aux repas, aucune modification significative de l'ASC du paracétamol n'a été observée par rapport à la période témoin. le tmax est passé d'environ 1 heure dans la période de contrôle à 1,4 heure (à jeun) et 1,3 heure (à jeun).
Les études d'interaction suivantes ont été menées avec l'exénatide à libération immédiate 10 mcg mais pas l'exénatide à libération prolongée :
Warfarine
Lorsque la warfarine a été administrée 35 minutes après l'exénatide à libération immédiate, un retard du tmax d'environ 2 heures a été observé. Aucun effet cliniquement significatif sur la Cmax ou l'ASC n'a été observé. Une augmentation de l'INR a été spontanément rapportée lors de l'utilisation concomitante de warfarine et d'exénatide à libération prolongée. L'INR doit être vérifié au début du traitement par exénatide à libération prolongée chez les patients recevant de la warfarine et/ou dérivés de la coumarine (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Inhibiteurs de l'hydroxy méthyl glutaryl coenzyme A (HMG CoA) réductase
L'ASC et la Cmax de la lovastatine ont diminué d'environ 40 % et 28 %, respectivement, et le tmax a été retardé d'environ 4 heures lorsque l'exénatide à libération immédiate était administrée en association avec une dose unique de lovastatine (40 mg ) par rapport à la lovastatine administrée seule. Des essais cliniques de 30 semaines contrôlés contre placebo avec l'exénatide à libération immédiate, l'utilisation concomitante d'exénatide avec des inhibiteurs de l'HMG CoA réductase n'a pas été associée à une modification correspondante du profil lipidique (voir paragraphe 5.1). Aucun ajustement de dose prédéterminé n'est requis; cependant, les profils lipidiques doivent être surveillés de manière appropriée.
Digoxine et lisinopril
Aucun effet cliniquement pertinent sur la Cmax ou l'ASC n'a été observé dans les études d'interaction de l'effet de l'exénatide à libération immédiate sur la digoxine et le lisinopril ; cependant, un retard du tmax d'environ 2 heures a été observé.
Ethinylestradiol et lévonorgestrel
L'administration d'un contraceptif oral combiné (30 microgrammes d'éthinylestradiol plus 150 microgrammes de lévonorgestrel) une heure avant l'exénatide à libération immédiate n'a pas modifié l'ASC, la Cmax ou la Cmin de l'éthinylestradiol ou du lévonorgestrel. L'administration du contraceptif oral combiné 35 minutes après l'exénatide n'a pas modifié l'ASC, mais a entraîné une réduction de 45 % de la Cmax de l'éthinylestradiol et une réduction de 27 à 41 % de la Cmax du lévonorgestrel et un retard de 2 à 4 heures du tmax en raison d'une vidange gastrique plus lente. La réduction de la Cmax est d'une pertinence clinique limitée et aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les contraceptifs oraux.
Population pédiatrique
Les études d'interaction avec l'exénatide n'ont été réalisées que chez l'adulte.
04.6 Grossesse et allaitement -
Femmes en âge de procréer
En raison de la longue période d'élimination de l'exénatide à libération prolongée, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception pendant le traitement par l'exénatide à libération prolongée. L'exénatide à libération prolongée doit être arrêté au moins 3 mois avant la grossesse prévue.
Grossesse
Les données relatives à l'utilisation de l'exénatide à libération prolongée chez la femme enceinte ne sont pas adéquates. Des études chez l'animal ont montré une toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l'homme est inconnu. L'exénatide à libération prolongée ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et le l'utilisation d'insuline est recommandée.
L'heure du repas
On ne sait pas si l'exénatide est excrété dans le lait maternel. L'exénatide à libération prolongée ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
La fertilité
Aucune étude de fertilité humaine n'a été réalisée.
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines -
L'exénatide à libération prolongée a des effets mineurs sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Lorsque l'exénatide à libération prolongée est utilisé en association avec un sulfamide hypoglycémiant, il doit être conseillé aux patients de prendre les précautions nécessaires pour éviter la survenue d'une réaction hypoglycémique lors de la conduite d'un véhicule ou de l'utilisation de machines.
04.8 Effets indésirables -
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents ont été principalement gastro-intestinaux (nausées qui était la réaction la plus fréquente et associée à l'instauration du traitement et diminuant avec la poursuite du traitement, et diarrhée), au site d'injection (démangeaisons, nodules, érythème), hypoglycémie (avec un sulfamide hypoglycémiant) et céphalées . La plupart des effets indésirables associés à l'utilisation d'exénatide à libération prolongée étaient d'intensité légère à modérée.
Depuis la commercialisation de l'exénatide à libération immédiate, une pancréatite aiguë a été rapportée avec une fréquence inconnue et une insuffisance rénale aiguë a été rapportée de manière peu fréquente (voir rubrique 4.4).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
La fréquence des effets indésirables à libération prolongée identifiés à partir des essais cliniques et des notifications spontanées (non observés dans les essais cliniques, fréquence indéterminée) est résumée ci-dessous dans le tableau 1.
La source de données des essais cliniques sur l'exénatide comprend 18 essais cliniques contrôlés par placebo, 21 essais cliniques contrôlés par actif et 2 essais cliniques ouverts. Les thérapies de fond comprenaient le régime alimentaire et l'exercice, la metformine, une sulfonylurée, une thiazolidinedione ou une combinaison de médicaments hypoglycémiants oraux.
Les réactions sont répertoriées ci-dessous sous les termes MedDRA en fonction de la classe de système d'organes et de la fréquence absolue. Les fréquences sont définies comme : très fréquente (≥1 / 10), fréquente (≥1 / 100,
Tableau 1 : Effets indésirables de l'exénatide à libération prolongée identifiés à partir des études cliniques et des notifications spontanées
¹ Incidence basée sur les études d'efficacité et de sécurité à long terme réalisées avec l'exénatide à libération prolongée total n = 2868 (patients traités par sulfonylurée n = 1002).
² Incidence basée sur les données de notification spontanée avec l'exénatide à libération prolongée (dénominateur inconnu).
Description des effets indésirables sélectionnés
Hypoglycémie
L'incidence des hypoglycémies était augmentée lorsque l'exénatide à libération prolongée était utilisé en association avec un sulfamide hypoglycémiant (24,0% contre 5,4%) (voir rubrique 4.4). Pour réduire le risque d'hypoglycémie associée à l'utilisation d'un sulfamide hypoglycémiant, une réduction de la dose du sulfamide hypoglycémiant peut être envisagée (voir rubriques 4.2 et 4.4).
L'exénatide à libération prolongée a été associée à une incidence significativement plus faible d'épisodes hypoglycémiques par rapport à l'insuline basale chez les patients recevant également un traitement par metformine (3 % contre 19 %) et également chez les patients recevant un traitement par metformine associée aux sulfonylurées (20 % contre 42%).
Dans les 11 études sur l'exénatide à libération prolongée, la plupart des épisodes (99,9 % n = 649) d'hypoglycémie étaient mineurs et ont disparu avec l'administration orale de glucides. Un seul patient a signalé un épisode d'hypoglycémie majeure parce qu'il avait une glycémie basse (2,2 mmol/L) et avait besoin d'une assistance pour un traitement glucidique oral qui a résolu l'événement.
La nausée
L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté était la nausée. Chez les patients traités par exénatide à libération prolongée, en général 20 % ont rapporté au moins un épisode de nausées contre 34 % des patients traités par exénatide à libération immédiate. La plupart des épisodes de nausées étaient légers à modérés. Avec la poursuite du traitement, la fréquence a diminué chez la plupart des patients qui avaient initialement des nausées.
L'incidence des arrêts en raison d'événements indésirables au cours de l'essai clinique contrôlé de 30 semaines était de 6 % chez les patients traités par exénatide à libération prolongée, de 5 % chez les patients traités par exénatide à libération immédiate. nausées et vomissements. L'arrêt pour cause de nausées ou de vomissements a été
Réactions au site d'injection
Au cours des 6 mois de la phase contrôlée des études, des réactions au site d'injection ont été rapportées à une fréquence plus élevée chez les patients traités par exénatide à libération prolongée que chez les patients traités par comparateur (16 % contre la plage 2-7%). Ces réactions au site d'injection étaient généralement bénignes et n'entraînaient normalement pas de retrait des études. Les patients peuvent être traités pour soulager les symptômes tout en poursuivant le traitement. Un site d'injection différent doit être utilisé chaque semaine pour les injections suivantes. Depuis la commercialisation, des cas d'abcès et de cellulite au site d'injection ont été rapportés.
De petits nodules sous-cutanés au site d'injection ont été observés très fréquemment dans les études cliniques, cohérents avec les propriétés connues des formulations de billes de polymère poly (D, L-lactide-co-glycolide). La plupart des nodules individuels étaient asymptomatiques, n'ont pas interféré avec la participation à l'étude et ont disparu en 4 à 8 semaines.
Immunogénicité
Compte tenu de l'immunogénicité potentielle des médicaments protéiques et peptidiques, les patients peuvent développer des anticorps anti-exénatide après un traitement par exénatide à libération prolongée. Chez la plupart des patients qui développent des anticorps, le titre d'anticorps diminue avec le temps.
La présence d'anticorps (titre élevé ou faible) n'est pas prédictive du contrôle de la glycémie pour un patient individuel.
Dans les essais cliniques sur l'exénatide à libération prolongée, environ 45 % des patients présentaient un faible titre d'anticorps anti-exénatide à la fin de l'étude. Le pourcentage global de patients présentant une positivité des anticorps était cohérent dans tous les essais cliniques. Dans l'ensemble, le niveau de contrôle glycémique (HbA1c) était comparable à celui observé chez les patients sans réponse en anticorps. Dans les études de phase 3, en moyenne, 12 % des patients avaient un titre d'anticorps plus élevé. Dans certains d'entre eux, la réponse glycémique à l'exénatide à libération prolongée était absente à la fin de la période contrôlée des études ; 2,6% des patients n'ont montré aucune amélioration de la glycémie avec des titres d'anticorps plus élevés, tandis que 1,6% n'ont montré aucune amélioration avec des anticorps négatifs.
Les patients qui ont développé des anticorps anti-exénatide ont tendance à avoir plus de réactions au site d'injection (par exemple : rougeur de la peau et démangeaisons), mais, d'un autre côté, présentent des événements indésirables d'incidence et de type similaires à ceux des patients qui n'en ont pas. développé des anticorps anti-exénatide.
Chez les patients traités par exénatide à libération prolongée, l'incidence des réactions potentiellement immunogènes au site d'injection (le plus souvent prurit avec ou sans érythème) au cours de l'étude de 30 semaines et des deux études de 26 semaines était d'environ 9 %. moins fréquemment chez les patients anticorps négatifs (4 %) que chez les patients anticorps positifs (13 %), avec une incidence plus élevée chez ceux dont le titre en anticorps est plus élevé.
L'examen des échantillons positifs aux anticorps n'a montré aucune réactivité croisée significative avec des peptides endogènes similaires (glucagon ou GLP-1).
Perte de poids rapide
Dans une étude clinique de 30 semaines, environ 3 % des patients (n = 4/148) traités par l'exénatide à libération prolongée ont connu au moins une période de temps de perte de poids rapide (la perte de poids corporel détectée entre 2 contrôles consécutifs dans l'étude était supérieur à 1,5 kg/semaine).
Rythme cardiaque augmenté
Une augmentation moyenne de la fréquence cardiaque (FC) de 2,6 battements par minute (bpm) par rapport à la valeur initiale (74 bpm) a été observée dans les études cliniques regroupées sur l'exénatide à libération prolongée. Quinze pour cent des patients traités par exénatide à libération prolongée ont présenté des augmentations moyennes de la fréquence cardiaque ≥ 10 bpm ; environ 5 % à 10 % des sujets des autres groupes de traitement ont présenté des augmentations moyennes de la fréquence cardiaque ≥ 10 bpm.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après l'autorisation du médicament est importante car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament.Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration à l'adresse www .agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Surdosage -
Les effets d'un surdosage en exénatide (basés sur des études cliniques d'exénatide à libération immédiate) comprennent des nausées sévères, des vomissements sévères et une chute rapide de la glycémie. En cas de surdosage, un traitement d'appoint approprié doit être instauré en fonction des signes et symptômes cliniques ressentis par le patient.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES -
05.1 "Propriétés pharmacodynamiques -
Classe pharmacothérapeutique : Médicaments utilisés dans le diabète, autres hypoglycémiants, à l'exclusion des insulines.
Code ATC : A10BX04.
Mécanisme d'action
L'exénatide est un agoniste du récepteur du glucagon-like-peptide-1 (GLP-1) qui présente de nombreuses actions antihyperglycémiques du glucagon-like-peptide-1 (GLP-1). La séquence d'acides aminés de l'exénatide chevauche partiellement celle du GLP-1 humain. L'exénatide a montré in vitro se lier au récepteur GLP-1 humain et l'activer avec un mécanisme d'action médié par l'AMP cyclique et/ou d'autres voies de signalisation intracellulaire.
L'exénatide augmente la sécrétion d'insuline par les cellules bêta pancréatiques de manière glucose-dépendante. Lorsque la glycémie baisse, la sécrétion d'insuline ralentit. Lorsque l'exénatide était utilisé en association avec la metformine et/ou la thiazolidinedione, aucune augmentation de l'incidence des hypoglycémies n'a été observée par rapport au placebo en association avec la metformine et/ou la thiazolidinedione, cela peut être dû à ce mécanisme insulinotrope glucose-dépendant (voir paragraphe 4.4). .
L'exénatide supprime la sécrétion de glucagon qui est connue pour être anormalement élevée chez les patients atteints de diabète de type 2. Des concentrations plus faibles de glucagon entraînent une diminution de la production hépatique de glucose. Cependant, l'exénatide n'altère pas la réponse normale du glucagon et les autres réponses hormonales à l'hypoglycémie.
L'exénatide ralentit la vidange gastrique et réduit par conséquent la vitesse à laquelle le glucose introduit avec le repas apparaît dans la circulation.
Il a été démontré que l'administration d'exénatide réduit la prise alimentaire en raison d'une diminution de l'appétit et d'une augmentation de la satiété.
Effets pharmacodynamiques
L'exénatide améliore le contrôle glycémique grâce à ses effets prolongés sur la baisse de la glycémie à jeun et postprandiale chez les patients diabétiques de type 2. Contrairement au GLP-1 endogène, l'exénatide à libération prolongée a un profil pharmacocinétique et pharmacodynamique chez l'homme approprié pour une administration une fois par semaine.
Une étude pharmacodynamique avec l'exénatide a montré chez des patients diabétiques de type 2 (n=13) une restauration de la première phase de sécrétion d'insuline et une amélioration de la deuxième phase de sécrétion d'insuline en réponse à l'administration d'un bolus intraveineux de glucose.
Efficacité et sécurité cliniques
Les résultats des essais cliniques à long terme de l'exénatide à libération prolongée sont présentés ci-dessous ; ces études ont porté sur 1628 sujets (804 traités par exénatide à libération prolongée), 54 % d'hommes et 46 % de femmes, 281 sujets (141 traités par exénatide à libération prolongée) étaient âgés de ≥ 65 ans.
Contrôle glycémique
Dans deux études, l'exénatide à libération prolongée 2 mg une fois par semaine a été comparé à l'exénatide à libération immédiate 5 mcg deux fois par jour pendant 4 semaines suivi d'exénatide à libération immédiate 10 mcg deux fois par jour. Une étude a duré 24 semaines (n = 252) et l'autre étude a duré 30 semaines (n = 295) et a été suivie d'une phase d'extension en ouvert où tous les patients ont été traités par 2 mg d'exénatide à libération prolongée une fois par semaine pendant une 22 semaines supplémentaires (n = 243) Dans les deux études, des réductions de l'HbA1c étaient évidentes dans les deux groupes de traitement dès la première mesure de l'HbA1c (après 4 ou 6 semaines) après le début du traitement.
L'exénatide à libération prolongée a entraîné une réduction statistiquement significative de l'HbA1c par rapport aux patients ayant reçu l'exénatide à libération immédiate (tableau 2).
Un effet cliniquement pertinent sur l'HbA1c a été observé chez les patients traités par exénatide à libération prolongée et deux fois par jour dans les deux études, quel que soit le traitement antidiabétique de fond.
Plus de patients traités par exénatide à libération prolongée que de patients traités par exénatide à libération immédiate ont obtenu une réduction de l'HbA1c ≤ 7 % ou
Les patients traités par exénatide à libération prolongée et à libération immédiate ont tous deux obtenu une réduction du poids corporel par rapport à la valeur initiale, bien que les différences entre les deux bras de traitement n'aient pas été significatives.
Des réductions supplémentaires de l'HbA1c et une perte de poids soutenue au fil du temps ont été observées pendant au moins 52 semaines chez les patients ayant terminé à la fois l'étude contrôlée de 30 semaines et l'étude d'extension non contrôlée. ) ont obtenu la même amélioration de l'HbA1c de -2,0 % à la fin des 22 semaines d'extension par rapport à l'inclusion que les patients traités par exénatide à libération prolongée pendant 52 semaines.
Tableau 2 : Résultats de deux études sur l'exénatide à libération prolongée contre exénatide à libération immédiate en association avec un régime et de l'exercice physique uniquement, de la metformine et/ou de la sulfonylurée et de la metformine et/ou de la thiazolidinedione (en intention de traiter un échantillon de patient)
ES = erreur standard, CI = intervalle de confiance, * p
Une étude de 26 semaines a été menée dans laquelle 2 mg d'exénatide à libération prolongée ont été comparés à l'insuline glargine une fois par jour. L'exénatide à libération prolongée a montré une plus grande variation de l'HbA1c que l'insuline glargine. Par rapport au traitement à l'insuline glargine, le traitement à l'exénatide à libération prolongée a significativement réduit le poids corporel moyen et a été associé à moins d'événements hypoglycémiques (tableau 3).
Tableau 3 : Résultats d'une étude de 26 semaines sur l'exénatide à libération prolongée contre insuline glargine en association avec la metformine seule ou la metformine et une sulfonylurée (en intention de traiter un échantillon de patient)
ES = erreur standard, CI = intervalle de confiance, * p
¹ L'insuline glargine a été mesurée à la concentration cible de glucose de 4,0-5,5 mmol/L (72-100 mg/dL).La dose moyenne d'insuline glargine en début de traitement était de 10,1 UI/jour avec des augmentations jusqu'à 31,1 UI/jour pour patients traités par insuline glargine.
Les résultats à la semaine 156 étaient cohérents avec ceux précédemment rapportés dans le rapport intermédiaire à la semaine 26. Le traitement par exénatide à libération prolongée a amélioré de manière persistante et significative le contrôle glycémique et le contrôle du poids, par rapport au traitement par l'insuline glargine. Les résultats d'innocuité après 156 semaines étaient cohérents avec ceux rapportés à 26 semaines.
Dans une étude en double aveugle de 26 semaines, l'exénatide à libération prolongée a été comparée aux doses quotidiennes maximales de sitagliptine et de pioglitazone chez des sujets prenant également de la metformine. Tous les groupes de traitement ont présenté une réduction significative de l'HbA1 par rapport aux valeurs initiales. L'exénatide à libération prolongée a démontré une supériorité en termes de variation de l'HbA1c par rapport aux valeurs initiales par rapport à la sitagliptine et à la pioglitazone.
L'exénatide à libération prolongée a démontré une réduction du poids corporel significativement plus importante que la sitagliptine. Les patients traités par pioglitazone ont présenté une augmentation du poids corporel (tableau 4).
Tableau 4 : Résultats d'une étude de 26 semaines sur l'exénatide à libération prolongée contre sitagliptine e contre pioglitazone en association avec la metformine (en intention de traiter un échantillon de patient)
ES = erreur standard, CI = intervalle de confiance, * p
Poids
Une réduction du poids corporel par rapport à la valeur initiale a été observée dans toutes les études sur l'exénatide à libération prolongée. Cette réduction du poids corporel a été observée chez les patients traités par exénatide à libération prolongée indépendamment de l'apparition ou non de nausées bien que la réduction ait été plus importante dans le groupe nausées (réduction moyenne de -2,9 kg à -5,2 kg). une réduction moyenne de -2,2 kg à -2,9 kg sans nausées).
La proportion de patients qui ont eu à la fois une réduction du poids corporel et de l'HbA1c variait de 70 à 79 % (la proportion de patients qui ont eu une réduction de l'HbA1c variait de 88 % à 96 %).
Glycémie plasmatique/sérique
Le traitement par exénatide à libération prolongée a entraîné des réductions significatives de la glycémie à jeun plasmatique/sérique, ces réductions ont été observées dès 4 semaines. Des réductions supplémentaires ont été observées dans les concentrations postprandiales. L'amélioration de la glycémie plasmatique/sérique à jeun s'est maintenue pendant 52 semaines.
Fonction des cellules bêta
Des études cliniques avec l'exénatide à libération prolongée ont indiqué une amélioration de la fonction des cellules bêta, en utilisant des méthodes de mesure telles que "l'évaluation du modèle d'homéostasie" (HOMA-B). La durée de l'effet sur la fonction des cellules bêta a été maintenue pendant 52 semaines.
Pression artérielle
Une réduction de la pression artérielle systolique (de 2,9 mmHg à 4,7 mmHg) a été observée dans les études sur l'exénatide à libération prolongée. Dans une étude comparative avec l'exénatide à libération immédiate à 30 semaines, l'exénatide à libération prolongée et à libération immédiate a réduit significativement la pression artérielle systolique par rapport à la valeur initiale (4,7 ± 1,1 mmHg et 3,4 ± 1,1 mmHg respectivement) et la différence entre les traitements n'était pas significative. L'amélioration de la pression artérielle s'est maintenue pendant 52 semaines.
Lipides à jeun
L'exénatide à libération prolongée n'a montré aucun effet indésirable sur les paramètres lipidiques.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats des études avec l'exénatide à libération prolongée dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique atteinte de diabète de type 2 (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l'usage pédiatrique).
05.2 "Propriétés pharmacocinétiques -
Les caractéristiques d'absorption de l'exénatide reflètent les caractéristiques de libération prolongée de la formulation à libération prolongée de l'exénatide. Une fois absorbé dans la circulation, l'exénatide est distribué et éliminé selon les propriétés pharmacocinétiques systémiques connues (telles que décrites dans cette section).
Absorption
Après administration hebdomadaire de 2 mg d'exénatide à libération prolongée, les concentrations moyennes d'exénatide ont dépassé les concentrations minimales efficaces (~ 50 pg/mL) en 2 semaines avec une augmentation progressive de la concentration plasmatique moyenne d'exénatide sur 6 à 7 semaines. Des concentrations d'exénatide d'environ 300 pg/ mL ont été maintenus, indiquant que l'état d'équilibre a été atteint. Les concentrations à l'état d'équilibre d'exénatide sont maintenues pendant l'intervalle de temps d'une semaine entre les doses avec une fluctuation minimale (des pics et des creux) par rapport à cette concentration thérapeutique moyenne.
Distribution
Le volume apparent moyen de distribution de l'exénatide après administration sous-cutanée d'une dose unique d'exénatide est de 28 L.
Biotransformation et élimination
Des études non cliniques ont montré que l'exénatide est éliminé principalement par filtration glomérulaire avec dégradation protéolytique ultérieure. La clairance apparente moyenne de l'exénatide est de 9 l/h. Ces caractéristiques pharmacocinétiques de l'exénatide sont indépendantes de la dose. Environ 10 semaines après l'arrêt du traitement par exénatide à libération prolongée, les concentrations plasmatiques d'exénatide sont tombées en dessous des concentrations minimales détectables.
Populations particulières
Dommages aux reins
L'analyse pharmacocinétique de population des patients insuffisants rénaux ayant reçu 2 mg d'exénatide à libération prolongée indique qu'il peut y avoir une augmentation de l'exposition systémique d'environ 74 % et 23 % (prévision médiane dans chaque groupe), respectivement, chez les patients présentant une insuffisance modérée (N = 10) et une insuffisance rénale légère (N = 56) par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale (N = 84).
Insuffisance hépatique
Aucune étude pharmacocinétique n'a été menée chez des patients présentant une insuffisance hépatique. L'exénatide est éliminé principalement par le rein; par conséquent, on ne s'attend pas à ce que le dysfonctionnement hépatique modifie les concentrations plasmatiques d'exénatide.
Sexe, race et poids corporel
Le sexe, la race et le poids corporel n'ont aucune influence cliniquement pertinente sur les propriétés pharmacocinétiques de l'exénatide.
personnes agées
Les données chez les patients âgés sont limitées, mais ne suggèrent aucune modification marquée de l'exposition à l'exénatide avec l'âge jusqu'à environ 75 ans.
Dans une étude pharmacocinétique d'exénatide à libération immédiate chez des patients diabétiques de type 2, l'administration d'exénatide (10 microgrammes) a entraîné une augmentation moyenne de l'ASC de l'exénatide de 36 % chez 15 sujets âgés âgés de 75 à 85 ans par rapport à 15 sujets âgés entre 45 ans. et 65 ans probablement liés à une fonction rénale réduite dans le groupe d'âge plus avancé (voir rubrique 4.2).
Population pédiatrique
Dans une étude pharmacocinétique avec l'exénatide à libération immédiate chez 13 patients diabétiques de type 2 âgés de 12 à 16 ans, l'administration d'exénatide (5 microgrammes) en une seule dose a entraîné des valeurs moyennes d'AUC (16 % inférieures) et de Cmax légèrement inférieures ( 25 % de moins) que celles observées chez les patients adultes Aucune étude pharmacocinétique avec l'exénatide à libération prolongée n'a été menée dans la population pédiatrique.
05.3 Données de sécurité préclinique -
Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées ou de génotoxicité menées avec l'exénatide à libération immédiate ou à libération prolongée.
Dans une étude de carcinogénicité de 104 semaines avec l'exénatide à libération prolongée, une augmentation statistiquement significative de l'incidence des tumeurs des cellules C de la thyroïde (adénome et/ou carcinome) a été observée chez le rat à toutes les doses (1,4 à 26 fois l'exposition clinique chez l'homme). avec de l'exénatide à libération prolongée).
Les études animales avec l'exénatide n'ont pas indiqué d'effets nocifs directs sur la fertilité ; des doses élevées d'exénatide ont causé des effets sur le squelette et réduit le développement fœtal et néonatal.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES -
06.1 Excipients -
Poussière
poly(D,L-lactide-co-glycolide);
saccharose.
Solvant
croscarmellose sodique;
chlorure de sodium;
polysorbate 20;
dihydrogénophosphate de sodium monohydraté;
phosphate disodique heptahydraté;
eau pour préparations injectables.
06.2 Incompatibilité "-
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
06.3 Durée de validité "-
3 années.
Après la suspension
La suspension doit être injectée immédiatement après le mélange de la poudre et du solvant.
06.4 Précautions particulières de conservation -
A conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C).
Ne pas congeler.
Avant utilisation, le kit peut être conservé jusqu'à 4 semaines à une température inférieure à 30°C.
Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le médicament de la lumière.
Pour les conditions de conservation après mélange du médicament, voir rubrique 6.3.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage -
La poudre est conditionnée dans un flacon en verre de type I de 3 ml fermé par un disque en caoutchouc chlorobutyle et un sceau en aluminium avec une capsule flip-off en plastique.
Le solvant est conditionné dans une seringue préremplie en verre de type I de 1,5 ml fermée par un capuchon en caoutchouc bromobutyle et un piston en caoutchouc.
Chaque kit unidose contient un flacon de 2 mg d'exénatide, une seringue préremplie de 0,65 ml de solvant, un connecteur de flacon et deux aiguilles d'injection (une de rechange).
Boîte de 4 kits unidoses et un multipack contenant 12 kits unidoses (3 packs x 4). Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation -
Le patient doit être avisé de jeter l'aiguille en toute sécurité, avec l'aiguille toujours insérée après chaque injection. Le patient n'a pas besoin de conserver de composants du kit jetable.
Le solvant doit être inspecté visuellement avant utilisation. Le solvant ne doit être utilisé que s'il est clair et exempt de particules. Après suspension, le mélange ne doit être utilisé que s'il apparaît blanc à blanc cassé et trouble.
L'exénatide à libération prolongée doit être injecté immédiatement après la suspension de la poudre dans le solvant.
L'exénatide à libération prolongée ne doit pas être utilisé s'il a été congelé.
Les médicaments non utilisés et les déchets dérivés de ce médicament doivent être éliminés conformément aux réglementations locales.
07.0 TITULAIRE DE « L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE » -
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ -
UE / 1/11/696 / 001-002
041276015
041276027
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION -
Date de première autorisation : 17 juin 2011
Date du dernier renouvellement : 17 juin 2016
10.0 DATE DE REVISION DU TEXTE -
Février 2016
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